香豆素類化合物的抗菌活性及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

羅禮陽，羅曉星，李明凱

(第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，西安710032)

香豆素類化合物的抗菌活性及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

羅禮陽，羅曉星，李明凱

(第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，西安710032)

香豆素類化合物是一類含苯駢α-吡喃酮結(jié)構(gòu)的芳香含氧雜環(huán)化合物，廣泛存在于植物和微生物的代謝產(chǎn)物中，具有抗菌、抗病毒、抗凝血等生物活性。目前，對(duì)香豆素類化合物抗菌活性的研究廣泛且成績斐然。天然香豆素類化合物由于衍生物種類繁多，其抗菌活性亦不盡相同。目前認(rèn)為，香豆素類化合物的抗菌機(jī)制與細(xì)菌DNA解旋酶、群體感應(yīng)系統(tǒng)、青霉素結(jié)合蛋白等有關(guān)。

香豆素類化合物；抗菌活性；DNA解旋酶；細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)

目前，世界范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥已呈現(xiàn)多藥耐藥趨勢(shì)，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)等超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)。人類一旦感染這類細(xì)菌，可能會(huì)面臨無藥可用的境地。天然產(chǎn)物骨架的復(fù)雜性和豐富的官能團(tuán)化賦予了天然產(chǎn)物類化合物獨(dú)有的生物活性。香豆素類化合物是一類含苯駢α吡喃酮結(jié)構(gòu)的芳香含氧雜環(huán)化合物，在結(jié)構(gòu)上可以看作為順式鄰羥基桂皮酸脫水而形成的內(nèi)酯類化合物。香豆素類化合物廣泛分布于茄科、蕓香科、傘形科等植物中，如蛇床子、獨(dú)活、白芷。近年來從動(dòng)物及微生物的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了一些新的香豆素類化合物，如發(fā)光真菌中的亮菌素類、海洋真菌Hansfordiasinuosae中的異香豆素以及中藥僵蠶中的香豆素等[1～3]。迄今為止，已從自然界中分離了1 300余種香豆素類化合物。香豆素類化合物具有抗菌、抗病毒、抗凝血等生物活性[4～7]，尤其是其抗菌活性已被研究證實(shí)。香豆霉素A、氯香豆霉素等香豆素類抗生素已在臨床用于肺炎、敗血癥等疾病的治療。本課題組對(duì)香豆素類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，優(yōu)選出了若干對(duì)多藥耐藥細(xì)菌抗菌活性強(qiáng)的化合物，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其抗菌活性及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 香豆素類化合物的結(jié)構(gòu)、分類及其抗菌活性

根據(jù)α吡喃酮環(huán)上有無取代，7-羥基是否和C6、C8位異戊烯基成環(huán)(呋喃環(huán)、吡喃環(huán))，可將香豆素類化合物分為四類：簡單香豆素類、呋喃香豆素類、吡喃香豆素類和其他香豆素類。香豆素類化合物均具有一定的抗菌活性，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，其抗菌活性亦有區(qū)別。香豆素類化合物的抗菌活性和構(gòu)效關(guān)系比較復(fù)雜，目前尚不完全清楚。本文主要闡述前三類香豆素類化合物的結(jié)構(gòu)及抗菌活性。

1.1 簡單香豆素類化合物 簡單香豆素類化合物只在香豆素苯環(huán)一側(cè)有取代基， 如羥基、甲氧基等，取代基主要位于C7位、C6位或C8位，且未形成呋喃環(huán)或吡喃環(huán)。這類化合物主要存在于傘形科植物中的傘形花內(nèi)酯和白花前胡醇、茵陳中的濱蒿內(nèi)酯、獨(dú)活中的當(dāng)歸內(nèi)酯、瑞香中的瑞香素、蛇床子中的蛇床子素、秦皮中的秦皮乙素和秦皮素、 橙皮中的橙皮油素以及東莨菪素等。

香豆素類化合物本身抗菌活性相對(duì)較低，但當(dāng)其母核上引入某些取代基后，其抗菌活性顯著增強(qiáng)。如含有長鏈取代基的香豆素類化合物歐前胡素和阿莫樹脂醇對(duì)巨大芽孢桿菌、藤黃微球菌、溶壁微球菌和金黃色葡萄球菌的抗菌活性明顯增強(qiáng)。Maracic等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在簡單香豆素類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)上加入含有三氮唑的支鏈取代基后，可展現(xiàn)出優(yōu)良的抗卡他莫拉菌活性，其抗菌效果優(yōu)于阿奇霉素，最低抑菌濃度(MIC)≤0.25 μg/mL。Canning等[9]研究還發(fā)現(xiàn)，非洲傳統(tǒng)藥物曼密樹皮甲醇粗提物純化后的化合物曼密A/AA具有良好的抗菌活性，對(duì)空腸彎曲桿菌、肺炎鏈球菌和艱難梭狀芽孢桿菌的MIC分別為0.5、0.25、0.25 μg/mL。飛龍掌血在印度民間一直被用來治療咳嗽、風(fēng)濕、消化不良等。Karunai Raj等[10]從飛龍掌血根中提取、分離出白花前胡醇，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌等具有不同程度的抗菌活性。

1.2 呋喃香豆素類化合物 香豆素母核上的異戊烯基與鄰位酚羥基(7-羥基)縮合形成呋喃環(huán)，同時(shí)降解失去3個(gè)碳原子而形成的一系列化合物。如7位羥基或6位異戊烯基形成呋喃環(huán)時(shí)，結(jié)構(gòu)中的呋喃環(huán)、苯環(huán)、α吡喃酮環(huán)同處于一條直線上，即為線型呋喃香豆素類化合物；若7位羥基與8位碳上異戊烯基形成呋喃環(huán)時(shí)，結(jié)構(gòu)中的呋喃環(huán)、苯環(huán)和α吡喃酮環(huán)則在一條折線上，即為角型呋喃香豆素類化合物。呋喃香豆素類化合物在自然界中主要存在于傘形科植物中。如紫花前胡中的紫花前胡內(nèi)酯、補(bǔ)骨脂中的補(bǔ)骨脂素等，屬于線形呋喃香豆素類化合物；牛尾獨(dú)活中的異佛手柑內(nèi)酯、白芷素植物中的比克白芷素、紫花前胡中的紫花前胡苷等，屬于角型吠喃香豆素類化合物。

從植物中提取、分離的線型或角型呋喃香豆素類化合物均有一定抗菌活性。有研究發(fā)現(xiàn)，歐前胡素對(duì)大腸埃希菌(ATCC10875)、金黃色葡萄球菌(ATCC13709)等標(biāo)準(zhǔn)菌株有一定抗菌活性。Tada等[11]從傘形科植物Prangospabularia分離出氧化前胡素、歐前胡素、蛇床子素三種呋喃香豆素類化合物，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)敏感金黃色葡萄球菌、MRSA、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌均表現(xiàn)出一定抗菌活性。Verotta等[12]從藤黃科植物鐵力木的花中分離了多種4-烷基、4-苯基、5，7-二羥基香豆素類化合物，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等均具有一定抗菌活性，MIC為4～8 μg/mL。

1.3 吡喃香豆素類化合物 與呋喃香豆素類化合物相似，7位羥基與6位或8位取代基——異戊烯基縮合形成吡喃環(huán)。如7位羥基與6位異戊烯基形成吡喃環(huán)時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)中的吡喃環(huán)、苯環(huán)和α吡喃酮環(huán)處在一條直線上，即為線型吡喃香豆素類化合物，如美花椒內(nèi)酯；若7位羥基與8位異戊烯基形成吡喃環(huán)時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)中的吡喃環(huán)、苯環(huán)和α吡喃酮環(huán)處在一條折線上，即為角型吡喃香豆素類化合物，如白花前胡苷和北美芹素。常見的吡喃香豆素類化合物還有狹縫芹中的狹縫芹素、紫花前胡素以及白花前胡中的北美芹素、白花前胡丙素、白花前胡苷Ⅱ等。

目前對(duì)天然吡喃香豆素類化合物抗菌活性的研究相對(duì)較少。吡喃香豆素類化合物對(duì)結(jié)核桿菌具有一定抗菌活性。Xu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，吡喃香豆素類化合物calanolide A對(duì)結(jié)核桿菌的藥敏株和耐藥株均有一定抗菌活性。此外，Basile等[14]從傘形花科類植物Ferulagocampestris的根中分離并鑒定了含量最豐富的三種吡喃香豆素類化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)agasyllin及其水解產(chǎn)物aegelinol對(duì)金黃色葡萄球菌、傷寒沙門菌、陰溝腸桿菌的抗菌活性較好。

2 香豆素類化合物的抗菌作用靶點(diǎn)

以往認(rèn)為，香豆素類化合物的抗菌活性主要與細(xì)菌DNA回旋酶有關(guān)。目前認(rèn)為，香豆素類化合物的抗菌活性還與群體感應(yīng)系統(tǒng)、青霉素結(jié)合蛋白等有關(guān)。

2.1 競(jìng)爭(zhēng)性抑制回旋酶的ATP酶活性 細(xì)菌回旋酶是細(xì)菌特有的一種酶，屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，是由A亞基(GyrA)和B亞基(GyrB)組成的異二聚體，分別由GyrA和GyrB基因編碼。GyrB能與ATP結(jié)合水解ATP，GyrA利用ATP水解的能量將共價(jià)閉合環(huán)狀DNA轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)超螺旋DNA，從而維持細(xì)菌體內(nèi)正常的超螺旋結(jié)構(gòu)。關(guān)于香豆素類化合物對(duì)細(xì)菌回旋酶的作用最早見于新生霉素抗菌機(jī)制的研究。新生霉素能與ATP競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到回旋酶的B亞基，從而使DNA回旋酶失去能量來源而失活。之后有研究發(fā)現(xiàn)，香豆素類化合物與DNA回旋酶的結(jié)合位點(diǎn)是在GyrB的N端，新生霉素的結(jié)合位點(diǎn)和ATP的結(jié)合位點(diǎn)有部分重疊，其中新生霉素的維諾糖部分和ATP的腺嘌呤環(huán)與DNA回旋酶的相互作用方式相似。表明香豆素類化合物并非簡單地作為回旋酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其結(jié)合后可使酶的構(gòu)象和ATP親和力降低，從而抑制回旋酶的活性[15]。但目前該過程的精確調(diào)控模式尚不完全清楚。

新生霉素在臨床使用中易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)其耐藥機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，耐藥細(xì)菌具有高度抗性的突變主要發(fā)生在回旋酶的GyrB上，特別是Arg-136位點(diǎn)，但對(duì)酶的活性影響并不明顯。表明Arg-136殘基在新生霉素與回旋酶結(jié)合過程中具有重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)的突變對(duì)香豆素類抗菌藥物庫馬霉素的耐藥程度較低。提示不同香豆素類化合物與回旋酶的結(jié)合模式并不相同，這可能是由于香豆素類化合物酰基、脫氧糖基和氨基香豆素基團(tuán)等主要藥效基團(tuán)之間的差異所致[16]。

目前普遍認(rèn)為，喹諾酮類化合物主要是抑制DNA-酶復(fù)合物的形成，香豆素類化合物主要是抑制ATP水解和超螺旋反應(yīng)的偶聯(lián)。但Flatman等[17]研究發(fā)現(xiàn)，香豆素類化合物Simocyclinone D8(SD8)雖然含有和新生霉素、香豆霉素等相同的關(guān)鍵特征氨基香豆素基團(tuán)，但SD8和已知的氨基香豆素類和喹諾酮類的機(jī)制均不同，主要通過阻止DNA回旋酶與DNA結(jié)合的早期步驟來發(fā)揮抗菌作用。提示不同取代基對(duì)香豆素類化合物與回旋酶的結(jié)合模式有著重要影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，香豆霉素A和氯香豆霉素等經(jīng)典的氨基香豆素類抗菌藥物以及多種香豆素類化合物與細(xì)菌回旋酶均有極高的親和力，可作用于回旋酶抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制。如Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，秦皮素會(huì)增加細(xì)胞膜的通透性，能夠阻斷DNA回旋酶與DNA的結(jié)合來干擾核酸和蛋白的合成。

2.2 抑制群體感應(yīng)系統(tǒng) 細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)是細(xì)菌間信息傳遞的重要機(jī)制，細(xì)菌通過合成、分泌自誘導(dǎo)分子(AI)來控制整個(gè)細(xì)菌群體行為。當(dāng)胞外AI濃度達(dá)到一個(gè)臨界濃度時(shí)，AI能啟動(dòng)細(xì)菌體內(nèi)相關(guān)基因的表達(dá)，調(diào)控細(xì)菌產(chǎn)生毒素、形成生物膜等生物學(xué)行為，使細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境的變化。革蘭陰性細(xì)菌和陽性細(xì)菌的AI有所不同。革蘭陰性菌常利用高絲氨酸內(nèi)酯類物質(zhì)(AHL)作為AI信號(hào)分子，而革蘭陽性菌則多利用小分子多肽(AIP)作為AI信號(hào)分子。另外，在革蘭陰性菌與革蘭陽性菌均存在一種自誘導(dǎo)物質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是呋喃酮酰硼酸二酯[19，20]。

目前，人們已把尋找細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)拮抗藥物聚焦到植物。在具有抗菌活性的天然藥物庫中，Lee等[21]評(píng)價(jià)了9種香豆素類化合物對(duì)大腸埃希菌O157：H7的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)傘形酮能夠抑制細(xì)菌生物膜形成80%以上，而不影響細(xì)菌生長；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該類香豆素類化合物能抑制細(xì)菌curli菌毛基因和運(yùn)動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄，這與觀察到的鞭毛數(shù)量減少、泳動(dòng)減弱以及生物膜形成減少等現(xiàn)象一致。有研究亦發(fā)現(xiàn)，呋喃酮衍生物可作為銅綠假單胞菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)信號(hào)拮抗劑，被呋喃酮衍生物所抑制的基因中約80%為群體感應(yīng)系統(tǒng)所調(diào)節(jié)，包括編碼多藥外排泵和毒力因子等基因。在瑞香素、七葉亭、花椒毒酚和傘形花內(nèi)酯對(duì)青枯雷爾菌抗菌活性研究中發(fā)現(xiàn)，這些化合物均能抑制青枯雷爾菌增殖；透射電子顯微鏡和熒光顯微鏡下可見，該類化合物可破壞病原體的細(xì)胞膜，抑制生物膜的形成[22]。在銅綠假單胞菌中，天然香豆素類化合物可拮抗不同長度的AHL對(duì)細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)的激活，抑制關(guān)鍵毒力因子的釋放和生物膜的形成[23]。香豆素類化合物可通過抑制細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)，減少相關(guān)毒力因子的表達(dá)和生物膜的形成，從而降低細(xì)菌的致病性和耐藥性。隨著人們對(duì)香豆素類化合物作為群體感應(yīng)系統(tǒng)拮抗劑研究的逐步深入，該類化合物有可能成為一種新型抗菌藥物。

3.3 其他機(jī)制 由于香豆素類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣，其抗菌譜和抗菌活性差異較大。對(duì)香豆素類化合物抗菌靶點(diǎn)的研究除了細(xì)菌DNA回旋酶和群體感應(yīng)系統(tǒng)外，還發(fā)現(xiàn)存在其他的抗菌機(jī)制，這可能與香豆素類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性有關(guān)，也可能與細(xì)菌種類有關(guān)。de Araujo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，香豆素類化合物與四環(huán)素或氟哌酸合用后可使四環(huán)素或氟哌酸抗MRSA的MIC降低50.0%～87.5%。香豆素的非極性基團(tuán)是發(fā)揮協(xié)同抗菌作用的重要因素，當(dāng)香豆素類化合物與MRSA青霉素結(jié)合蛋白(PBP)分子對(duì)接時(shí)，所需結(jié)合能量較低，推測(cè)該類化合物是PBP的強(qiáng)效抑制劑。我們近期研究發(fā)現(xiàn)，4-羥基香豆素化合物對(duì)MRSA和表皮葡萄球菌等均有較好的抗菌活性，其中香豆素環(huán)上的羥基對(duì)抗菌活性非常重要[25]；掃描電鏡和透射電鏡下發(fā)現(xiàn)，該類化合物基本不影響細(xì)菌的正常形態(tài)，但可明顯抑制細(xì)菌擬核區(qū)遺傳物質(zhì)的合成；體外研究發(fā)現(xiàn)，其抗菌活性可能與抑制細(xì)菌DNA聚合酶功能有關(guān)。在大腸埃希菌中，參與應(yīng)急反應(yīng)的蛋白R(shí)ecA通過刺激LexA的分解，誘導(dǎo)四十多種基因表達(dá)的SOS調(diào)控系統(tǒng)，而香豆素類化合物能通過阻遏氟喹諾酮類藥物誘導(dǎo)激活的RecA來降低耐藥的產(chǎn)生[26]。Lama等[27]利用香豆素類化合物amicoumacin A處理MRSA后，發(fā)現(xiàn)其能使MRSA的細(xì)胞膜能量耗散，而MRSA會(huì)通過減少蛋白合成、DNA擴(kuò)增等胞內(nèi)代謝代償性地改變來應(yīng)對(duì)細(xì)胞膜的功能紊亂，從而增加其存活率。

綜上所述，天然香豆素類化合物由于其衍生物種類繁多，其抗菌活性和機(jī)制亦不盡相同。深入研究香豆素類化合物的作用靶點(diǎn)和抗菌機(jī)制，將為耐藥菌感染治療提供了一種新策略，亦為抗菌藥物研制提供了一個(gè)新方向。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81573468)；陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程(2014KTCL03- 03)。

李明凱(E-mail： mingkai@fmmu.edu.cn)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.28.033

R285.6

A

1002- 266X(2017)28- 0102- 04

2016-10- 08)