乳腺癌1、2號(hào)基因突變與HBOCS患者生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究進(jìn)展

韓有明，賈勇圣，佟仲生

(1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院,天津300060；2乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；4 天津港口醫(yī)院)

·綜述·

乳腺癌1、2號(hào)基因突變與HBOCS患者生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究進(jìn)展

韓有明1,2,3,4，賈勇圣1,2,3，佟仲生1,2,3

(1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院,天津300060；2乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；4 天津港口醫(yī)院)

遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征(HBOCS)是最常見的遺傳性卵巢癌綜合征。乳腺癌1號(hào)基因(BRCA1)、乳腺癌2號(hào)基因(BRCA2)突變與HBOCS的發(fā)生有關(guān)。存在BRCA1和BRCA2突變的HBOCS患者乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群。

遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征;女性生殖系統(tǒng)腫瘤；乳腺癌1號(hào)基因；乳腺癌2號(hào)基因；基因突變

目前已發(fā)現(xiàn)的遺傳性卵巢癌綜合征(HOCS)有3個(gè)，主要包括：遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征(HBOCS)、遺傳性非息肉性結(jié)直腸綜合征(HNPC)及遺傳性位點(diǎn)特異性卵巢癌綜合征(HSSO)，其中以HBOCS最為常見[1]。HBOCS又名林奇(Lynch)綜合征，由Lynch等[2]首次提出，定義為一個(gè)家族中有2個(gè)一級(jí)親屬或1個(gè)一級(jí)親屬和1個(gè)二級(jí)親屬患乳腺癌或卵巢癌，并具有遺傳傾向。HBOCS患者可患有其他生殖系統(tǒng)腫瘤。最新研究[3]證實(shí),乳腺癌1號(hào)基因(BRCA1)、乳腺癌2號(hào)基因(BRCA2)在DNA的修復(fù)、細(xì)胞周期的調(diào)控及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中起重要作用。HBOCS的發(fā)生與BRCA1和BRCA2基因座上缺乏雜合，只留下完整的等位基因有關(guān)。BRCA1、BRCA2有超過1 800個(gè)不同基因分型[3]，其中BRCA1主要含11個(gè)基因分型(c.66_67delAG，C61R，c.3700_3704del5，c.3756delGTCT，c.3777delT，c.4035delA，c.4041delAG，c.4065delTCAA，c.5263delC， R1738E ， R1751X)；BRCA2主要含9個(gè)基因分型(E394X，c.5239insT，c.5946delT，c.5964delAT，c.6447delTA，c.7910del5，c.8924delT，R3128X，c.9402delT)[4]。但一項(xiàng)通過全基因序列分析74個(gè)德系猶太人祖先突變基因BRCA1和BRCA2的基因分型研究[5]發(fā)現(xiàn)，人類基因中僅有16個(gè)(21.6%)基因分型與BRCA1 1c.68_69del(185delAG)、BRCA1 c.5266dup(5382insC)和 BRCA2 c.5946del(6174delT)基因分型無關(guān)。因此，BRCA1 1c.68_69del(185delAG)、BRCA1 c.5266dup(5382insC)和 BRCA2 c.5946del(6174delT)基因分型篩選可能預(yù)測(cè)BRCA1、BRCA2基因突變?nèi)巳旱哪[瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)[6，7]。現(xiàn)將BRCA1、BRCA2基因突變與HBOCS患者生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 HBOCS患者BRCA1和BRCA2突變與乳腺癌、卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

1970年，Lynch等[2]首先提出乳腺癌和卵巢癌具有常染色體顯性遺傳特征。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌的發(fā)病基因位于17號(hào)染色體，后續(xù)研究證實(shí)HBOCS的發(fā)病易感基因位于17q12～q23染色體和13q12.3染色體上，分別被克隆和定義為BRCA1和BRCA2[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，正常人群中BRCA1和BRCA2突變比率為1/300～1/800。但也有研究認(rèn)為其比率可能高達(dá)1/140～1/300。不同人種BRCA1和BRCA2突變率不同[9]。一項(xiàng)超過20年的流行病學(xué)研究[10]發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1和BRCA2突變基因的人群一生中患乳腺癌概率為18%～54%，患卵巢癌概率為2.4%～19.0%，但HBOCS患者中患乳腺癌比例高達(dá)80%。而另一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)，罕見種系BRCA1突變可導(dǎo)致普通人群患乳腺癌和卵巢癌的概率分別為80%和60%。47%～66%(平均57%)乳腺癌患者和35%～46%(平均40%)的卵巢癌患者存在BRCA1突變；40%～57%(平均49 %)的乳腺癌患者和13%～23%(平均18 %)的卵巢癌患者存在BRCA2突變[12]。近年一項(xiàng)利用NGS測(cè)序512例家族性早期乳腺癌、卵巢癌患者BRCA1和BRCA2的基因突變情況后證實(shí)，14個(gè)單核苷酸變異和17個(gè)插入缺失均可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[13]。存在Q563X(BRCA1)和N3124I(BRCA2)突變的波蘭人群患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于未出現(xiàn)基因突變者[14]。有學(xué)者[15]分析了波蘭人群中最常見的四種BRCA1基因突變，分別為5382insC、300T>G、185delAG和3819del5，結(jié)果發(fā)現(xiàn)51%的卵巢癌患者和39%的乳腺癌患者存在BRCA1基因突變，但患者均沒有乳腺癌或卵巢癌家族史。

在HBOCS家族中，即使一些人群檢查卵巢組織結(jié)構(gòu)正常，但因患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)高和超過50%人群可能有常染色體遺傳，因此臨床常推薦HBOCS家族中的女性應(yīng)行預(yù)防性卵巢切除術(shù)及術(shù)后綜合治療[16，17]。一項(xiàng)對(duì)攜有BRCA1和BRCA2基因突變HBOCS家族的研究發(fā)現(xiàn)，238名曾行預(yù)防性卵巢切除術(shù)的HBOCS患者中，20年后僅有5名患者被診斷患腹腔內(nèi)腫瘤，總患病風(fēng)險(xiǎn)不足3.5%[18]，同時(shí)對(duì)5名患者進(jìn)行病理檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，3名患者腫瘤組織中未見浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞，1名患者為早期浸潤(rùn)性腫瘤，2名患者腫瘤組織中出現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞[18]。另一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)在沒有明顯卵巢癌病史的女性患者中，1/10的患者為腹膜乳頭狀漿液性癌，組織學(xué)來源于卵巢癌表面上皮或卵巢外間皮層，但發(fā)生的具體機(jī)制仍不明確。近年來，一些研究人員試圖應(yīng)用臨床病理學(xué)和分子基因?qū)W對(duì)邊界性卵巢腫瘤的致癌途徑行詳細(xì)研究，同時(shí)與攜帶BRCA1和BRCA2突變基因HBOCS家族中患漿液性腹腔內(nèi)癌等高級(jí)別癌癥的患者進(jìn)行比較[19]。以此來尋找可能的機(jī)制，但后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)這種方法仍難以預(yù)測(cè)卵巢癌是否由卵巢外的漿液性癌或是卵巢的上皮漿液性癌發(fā)展而來[20]。

2 HBOCS患者BRCA1和BRCA2突變與輸卵管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

原發(fā)性輸卵管癌非常罕見，占婦科惡性腫瘤的0.14%～1.8%，以腺癌多見。輸卵管癌的發(fā)病主要與盆腔炎、未育及生育能力低下有關(guān)。Lynch等[2]報(bào)道在早期的乳腺癌和卵巢癌家族中發(fā)現(xiàn)一個(gè)家庭成員患輸卵管和卵巢的乳頭狀漿液性癌。另有研究同樣報(bào)道稱在擁有3名乳腺癌和2名卵巢癌患者的家族中在第2代人的一級(jí)親屬中發(fā)現(xiàn)一例原發(fā)性輸卵管癌。之后，發(fā)現(xiàn)一些侵襲性的和原位的輸卵管癌被報(bào)告有BRCA1和BRCA2基因突變[21]。Army等[22]通過對(duì)1 888名攜帶BRCA1 和(或BRCA2)突變的婦女隨訪35年, 發(fā)現(xiàn)行預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)可使卵巢、輸卵管和腹膜腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低80%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢、輸卵管和腹膜腫瘤在既往有乳腺癌病史的患者中發(fā)病率高，可能與三者存在相同危險(xiǎn)因素有關(guān)。研究[23]通過對(duì)至少有一個(gè)攜帶致病基因BRCA1突變的乳腺癌或卵巢癌家族進(jìn)行跟蹤調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，致病基因BRCA1突變的乳腺癌或卵巢癌家族患輸卵管癌的概率明顯高于英國(guó)癌癥研究中心登記的普通人群，增加OR為49.94 (95%CI22.48～110.94)，因此推測(cè)在HBOCS患者更易患輸卵管癌。

輸卵管癌組織學(xué)分型為漿液性癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌及其他類型[24]。來自國(guó)外的一項(xiàng)對(duì)攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的HBOCS家族中婦科癌癥進(jìn)行52年的回顧研究發(fā)現(xiàn)，70%的卵巢癌和86%的輸卵管癌以及所有的原發(fā)性腹膜癌的病理組織學(xué)分型均為漿液性肉瘤或未分化癌[25]。Piek 等[26]對(duì)比了62%的荷蘭癌癥研究處病例的病理組織分型，發(fā)現(xiàn)94%攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌患者病理組織分型為侵入性漿液性癌。這與輸卵管癌的常見組織學(xué)類型契合。納入者中有3例原發(fā)性腹膜漿液性癌的患者曾經(jīng)行卵巢切除術(shù)但未行輸卵管切除術(shù)。對(duì)有乳腺癌和卵巢癌等高危風(fēng)險(xiǎn)的婦女行預(yù)防性輸卵管切除后，37%患者存在輸卵管病變，其中1例為原位癌。近年來，對(duì)HBOCS家族中攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的患者行卵巢切除已達(dá)成共識(shí)，但是否同時(shí)行輸卵管切除仍有很大爭(zhēng)議[27]。同樣對(duì)攜帶有基因突變的HBOCS家族人群研究后發(fā)現(xiàn)，患有侵入性輸卵管漿液性癌和不同的非侵入性漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌(STIC)的患者仍在不斷增加[28,29]。有學(xué)者認(rèn)為這種情況可能是來自腹水的腫瘤細(xì)胞、腹腔內(nèi)癌癥或后期的癌癥復(fù)發(fā)[30]。

3 HBOCS患者BRCA1和BRCA2突變突變與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

腫瘤家族史一直被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病高危因素之一。來自國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在101名攜帶有突變基因的HBOCS家族成員中有8名子宮內(nèi)膜癌[31]。攜帶BRCA1和BRCA2基因突變者易患輸卵管癌，猶太婦女發(fā)病率高達(dá)59%，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些人群均攜帶有德系的突變基因BRCA1(185delAG 和5382insC)或 BRCA2(617delT)，從而提出在HBOCS家族中攜帶突變基因的人群更容易患子宮內(nèi)膜漿液性癌[32，3]。一項(xiàng)對(duì)699個(gè)患乳腺癌或(和)卵巢癌的家族，且至少有一名成員被確診為攜帶致病性突變基因BRCA1的11847名患者進(jìn)行研究[34]，最后發(fā)現(xiàn)患子宮癌的OR為2.86(95%CI1.69～4.16)，患宮頸癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)為3.72(95%CI2.26～6.10)，這一數(shù)據(jù)較一般人群患子宮癌的OR要高出很多。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，患子宮癌和宮頸癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過大腸癌、膽囊癌和胰腺癌等。Hornreich等[35]報(bào)道了一名53歲的德系猶太女人和她的一個(gè)48歲患卵巢癌的妹妹均患有子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀癌，且這倆名患者同時(shí)攜帶有BRCA1(5382insC)基因突變。同樣以色列人20名患子宮漿液性乳頭狀癌的德系婦女進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，他們均攜帶有BRCA1基因突變(三名 185delAG 和一名5382insC)[36]，并且后續(xù)發(fā)現(xiàn)有一名65歲的德系猶太人攜帶有BRCA2(617delT)基因突變[37]。但兩個(gè)早期針對(duì)猶太婦女的研究(一個(gè)在加拿大關(guān)于子宮漿液性癌，另一個(gè)在紐約關(guān)于子宮內(nèi)膜漿液性，發(fā)現(xiàn)56名患者無BRCA1基因突變和17名患者無BRCA2基因突變[38]。而一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)26年的研究發(fā)現(xiàn)34名患子宮內(nèi)膜漿液性癌的患者均無德系的BRCA1和BRCA2基因突變[39]。然而，其他兩個(gè)在以色列進(jìn)行的關(guān)于子宮內(nèi)膜漿液性癌研究發(fā)現(xiàn)，分別有25.8%和15.7%的婦女?dāng)y帶德系基因突變。所以，在HBOCS家族中攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的人群是否更易患子宮內(nèi)膜癌仍待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4 HBOCS患者BRCA1和BRCA2突變與宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

子宮上皮細(xì)胞就像子宮內(nèi)膜和輸卵管上皮細(xì)胞一樣是宮頸內(nèi)膜的衍生物，因此宮頸癌同子宮內(nèi)膜癌多表現(xiàn)為腺癌。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已證實(shí),HPV與宮頸癌的發(fā)生關(guān)系密切，但仍有一部分學(xué)者認(rèn)為，遺傳因素可能會(huì)提高子宮頸癌的發(fā)病率。一項(xiàng)報(bào)道稱，來自 HBOCS家族的95名患婦科腫瘤的患者，均攜帶有突變基因，且其中有3例患子宮頸癌[40]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，1名患宮頸內(nèi)的乳頭狀漿液性癌患者在發(fā)病40年后被診斷為腹膜種植轉(zhuǎn)移癌，而她的雙胞胎姐妹和母親同樣死于腹膜癌，同時(shí)其母系中的祖母和舅舅均患雙側(cè)乳腺癌，但該家族其他人群沒有行BRCA1和BRCA2突變基因測(cè)序。

綜上所述，HBOCS是最常見的遺傳性卵巢癌綜合征。BRCA1、BRCA2突變與HBOCS的發(fā)生有關(guān)。攜帶BRCA1和BRCA2突變的HBOCS患者發(fā)生乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌的概率明顯高于普通人群。存在BRCA1和BRCA2突變不同人種患乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)不同。攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的卵巢癌患者病理分型多為侵入性漿液性癌。攜帶BRCA1和BRCA2基因突變者易患輸卵管癌，猶太婦女發(fā)病最高。但HBOCS患者基因突變情況與乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌發(fā)生中的具體作用機(jī)制，尚有待于進(jìn)一步研究。

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佟仲生(E-mail: tongzhongsheng@tjmuch.com)

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R737.13

A

1002-266X(2017)19-0101-04

2016-10-18-05)