代謝組學(xué)在中藥注射劑研究中的應(yīng)用概況

徐文峰 徐 碩 吳學(xué)軍 金鵬飛

(北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京，100730)

代謝組學(xué)在中藥注射劑研究中的應(yīng)用概況

徐文峰 徐 碩 吳學(xué)軍 金鵬飛

(北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京，100730)

代謝組學(xué)是基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后興起的一門組學(xué)分支，以生命活動鏈條下游的代謝物集合“代謝物組”作為研究對象。代謝組學(xué)是生物體代謝網(wǎng)絡(luò)、代謝產(chǎn)物整體變化及其變化規(guī)律的重要研究手段，與中醫(yī)藥的基本理論和診療思維相似，為中藥現(xiàn)代化的研究進程提供了強大的技術(shù)支撐。本文綜述了代謝組學(xué)在中藥注射劑的作用機制、證候研究、安全性評價及療效一致性評價等研究中的應(yīng)用情況。

代謝組學(xué)；中藥注射劑；研究進展

中藥注射劑的定義為在中醫(yī)藥理論和實踐的基礎(chǔ)上，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法，從中藥以及天然藥物中經(jīng)過提取、純化、精制而成的可供注入體內(nèi)的無菌制劑，注射方式包括肌肉注射、穴位注射、靜脈注射以及靜脈滴注。中藥注射劑分為注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液等[1]。憑借起效快、生物利用度高等特點，中藥注射劑在危重癥領(lǐng)域內(nèi)也逐漸發(fā)揮優(yōu)勢作用，為中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展起到了極大的推動作用[2]。但由于中藥注射劑化學(xué)成分復(fù)雜，質(zhì)量控制困難，體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制不明確等特點[3]，有效性目前依然是制約其發(fā)展的關(guān)鍵問題，而且隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛使用，其安全性也越來越受到重視。

生物體的功能狀態(tài)可被內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化所反映，這對于建立符合中藥多成分、多靶點特征的藥效及安全性評價體系具有重要的意義。代謝組學(xué)把一個完整的生命系統(tǒng)作為研究對象，其研究特點與中醫(yī)藥學(xué)的整體觀、系統(tǒng)觀以及辨證論治思維相契合，借助于現(xiàn)代的研究手段，代謝組學(xué)已逐漸應(yīng)用于中醫(yī)藥學(xué)的研究中，這為中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究提供了一個新的思路和契機[4-6]?，F(xiàn)將近年來代謝組學(xué)在中藥注射劑研究中的應(yīng)用情況綜述如下。

1 代謝組學(xué)的概述

有關(guān)代謝組學(xué)的研究最早可追溯到上世紀(jì)70年代的代謝譜分析，這類代謝譜分析主要采用氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)定性、定量分析患者體液中的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，以達到對疾病進行篩選和診斷的目的[7]。1999年，在二十多年生物系統(tǒng)代謝研究的基礎(chǔ)上，Nicholson和Fiehn相繼提出了代謝組學(xué)(Metabonomics，Metabolomics)的概念。Nicholson等[8]將“Metabonomics”定義為“生物體對疾病生理或基因修飾等刺激產(chǎn)生的代謝物質(zhì)動態(tài)應(yīng)答的定量測定”。Fiehn等[9]將“Metabolomics”定義為“對限定條件下的特定生物樣品中所用代謝產(chǎn)物的定性定量分析”。代謝組學(xué)發(fā)展到今天，科學(xué)界對于這2個名詞的區(qū)分也日漸弱化，現(xiàn)基本已等同使用。

代謝物組是基因組的下游產(chǎn)物，即最終產(chǎn)物，是參與生物體新陳代謝、維持生物體正常功能以及生長發(fā)育的一些小分子化合物的集合，主要是相對分子質(zhì)量1 000 Da以下的分子[10]。代謝組學(xué)的核心在于研究比較外源物刺激或基因變異后體液中代謝物組的變化規(guī)律，進而研究生物體系的代謝途徑[11]。

1.1 代謝組學(xué)的研究方法 基于現(xiàn)代分析測定技術(shù)，代謝組學(xué)定性、定量研究細(xì)胞提取物、組織提取物和生物體液(尿液、血清、唾液等)中的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，并結(jié)合模式識別等化學(xué)計量學(xué)方法分析機體在不同狀態(tài)下(病理狀態(tài)、給藥前后等)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的整體差異及其相應(yīng)的變化規(guī)律，揭示機體在特定時間、環(huán)境等因素下生命活動的代謝過程。代謝組學(xué)研究流程一般分為樣品的采集與制備、數(shù)據(jù)的測定和分析以及代謝途徑分析和結(jié)果闡述。

1.1.1 樣品采集和制備 代謝組學(xué)的研究對象一般包括生物體液、細(xì)胞及組織提取物，通常以尿液和血液最為常見。樣品的采集和制備是影響代謝組學(xué)可重復(fù)性的關(guān)鍵步驟，首先需要采集足夠數(shù)量的代表性樣本以避免生物個體差異對分析結(jié)果的影響，得到有統(tǒng)計學(xué)意義的數(shù)據(jù)[12]。其次樣品采集的一致性和及時冷凍保存會大大降低分析誤差，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。通常血液樣品在處理成血清或血漿之前，置于4 ℃保存最佳。代謝組學(xué)一次需要測試很多樣品，數(shù)據(jù)采集不可能在一天之內(nèi)完成，未測試的樣品最好置于-80 ℃條件下保存。

樣品的制備方法根據(jù)研究對象、目的和分析測試技術(shù)的不同而各異。NMR只需對樣品做簡單的預(yù)處理即可分析。尿液樣品采樣時一般加入疊氮鈉(NaN3)以抑制細(xì)菌產(chǎn)生，在測試之前加入磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH值、重水作為鎖場信號、三甲基硅烷基鈉(TSP)作為內(nèi)標(biāo)；血清樣品離心后加入重水和TSP可直接測試。LC-MS常用的樣品制備方法包括液-液萃取法、固相萃取法、有機試劑沉淀蛋白法等。GC或GC-MS測試前，樣品需要進行衍生化，增加其揮發(fā)性。

1.1.2 數(shù)據(jù)的測定與分析 代謝組學(xué)研究中應(yīng)用最多的數(shù)據(jù)采集手段是磁共振成像技術(shù)(NMR)和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS，GC-MS)這兩大主流技術(shù)。

首先，需要將測試儀器采集得到的譜圖經(jīng)過軟件處理轉(zhuǎn)變成可計算的數(shù)據(jù)，主要包括溶劑峰消除、相位與基線校正、分段積分、歸一化以及標(biāo)準(zhǔn)化等。分段積分是將去除溶劑峰、相位與基線校正好的譜圖按照等間隔積分，將峰面積作為變量，每一個積分段對應(yīng)的值是譜圖中該段的積分面積的大小。由于生物樣品中內(nèi)源性組分復(fù)雜、含量各異，低含量化合物的變化容易被含量高的化合物所掩蓋，使得一些含量雖低但具有重要生物學(xué)意義的代謝物不能被識別，這就需要對分段積分得到的數(shù)據(jù)進行歸一化和標(biāo)準(zhǔn)化處理[13]。歸一化主要針對單個樣本，是將來自一個生物樣本的所有變量除以該樣本的變量之和，使其總和等于1，歸一化的目的在于一定程度上消除樣本的濃度差異對分析結(jié)果的影響。標(biāo)準(zhǔn)化針對的是所有樣本的同一個變量，意在突出與生物信息相關(guān)的信號，同時削弱干擾信號的影響，使得樣本與樣本之間更具可比性。

譜圖經(jīng)過處理后得到的數(shù)據(jù)需要應(yīng)用化學(xué)計量學(xué)和多元統(tǒng)計分析方法進行分析，即模式識別[14]。模式識別主要起兩方面作用：一是分組，可將不同性質(zhì)的樣本進行正確的組間劃分；二是信息提取，即發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致組間差異的重要代謝產(chǎn)物。目前應(yīng)用最為普遍的模式識別方法為主成分分析(PCA)和偏最小二乘判別分析(PLS-DA)。PCA直接對測定的樣品進行分類，不需要事先確定樣本的歸屬類型，所以稱之為“非監(jiān)督”模式；PLS-DA提前知道樣品的分類情況，在分析過程中對組內(nèi)的差異盡量忽略，而重點分析組間的差異，所以稱之為“有監(jiān)督”模式[15]。PCA和PLS-DA均以得分圖和載荷圖的形式輸出分析結(jié)果。得分圖得到的是樣本的分組信息，圖中代表樣本的點之間的距離越小，表示樣本之間的差異越小，得分圖可直觀的展示樣本的分類情況，實現(xiàn)對樣本的預(yù)測和劃分。載荷圖可提供對樣本分組有貢獻的差異性變量及不同變量對分組結(jié)果貢獻的大小，從而發(fā)現(xiàn)可作為潛在生物標(biāo)志物的變量。

1.1.3 代謝途徑分析和結(jié)果闡述 結(jié)合譜圖分析載荷圖中貢獻較大的變量可以歸屬代謝產(chǎn)物信息，從而獲得全面的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物信息及代謝紊亂標(biāo)志物，結(jié)合生物、化學(xué)和醫(yī)學(xué)手段可以進行藥理分析、藥物毒性跟蹤和疾病診斷等[16-17]。

2 代謝組學(xué)在中藥注射劑研究中的應(yīng)用

2.1 在作用機制研究中的應(yīng)用 由于中藥的療效多數(shù)來源于臨床經(jīng)驗的判斷及總結(jié)，其治療疾病的作用機制一直都處于并不十分明確的狀態(tài)[18]。代謝組學(xué)通過發(fā)現(xiàn)中藥所引起的機體內(nèi)源性代謝物組的變化，并分析引起差異性變化的原因，可揭示其潛在生物標(biāo)志物并探明相應(yīng)的作用機制[19]。

雷禮姣[20]運用GC-MS代謝組學(xué)技術(shù)對柴胡注射液的退熱機制進行研究。實驗所用動物模型為脂多糖(LPS)所致發(fā)熱大鼠。作者利用多變量統(tǒng)計方法對空白組、模型組和柴胡注射液觀察組大鼠的尿液樣品測試數(shù)據(jù)進行分析，篩選出與發(fā)熱相關(guān)的生物標(biāo)志物為棕櫚酸、二羥丁酸、羥基丁酸、乳酸、蘇氨酸、硬脂酸、葡糖酸、延胡索酸等化合物，而柴胡注射液可將模型組大鼠尿液中二羥丁酸和硬脂酸含量均上調(diào)至接近空白對照組水平。硬脂酸是糖異生的中間產(chǎn)物，由脂肪代謝而產(chǎn)生，在充足的供氧條件下，可氧化分解為CO2和H2O，釋放大量的能量，發(fā)熱大鼠尿液中硬脂酸含量下降，表明其脂肪代謝受阻，柴胡注射液對硬脂酸的上調(diào)作用提示柴胡注射液對發(fā)熱大鼠受損的脂肪代謝網(wǎng)絡(luò)具有修復(fù)趨勢。

杜婷等[21]運用HPLC-MS代謝組學(xué)技術(shù)探討了參附注射液對心源性休克大鼠血漿中內(nèi)源性物質(zhì)的影響。作者將SD大鼠隨機分為空白組、模型組、陽性對照組以及給藥組，每組8只。除空白組外，大鼠心源性休克模型以結(jié)扎左冠狀動脈法制造。空白組和模型組給予生理鹽水，陽性對照組給予0.82 mg/kg多巴胺注射液，給藥組給予10 mL/kg參附注射液。給藥45 min后，心尖取血，采用HPLC-MS對大鼠體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)進行分析，采用PCA及PLS-DA分析組間差別和可能的生物標(biāo)志物。PCA結(jié)果顯示空白組、模型組、對照組和給藥組之間無樣本點重合。PLS-DA顯示大鼠血漿中溶血磷脂質(zhì)、3-羥基丁酸、肌酸、花生四烯酸等物質(zhì)在實驗各組間發(fā)生了變化，提示參附注射液可明顯影響心源性休克模型大鼠整體狀態(tài)及其血漿中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，溶血磷脂質(zhì)、3-羥基丁酸、肌酸、花生四烯酸等內(nèi)源性代謝產(chǎn)物可能是其治療心源性休克的潛在生物標(biāo)志物。

Guo Zhili等[22]應(yīng)用氨基酸代謝組學(xué)的方法對丹紅注射液治療腦缺血大鼠劑量依賴性代謝機制進行了研究。36只SD大鼠被作者隨機分為6組：空白對照組，大腦中動脈阻塞(MCAO)腦缺血模型組，丹紅注射液按給藥劑量分為4組(Danhong-1：1 mL/kg；Danhong-2：2.5 mL/kg；Danhong-3：5 mL/kg；Danhong-4：10 mL/kg)。模式識別結(jié)果顯示模型組大鼠與正常組大鼠比較血清游離氨基酸代謝譜存在差異；腦缺血大鼠被丹紅注射液治療后，血清氨基酸代謝輪廓逐漸向正常組轉(zhuǎn)化；血清中20種氨基酸相對濃度的變化與丹紅注射液劑量的變化具有相關(guān)性，變化規(guī)律最明顯的3個氨基酸為谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸。成倍降低丹紅注射液給藥劑量，大鼠血清中上述3種氨基酸的相對含量呈逐漸增加趨勢。絲氨酸在區(qū)分各個觀察組的貢獻最明顯，其濃度變化顯示了量效關(guān)系，可以被認(rèn)為是潛在的生物標(biāo)志物。

吳宏偉等[23]建立了以液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜為分析技術(shù)的氨基酸代謝組學(xué)方法，對黃芪注射液治療腦缺血的機制進行了研究。作者選取雄性Wistar大鼠進行分組，包括空白組、大腦中動脈阻塞模型組、黃芪注射液給藥組。給藥后立即進行造模實驗，并于造模后12 h取大鼠血漿待測。測試結(jié)果通過PLS-DA統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，腦缺血12 h后大鼠血漿中的氨基酸代謝與空白組存在統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)合載荷圖和質(zhì)譜圖確定天冬氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、色氨酸和谷氨酸為腦缺血生物標(biāo)志物；采用黃芪注射液治療后，腦缺血大鼠氨基酸代謝軌跡與模型組大鼠比較發(fā)生了較大變化，天冬氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸等7種生物標(biāo)志物均向正常水平趨近。

2.2 在“證候”研究中的應(yīng)用 證候研究是中醫(yī)藥學(xué)基礎(chǔ)研究的又一個關(guān)鍵科學(xué)問題，中醫(yī)證候問題始終處于中醫(yī)藥理論體系的核心地位。證候研究不僅起到鏈接臨床和基礎(chǔ)理論的橋梁作用，更是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究能夠有所突破的關(guān)鍵[24]。目前中醫(yī)證候動物模型以及基于臨床的證候類型一般采用代謝組學(xué)進行研究。

嚴(yán)蓓等[25]為了探索“方證對應(yīng)”的科學(xué)內(nèi)涵，以氣陰兩虛證心肌缺血大鼠為動物模型，以基于氣相色譜/飛行時間質(zhì)譜(GC-TOF/MS)檢測技術(shù)的代謝組學(xué)方法，對比分析了丹參注射液、生脈注射液和普萘洛爾對心肌的保護作用。模式識別顯示，無論從PLS-DA散點圖結(jié)果還是藥物糾正的異常內(nèi)源性代謝產(chǎn)物個數(shù)來看，生脈注射液都要優(yōu)于其他2種藥物，代謝組學(xué)的結(jié)果進一步用與心血管和睡眠密切相關(guān)的指標(biāo)內(nèi)皮素-1進行了驗證。通過對受到調(diào)節(jié)的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物及其相應(yīng)代謝通路的分析，推測生脈注射液的治療作用與調(diào)節(jié)能量代謝、脂代謝、氨基酸代謝等多條代謝途徑有關(guān)，這為生脈“方”對應(yīng)氣陰兩虛心肌缺血“證”提供了科學(xué)的證據(jù)。

2.3 在安全性評價研究中的應(yīng)用 正常細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能會被有毒藥物所破壞，導(dǎo)致細(xì)胞正常代謝過程中內(nèi)源性代謝物的穩(wěn)態(tài)發(fā)生相應(yīng)的改變，流經(jīng)靶組織的血漿成分會受到影響，因此藥物的毒性損害可以將內(nèi)源性代謝產(chǎn)物濃度的動態(tài)變化作為評價指標(biāo)，上述為代謝組學(xué)研究中藥毒性的原理。這比考察單一靶標(biāo)具有更好地一致性和預(yù)見性，根據(jù)代謝物組的變化評價中藥的毒性反應(yīng)是中藥毒性研究的新思路[26]。

劉曉娟[27]建立了采用超高效液相色譜四級桿串聯(lián)飛行時間質(zhì)譜(UPLC-QTOF/MS)作為分析技術(shù)的代謝組學(xué)方法，并通過模型豚鼠血清中內(nèi)源性代謝物的變化探討了脈絡(luò)寧注射液誘導(dǎo)的急性過敏反應(yīng)。作者將空白組(健康豚鼠)、陽性對照組(牛血清蛋白致敏豚鼠)和模型組(脈絡(luò)寧注射液致敏豚鼠)動物在6個實驗采血點的血清樣本進行非靶向代謝組學(xué)分析，鑒定了13個潛在生物標(biāo)志物，包括3種溶血磷脂酰膽堿、4種膽汁酸、3種脂肪酸和3種神經(jīng)鞘氨醇。實驗結(jié)果說明脂肪酸代謝途徑、固醇代謝途徑、能量代謝和分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及免疫與炎性反應(yīng)可能與脈絡(luò)寧注射液致敏反應(yīng)密切先關(guān)。

胡中慧[28]采用代謝組學(xué)方法對蓮必治注射液引起急性腎損傷的機制進行了研究，作者將25只雄性SD大鼠隨機分為蓮必治注射液A(含亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯98.7%，其他相關(guān)物質(zhì)1.3%)低劑量組(400 mg/kg)、高劑量組(1 600 mg/kg)；蓮必治注射液B(含亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯49.1%，其他相關(guān)物質(zhì)50.9%)低劑量組(100 mg/kg)，高劑量組(400 mg/kg)和空白對照組(生理鹽水)。各組動物均按單次10 mL/kg尾靜脈給藥。將各組大鼠給藥前12 h及給藥后6 h、12 h、24 h和48 h內(nèi)各時間段尿液作為研究對象，測試其磁共振成像氫譜，通過模式識別分析發(fā)現(xiàn)各給藥組大鼠尿樣中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物相對于對照組所發(fā)生的變化，進而探討動物機體受到蓮必治注射液的影響。PCA結(jié)果顯示在給藥12 h內(nèi)，蓮必治毒性作用強度可通過大鼠尿液中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化程度所反映，高濃度蓮必治注射液組大鼠內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化程度最為明顯。給藥組大鼠尿樣中三甲胺以及二甲基甘氨酸濃度發(fā)生不同程度的升高，α-酮戊二酸和檸檬酸的濃度有所降低。作者推測高濃度蓮必治注射液能通過影響腎髓質(zhì)滲透壓及干擾腎細(xì)胞中線粒體相關(guān)酶的活性從而導(dǎo)致腎臟損傷作用，并最終影響腎臟對原尿的濃縮和稀釋作用。

2.4 在療效一致性研究中的應(yīng)用 高榮[29]利用所建立的基于毛細(xì)管電泳的代謝指紋圖譜方法對銀黃注射液和銀黃口服液對大鼠炎性反應(yīng)模型的抗炎效果進行了對比研究。30只Wistar大鼠(雌雄各半)被作者隨機分為對照組、口服液組和注射液組。實驗開始前兩天，分別對口服液組和注射液組大鼠灌胃給予生理鹽水1 mL后靜注生理鹽水0.2 mL，2次/d。實驗的第1至第4天，對照組不做任何處理，口服液組灌胃給予銀黃口服液1 mL，注射液組靜注銀黃注射液0.2 mL。實驗第5天，于大鼠雙后爪足趾皮下注射0.1 mL角叉菜生理鹽水溶液(1%)造炎性反應(yīng)模型。采集各組大鼠不同階段的尿液，用毛細(xì)管區(qū)帶電泳分析采集的150份尿樣，所得數(shù)據(jù)進行PCA及變量權(quán)重分析，結(jié)果如下：對照組尿樣的PCA分析顯示晝夜和性別等生理因素對數(shù)據(jù)分析不造成影響；造炎性反應(yīng)模型后0～36 h，各組組內(nèi)PCA分析均無統(tǒng)計學(xué)意義，組間分析顯示兩給藥組和對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但灌胃組和靜注組之間PCA分析則無統(tǒng)計學(xué)意義，說明2種給藥方式均能產(chǎn)生抗炎效果，且療效相當(dāng)。

3 結(jié)語

綜上，代謝組學(xué)技術(shù)已經(jīng)在中藥注射劑的作用機制、證候研究、安全性評價及療效一致性評價等研究方面取得了一定的成績與進展。未來隨著各種新的樣品分析測試技術(shù)的出現(xiàn)、數(shù)據(jù)多元統(tǒng)計方法的進步與完善，隨著內(nèi)源性代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫的不斷完善與更新以及各個組學(xué)數(shù)據(jù)庫的整合，代謝組學(xué)必將更加有力的推動中藥注射劑的研究進程。

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ApplicationofMetabonomicsintheResearchofTraditionalChineseMedicineInjection

Xu Wenfeng，Xu Shuo，Wu Xuejun，Jin Pengfei

(NationalCenterofGerontology&DepartmentofPharmacy,BeijingHospital,Beijing100730,China)

Metabonomics is a new branch in the omics-field following the development of genomics, transcriptomics and proteomics, with its research object being the collection of metabolites-metabolome and the downstream products of life. Metabonomics is a new method to study on the metabolic network and the relationship between body and environment, which conforms to the basic theory, diagnosis and treatment of traditional Chinese medicine (TCM), and provides powerful technical support in the modern study of TCM. This paper is to review the application of metabonomics in the research on the mechanism of TCM prescription injections, syndrome study and safety evaluation and consistency evaluation of TCM injections.

Metabonomics; Traditional Chinese medicine injection; Research progress

徐文峰(1986.08—)，男，博士，主管藥師，研究方向：藥物分析，E-mail：xuwenfenghill@126.com

金鵬飛(1978.12—)，男，博士，主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：藥物分析、醫(yī)院藥學(xué)，E-mail：j790101@163.com

R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.073

(2016-07-13收稿 責(zé)任編輯：徐穎)