類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨侵蝕研究進(jìn)展

田 娟，龍 麗，周 彬△

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072；2.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000)

△通訊作者

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨侵蝕研究進(jìn)展

田 娟1，2，龍 麗1，周 彬1△

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072；2.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見(jiàn)的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為環(huán)境、遺傳、免疫因素起重要作用。RA基本病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥及血管翳形成，導(dǎo)致骨與關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕破壞，最終使關(guān)節(jié)畸形甚至功能殘疾。骨侵蝕在RA的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位，是RA致殘致畸的主要原因。RA骨侵蝕主要由破骨細(xì)胞介導(dǎo)，而破骨細(xì)胞受一系列調(diào)控因素作用，這些調(diào)控機(jī)制有助于我們了解骨破壞侵蝕的作用機(jī)制及靶點(diǎn)，從而為RA骨侵蝕的防治提供依據(jù)。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；骨破壞；骨侵蝕

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)以慢性全身性炎癥為主要特征，主要影響關(guān)節(jié)滑膜組織，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、功能障礙甚至殘疾。人體骨骼主要由松質(zhì)骨和密質(zhì)骨組成，松質(zhì)骨由許多交織呈網(wǎng)狀或片狀的骨小梁構(gòu)成，密質(zhì)骨即皮質(zhì)骨，為承受重量提供結(jié)構(gòu)支撐。在RA中，這兩種骨均可以發(fā)生侵蝕破壞。此外，RA是廣義的骨量減少及骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，涉及到中軸骨及四肢骨的骨小梁及皮質(zhì)骨。RA關(guān)節(jié)骨侵蝕表現(xiàn)為局部的骨質(zhì)流失(骨溶解)，最初涉及皮質(zhì)骨，破壞了骨外組織及骨髓腔的小梁間隙之間的天然屏障。當(dāng)血管翳侵入到皮質(zhì)骨、軟骨下骨和鄰近的骨髓腔時(shí)，最終骨小梁也會(huì)消失。骨溶解是由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收超過(guò)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成所致。而RA骨代謝失衡導(dǎo)致骨破壞，主要由破骨細(xì)胞介導(dǎo)[1]。當(dāng)破骨細(xì)胞活性增加時(shí)，骨吸收增加，從而使骨密度降低，最后骨小梁消失、骨脆性增加，因此RA發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。近年來(lái)，RA骨侵蝕及其影像學(xué)進(jìn)展因素是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，早期防治骨侵蝕在RA患者治療中越來(lái)越受到重視。現(xiàn)就RA骨侵蝕的作用機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 骨侵蝕的定義與演變

骨侵蝕是一種放射學(xué)術(shù)語(yǔ)，這就意味著需要影像學(xué)手段來(lái)檢測(cè)。骨侵蝕在X射線平片中可見(jiàn)皮質(zhì)骨表面的破壞，通常伴隨著臨近骨小梁的流失。因此X射線攝影被廣泛用于臨床實(shí)踐中來(lái)評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)損傷及緩解結(jié)構(gòu)破壞的療效監(jiān)測(cè)。RA發(fā)病的早期就可出現(xiàn)骨侵蝕，在病程少于3個(gè)月的RA患者的影像學(xué)研究表明，一些患者最早在發(fā)病幾周后就可檢測(cè)到骨侵蝕[2]。此外，一些研究顯示，RA患者骨侵蝕與骨量減少和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展之間存在關(guān)系[3，4]。

隨著肌肉骨骼成像技術(shù)的進(jìn)步，骨侵蝕的檢測(cè)也得到改善。CT、高分辨率超聲以及MRI都能可靠檢測(cè)RA患者即使很小的骨侵蝕。影像學(xué)強(qiáng)調(diào)和證實(shí)炎癥能觸發(fā)骨侵蝕，表明不只是滑膜炎，還有臨近骨小梁間隙的炎癥(骨炎)，與骨侵蝕的影像學(xué)進(jìn)展相關(guān)。骨侵蝕通常被認(rèn)為是不可逆的損害，修復(fù)這些損傷的手段仍舊缺乏，未來(lái)仍需致力于這方面的研究。

2 破骨細(xì)胞的分化

破骨細(xì)胞是一種來(lái)源于單核/巨噬細(xì)胞系的巨大多核細(xì)胞，是唯一的骨吸收細(xì)胞。破骨細(xì)胞填充于炎性滑膜組織與骨關(guān)節(jié)表面之間，通過(guò)合成組織蛋白酶K、基質(zhì)金屬蛋白酶、抗酒石酸鹽酸性磷酸酶(TRAP)等多種蛋白酶，產(chǎn)生局部的酸性環(huán)境，啟動(dòng)鈣溶解，降解骨基質(zhì)。破骨前體細(xì)胞通過(guò)全身循壞后遷移至骨表面，最終分化為成熟的破骨細(xì)胞，其分化的具體過(guò)程至今仍未完全闡明，但巨細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB受體活化因子配體(RANKL)為公認(rèn)的最主要的兩大要素。

2.1 巨細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF) M-CSF由成骨細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)與早期破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面同源受體c-fms/csf1-r/CD115結(jié)合，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體骨髓多潛能干細(xì)胞分化為定型的單核-巨噬前體細(xì)胞，這些前體細(xì)胞在局部微環(huán)境中不同生長(zhǎng)因子的影響下分化為單核-巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞或樹(shù)突狀細(xì)胞，而破骨細(xì)胞是該前體細(xì)胞在RANKL的調(diào)控下分化形成的。此外，M-CSF能夠上調(diào)破骨細(xì)胞RANK的表達(dá)[5]。M-CSF是公認(rèn)的迄今為止發(fā)現(xiàn)的直接參與破骨細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，在破骨細(xì)胞前體細(xì)胞增殖和存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.2 核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-kappa Bligand，RANKL/RANK/OPG) 系統(tǒng) RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)是調(diào)節(jié)骨代謝平衡的重要系統(tǒng)。RANKL屬于TNF超家族成員，表達(dá)于成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞上，它有兩種受體：一種是RANK，存在于破骨前體細(xì)胞的細(xì)胞膜表面上，RANKL與RANK結(jié)合后可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化與成熟，增加骨吸收，并延緩破骨細(xì)胞凋亡；另外一種受體是骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)，屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員，其與RANKL的親和力比RANK強(qiáng)，可競(jìng)爭(zhēng)性地阻止RANKL與RANK結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞分化、骨吸收活性并誘導(dǎo)其凋亡[6]。RANKL和M-CSF主要是由調(diào)節(jié)生理性骨重建中的成骨細(xì)胞系合成[7]，但在RA動(dòng)物模型和RA患者體內(nèi)，激活的CD4+T細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞是RANKL的另一種來(lái)源[8]。

大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)通過(guò)影響RANKL或OPG的表達(dá)，進(jìn)而影響RANKL/OPG比率參與骨代謝的調(diào)節(jié)。很多學(xué)者認(rèn)為，RANKL/OPG的比例是控制破骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵因素[9]，幾乎在所有炎性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中，抑制RANKL能阻止骨侵蝕的發(fā)展[10]，因此以RANKL/RANK/OPG通路為靶點(diǎn)可能為RA骨侵蝕帶來(lái)新的治療措施。一項(xiàng)在RA患者的臨床試驗(yàn)表明，RANKL抑制劑地諾單抗通過(guò)阻斷RANKL能減緩患者骨侵蝕進(jìn)展，但并不能阻礙炎癥[11]。這也表明，即使是在未抑制炎癥的情況下，直接以破骨細(xì)胞為治療靶點(diǎn)也可以保護(hù)RA炎癥狀態(tài)下的骨侵蝕。

3 骨侵蝕的誘因

3.1 臨床前自身免疫 自身免疫是RA結(jié)構(gòu)破壞最強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。已有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，自身免疫與骨侵蝕相關(guān)，RA患者血清中抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)陽(yáng)性，可很早出現(xiàn)在滑膜炎發(fā)病之前，并能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)骨侵蝕[12]。Harre等[13]研究表明，ACPA能識(shí)別并結(jié)合表達(dá)在破骨前體細(xì)胞表面的瓜氨酸波形蛋白，并刺激TNF的釋放，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，增加骨吸收。當(dāng)ACPA結(jié)合后誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，RA患者血清中的骨吸收標(biāo)志物也大量增加，同時(shí)也表明，破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收。

3.2 固有免疫 固有免疫系統(tǒng)在RA骨侵蝕中發(fā)揮作用。破骨細(xì)胞被認(rèn)為是骨中關(guān)鍵的固有免疫細(xì)胞，因其表達(dá)各種天然免疫受體。Toll樣受體在RA炎癥和骨侵蝕發(fā)病機(jī)制中的作用已經(jīng)被提出，因其能夠刺激滑膜細(xì)胞誘導(dǎo)RANKL的表達(dá)，由此促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。而其配體通過(guò)抑制RANK的表達(dá)激活抑制破骨細(xì)胞生成的通路，從而限制RA炎癥中病理性的骨流失[14]。固有免疫系統(tǒng)在RA骨侵蝕的作用仍然是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。

3.3 滑膜炎 越來(lái)越多學(xué)者認(rèn)同，滑膜炎能加重骨侵蝕，控制滑膜炎能減緩骨侵蝕的進(jìn)展?；た梢援a(chǎn)生豐富的促炎細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子(tumor nestosis factor-alpha，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-17等，它們通過(guò)增加RANKL的表達(dá)而增加破骨細(xì)胞的生成[15]，還可以作用于破骨前體細(xì)胞，為破骨細(xì)胞生成提供合適的微環(huán)境。需要指出的是，滑膜炎越嚴(yán)重，骨侵蝕的程度越廣泛。超聲和MRI的研究表明，滑膜炎的嚴(yán)重程度與之后的骨損害可能有關(guān)[16]。早期抗風(fēng)濕病的干預(yù)治療是阻止骨侵蝕最有效的策略，因其可以有效控制滑膜炎。然而，也有部分RA患者在使用傳統(tǒng)DMARDs藥物治療后達(dá)到低疾病活動(dòng)度甚至臨床緩解狀態(tài)，骨侵蝕仍有進(jìn)展[17]。似乎不能排除有些RA患者滑膜炎和骨侵蝕并不直接相關(guān)這種可能性，當(dāng)炎癥停止后骨侵蝕仍有可能繼續(xù)，也不能排除可能還有其他因素參與RA骨侵蝕的進(jìn)展。

4 促炎細(xì)胞因子在RA骨侵蝕中的作用

在RA中，特別是疾病明顯活躍的患者，骨吸收是增加的[18]。由于促炎細(xì)胞因子在炎性關(guān)節(jié)的微環(huán)境中大量表達(dá)，通過(guò)募集破骨前體細(xì)胞至骨環(huán)境中，分化為成熟的破骨細(xì)胞而參與骨侵蝕。其中研究最多的是TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等，它們不僅參與RA的炎癥，在骨侵蝕中也有重要作用。

4.1 TNF-α TNF-α在RA骨破壞中的作用已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中均得到證實(shí)。TNF-α由巨噬細(xì)胞、滑膜襯里層細(xì)胞和激活的T細(xì)胞分泌，可刺激成骨細(xì)胞分泌RANKL和骨髓基質(zhì)細(xì)胞M-CSF的表達(dá)間接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化。另外，TNF-α能刺激破骨細(xì)胞前體細(xì)胞從骨髓到外周的遷移，并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞相關(guān)受體表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，加重骨破壞[19]。TNF-α是參與RA發(fā)病機(jī)制和關(guān)節(jié)炎癥最重要的、研究最深入的細(xì)胞因子。已有較多臨床試驗(yàn)證明，TNF-α抑制劑能有效緩解RA的病情及抑制骨侵蝕，阻止影像學(xué)進(jìn)展[20]。目前TNF-α抑制劑也已廣泛應(yīng)用于臨床并獲得肯定療效，但仍存在少數(shù)反應(yīng)不佳的患者。

4.2 IL-1 IL-1是參與關(guān)節(jié)軟骨破壞重要的細(xì)胞因子，活化的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞是其主要來(lái)源。在各種來(lái)自炎性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中，IL-1被證明是骨質(zhì)流失的重要誘因[21]，IL-1α或IL-1β的過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，同時(shí)還伴有相應(yīng)的關(guān)節(jié)軟骨破壞。盡管IL-1抑制劑在改善RA臨床癥狀的作用是有限的，但它能阻止RA骨侵蝕。近年來(lái)研究表明[22]，在無(wú)RANKL存在的情況下，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)成熟的破骨細(xì)胞和骨吸收陷窩，提示IL-1并不能單獨(dú)促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成。在RANKL存在或其預(yù)處理的條件下IL-1則表現(xiàn)出明顯的破骨細(xì)胞生成作用，可見(jiàn)RANKL是破骨細(xì)胞生成中的必要因素。另外，IL-1可增強(qiáng)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞對(duì)RANKL的敏感性而增加破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)骨破壞。IL-1在RA骨侵蝕中發(fā)揮重要作用。

4.3 IL-6 IL-6是一種多效促炎細(xì)胞因子，由活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等產(chǎn)生，它能增強(qiáng)IL-1、TNF-α的生物效應(yīng)，促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞增殖，并增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，與血管翳形成密切相關(guān)。IL-6與其受體sIL-6R結(jié)合后能促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞分泌RANKL而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化與成熟[23]。IL-6R抑制劑托珠單抗已被證實(shí)有效抑制RA患者關(guān)節(jié)破壞和疾病進(jìn)展[24，25]。Baillet等[26]做了關(guān)于早期RA患者血清IL-6水平與關(guān)節(jié)炎癥及結(jié)構(gòu)破壞關(guān)系的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究，研究持續(xù)了3年，結(jié)果顯示RA基線水平的血清IL-6與腫脹關(guān)節(jié)數(shù)的相關(guān)性比CRP更強(qiáng)，RA血清IL-6水平與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞獨(dú)立相關(guān)。提示IL-6可作為RA滑膜炎嚴(yán)重程度的血清標(biāo)志物，并能作為影像學(xué)進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素，再次驗(yàn)證了IL-6在RA炎癥和骨侵蝕中的重要作用。

4.4 IL-17 IL-17是Th17細(xì)胞來(lái)源的強(qiáng)有力的促炎細(xì)胞因子。它可誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞釋放一氧化氮及基質(zhì)金屬蛋白酶，加強(qiáng)軟骨基質(zhì)成分的降解，從而造成骨破壞[27]。IL-17在RA中的發(fā)病機(jī)制逐漸受到重視。姜泉等[28]應(yīng)用膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis，CIA)動(dòng)物模型研究顯示，高水平IL-17能夠顯著上調(diào)RANKL及其受體RANK的表達(dá)，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性進(jìn)而加重骨破壞，表明IL-17在RA骨侵蝕中具有促進(jìn)作用。Park等[29]應(yīng)用CIA鼠模型接受IL-17-/-的骨髓移植后，TNF-α、IL-1β、和IL-6等分泌減少，能明顯抑制關(guān)節(jié)炎的疾病發(fā)展，同時(shí)發(fā)現(xiàn)骨侵蝕部位未見(jiàn)反應(yīng)破骨細(xì)胞活性的TRAP的存在，可見(jiàn)IL-17-/-骨髓移植的CIA鼠表現(xiàn)出明顯抑制破骨細(xì)胞生成的作用。雖然抗IL-17抗體治療RA的初期臨床試驗(yàn)顯示其能改善患者的癥狀和體征，但目前尚無(wú)臨床研究評(píng)價(jià)其對(duì)RA結(jié)構(gòu)破壞或影像學(xué)進(jìn)展的影響，因此未來(lái)需要進(jìn)一步多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。此外，IL-23等促炎因子也在研究之中，被認(rèn)為間接抑制破骨細(xì)胞生成[30]，但其在RA中骨侵蝕中的作用尚存在爭(zhēng)議。因此各種細(xì)胞因子在炎性滑膜中的相互作用到底是怎樣的，仍需在骨免疫的背景下深入研究。

5 Wnt信號(hào)通路在RA骨侵蝕中的作用

Wnt信號(hào)通路為成骨細(xì)胞的生成和新骨形成的傳遞信號(hào)，其中β-catenin在骨重建中起關(guān)鍵性作用。Wnt/β-catenin通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)OPG表達(dá)而在骨代謝中起成骨作用。研究顯示[31]，Wnt/β-catenin表達(dá)減少的同時(shí)OPG表達(dá)也降低，而RANKL無(wú)明顯變化，但RANKL/OPG比率增加也使骨吸收超過(guò)骨形成。表達(dá)β-catenin的小鼠OPG表達(dá)也增加，表現(xiàn)出骨吸收的減弱及骨硬化，再次驗(yàn)證了RANKL/OPG比例在骨代謝中的關(guān)鍵作用。而Dickkopf-1(DKK-1)是此通路重要的拮抗劑，它是一種分泌性糖蛋白，由滑膜成纖維細(xì)胞分泌，可阻斷Wnt信號(hào)通路而抑制成骨細(xì)胞增殖、分化，使骨形成減少，也可通過(guò)干擾Wnt3a信號(hào)系統(tǒng)而增加M-CSF、RANKL等促進(jìn)破骨細(xì)胞分化與成熟[32]。阻斷DKK-1能上調(diào)OPG，減少破骨細(xì)胞生成，抑制局部骨吸收。Weng等[33]研究發(fā)現(xiàn)，DKK-1促進(jìn)軟骨和滑膜成纖維細(xì)胞的降解活性，導(dǎo)致滑膜血管和軟骨破壞，提示DKK-1在骨代謝中起破壞作用。美國(guó)的一項(xiàng)多中心研究顯示[34]，早期RA患者基線期骨侵蝕組的血清DKK-1明顯高于非侵蝕組，是基線期結(jié)構(gòu)嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)志物。基線期增高的DKK-1有更嚴(yán)重的影像學(xué)進(jìn)展，提示DKK-1是結(jié)構(gòu)進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素。DKK-1在RA中的研究較為熱門(mén)，大多顯示RA患者中血清DKK-1水平更高，有更嚴(yán)重的骨損害，并可作為RA患者炎癥和骨侵蝕變化的一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)。但也有研究表明，早期RA的DKK-1水平并無(wú)明顯變化，與骨侵蝕并無(wú)相關(guān)性，未來(lái)也仍需大樣本、多中心研究來(lái)證實(shí)。

6 其它

隨著RA骨侵蝕破壞的研究越來(lái)越多，近期也發(fā)現(xiàn)脂肪因子如脂聯(lián)素等與RA骨侵蝕相關(guān)，但也有研究顯示兩者并無(wú)關(guān)聯(lián)，其在骨侵蝕中的作用仍存在爭(zhēng)議，未來(lái)也仍需大量前瞻性實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。

7 小結(jié)

總之，RA中骨侵蝕的作用機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，仍未能完全闡明。各種細(xì)胞因子組成的網(wǎng)絡(luò)也非常復(fù)雜，它們影響著破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨侵蝕和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨修復(fù)，其中M-CSF、RANKL/RANK/OPG途徑在調(diào)節(jié)RA患者破骨細(xì)胞生成中具有重要作用；ACPA能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成、增加骨吸收并獨(dú)立預(yù)測(cè)骨侵蝕；各種促炎細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等通過(guò)上調(diào)RANKL的表達(dá)等機(jī)制刺激破骨細(xì)胞生成；Wnt/DKK-1主要抑制成骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。各種靶向生物學(xué)治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，針對(duì)多種細(xì)胞因子和細(xì)胞類(lèi)型的抑制劑對(duì)減輕炎癥和延緩骨侵蝕均有重要作用?？偟膩?lái)說(shuō)，深入闡明RA骨侵蝕的機(jī)制有助于預(yù)測(cè)影像學(xué)進(jìn)展的因素及帶來(lái)新的治療方案，未來(lái)進(jìn)一步研究RA骨侵蝕的作用機(jī)制及修復(fù)骨侵蝕也是學(xué)者們努力的研究方向。

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Bone erosion and Rheumatoid arthritis

TIAN Juan1，2，LONG Li2，ZHOU Bin2

R593.22

B

1672-6170(2017)02-0133-05

2016-09-23；

2016-11-24)