調(diào)控滋養(yǎng)血管新生穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的中西醫(yī)治療進(jìn)展＊

李 萌，張軍平，朱 科，漆仲文，鄒 升

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 天津 300193）

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，是血管壁應(yīng)對(duì)各種損傷的一種異常反應(yīng)，以脂質(zhì)沉積與斑塊形成為特征，是冠心病、心肌梗死、腦卒中等缺血性心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)[1]。早在1876年，Koster就提出滋養(yǎng)血管（Vasa Vasorum，VV）可能與AS斑塊的形成存在一定關(guān)聯(lián)[2]。Later于1930s首次提出VV可能與斑塊內(nèi)出血有關(guān)[3,4]。但限于當(dāng)時(shí)的檢測(cè)技術(shù)，VV的研究未能全面展開。隨著對(duì)血管外膜結(jié)構(gòu)與功能的深入研究以及顯微CT和超聲血管造影成像等技術(shù)的成熟與應(yīng)用，人們?cè)絹碓疥P(guān)注于VV的研究。近年研究發(fā)現(xiàn)AS斑塊內(nèi)常出現(xiàn)病理性新生VV，且其密度與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)[5]。因此，VV新生在AS斑塊發(fā)生發(fā)展中具有決定性作用，新生VV的密度及其成熟化程度可能成為衡量斑塊穩(wěn)定性的一項(xiàng)新指標(biāo)。

1 滋養(yǎng)血管的結(jié)構(gòu)與功能

VV主要起源于動(dòng)脈的外膜，生理?xiàng)l件下，從外膜不斷分支延伸到中膜外1/3，形成豐富的微血管網(wǎng)。但亦有少量VV起源于腔內(nèi)（內(nèi)部VV），再進(jìn)入到管壁內(nèi)部。VV在管壁上呈樹狀分布，按其走行及管腔大小的不同可分為兩級(jí)，一級(jí)VV從大血管分出后縱向循行于管壁的外膜和中膜之間，二級(jí)VV由一級(jí)VV分出后對(duì)管壁形成圓周包繞，后者結(jié)構(gòu)更小，發(fā)育更不完善，更加脆弱易損[6]。VV與小動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)相似，近端VV亦呈現(xiàn)出有規(guī)則的結(jié)構(gòu)分層，分為內(nèi)皮細(xì)胞層、平滑肌細(xì)胞層及周圍結(jié)締組織層。VV不僅是結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，更是分布全身的功能性微血管。VV為宿主血管壁輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并排出代謝廢物，維持宿主血管的物質(zhì)代謝及能量平衡，保持宿主血管結(jié)構(gòu)與功能的完整性。一般而言，管壁自身的營(yíng)養(yǎng)獲取在很大程度上來源于腔內(nèi)物質(zhì)的彌散，但彌散距離相對(duì)有限，當(dāng)管壁厚度小29層細(xì)胞時(shí)，可通過直接彌散獲得；而管壁厚度超過29層細(xì)胞或管腔直徑大于0.5 mm時(shí)，則需要VV為其提供氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[7]。與其他阻力小動(dòng)脈相似，動(dòng)脈性VV受神經(jīng)支配調(diào)節(jié)，主要由交感神經(jīng)支配。VV亦受到各種血管活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)，能夠自主調(diào)節(jié)血管張力與血流灌注情況[8-10]。VV還參與了損傷血管的重構(gòu)，因此與多種疾病密切相關(guān)，如AS、腹主動(dòng)脈瘤、肺動(dòng)脈高壓等。

2 滋養(yǎng)血管與動(dòng)脈粥樣硬化

AS病變的主要臨床危險(xiǎn)性在于斑塊的不穩(wěn)定性、易損性，斑塊內(nèi)VV新生是促進(jìn)穩(wěn)定斑塊發(fā)展為易損斑塊的重要病理機(jī)制，其與斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及臨床心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。

2.1 滋養(yǎng)血管在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中的作用

病理性新生VV具有結(jié)構(gòu)缺陷，其脆性大且滲漏性高，容易破裂出血，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，也為血細(xì)胞及血液可溶性成分（如脂質(zhì)、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等）進(jìn)入斑塊提供通道。激活的炎性細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（Vascular Smooth Muscle Cell，VSMC）凋亡，使更多炎性介質(zhì)在病灶聚積，促使斑塊壞死核心增大，與基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解、纖維帽完整性的破壞共同導(dǎo)致了易損斑塊的形成。病理學(xué)上證實(shí)新生VV是巨噬細(xì)胞侵入不穩(wěn)定斑塊的重要通路。有研究對(duì)269例主動(dòng)脈斑塊內(nèi)的新生VV、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞作定量研究發(fā)現(xiàn)，在中-重度炎癥浸潤(rùn)的斑塊中新生VV含量明顯增加[11]。VV對(duì)低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)增加以及對(duì)有害物質(zhì)的清除能力降低，也是導(dǎo)致AS發(fā)生的一個(gè)重要因素。此外，VV氧輸送量減少也是導(dǎo)致AS形成的關(guān)鍵因素，研究證實(shí)低氧張力可以加速AS進(jìn)展及干擾低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)[12]。

2.2 滋養(yǎng)血管在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂中的作用

斑塊內(nèi)出血通常是由斑塊底部或邊緣新生的不成熟VV破裂引起，是促使斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素[13]。病理學(xué)研究證實(shí)斑塊內(nèi)出血及斑塊破裂與新生VV密度的增加高度相關(guān)，出血程度與斑塊內(nèi)壞死核心的大小也相關(guān)。新生VV易破裂出血，迅速引起斑塊容積增大，出血又作為血管新生的刺激因素使新生VV繼續(xù)延伸擴(kuò)大，進(jìn)一步增加出血幾率。新生VV通透性較高，血管腔內(nèi)紅細(xì)胞的持續(xù)外滲可引起壞死核心擴(kuò)大，最終斑塊破裂出血引發(fā)一系列心腦血管事件發(fā)生[14]。

3 對(duì)滋養(yǎng)血管新生的干預(yù)治療

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)滋養(yǎng)血管新生的干預(yù)研究

3.1.1 他汀類藥物

近年來他汀類藥物抑制VV新生進(jìn)而穩(wěn)定AS易損斑塊的作用已被許多研究證實(shí)。研究表明西立伐他汀具有抑制VV新生進(jìn)而穩(wěn)定AS易損斑塊的作用，而這一作用獨(dú)立于其脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用。西立伐他汀可通過促進(jìn)周期蛋白依賴性激酶p21Waf1/Cip1合成，使內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G1/S期，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；可抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移及減少M(fèi)MP-2分泌，從而減弱細(xì)胞浸潤(rùn)能力以及抑制微血管形成[15,16]。辛伐他汀可減少豬冠狀動(dòng)脈左前降支VV密度，緩解冠脈血管壁缺氧狀態(tài)，減少冠脈外膜HIF-1α、VEGF、MMP-2和MMP-9表達(dá)，從而穩(wěn)定AS斑塊，其作用與脂質(zhì)調(diào)節(jié)無關(guān)[17]。阿托伐他汀能夠減小ApoE-/-小鼠頸動(dòng)脈斑塊面積，減少新生VV密度，其作用獨(dú)立于降脂作用[18]。亦有研究顯示阿托伐他汀通過減輕內(nèi)皮細(xì)胞腫脹與變性，減少脂質(zhì)沉積，減少泡沫細(xì)胞形成，降低斑塊內(nèi)VEGF、Ⅷ因子相關(guān)抗原、MMP-3和CD40L的陽性染色面積以及減少VV密度，穩(wěn)定易損斑塊，并提示超聲微泡造影劑有助于評(píng)價(jià)AS斑塊內(nèi)VV新生的情況[19,20]。然而，如何使用血管新生抑制劑既能抑制斑塊內(nèi)VV新生過程，延緩AS進(jìn)展，又能最大程度地減少血管新生抑制劑所帶來的負(fù)面效應(yīng)，需要大量研究證據(jù)加以佐證與闡釋。近年來有研究用心臟導(dǎo)管干預(yù)的方法配合高脂飲食建立急性心肌梗死合并主動(dòng)脈AS病變兔復(fù)合模型，給予辛伐他汀進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠增加心肌缺血區(qū)域微血管密度，改善心臟功能，增加缺血心肌HIF-1α、KDR/flk-1蛋白表達(dá)；同時(shí)能夠減少主動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生VV密度，抑制主動(dòng)脈HIF-1α、VEGF、KDR/flk-1蛋白表達(dá)，提示辛伐他汀對(duì)于心肌梗死后缺血心肌及AS斑塊內(nèi)血管新生具有雙重調(diào)節(jié)作用。局部濃度、微環(huán)境以及細(xì)胞類型都將決定辛伐他汀對(duì)血管新生的調(diào)節(jié)作用[21]。亦有研究選用ApoE-/-小鼠并切除其右股動(dòng)脈，建立AS病變與后肢缺血復(fù)合模型，發(fā)現(xiàn)西伐他汀、匹伐他汀及氟伐他汀均能夠抑制ApoE-/-小鼠AS斑塊進(jìn)展，同時(shí)能夠促進(jìn)其缺血后肢血流恢復(fù)及毛細(xì)血管形成；并且低劑量他汀比高劑量他汀此雙重作用表現(xiàn)得更加顯著[22]。

3.1.2 內(nèi)皮抑素

內(nèi)皮抑素可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促使細(xì)胞停滯在G1期，對(duì)多種疾病的病理性血管新生均有抑制作用[23，24]。研究表明內(nèi)皮抑素可減小ApoE-/-小鼠AS斑塊面積，抑制斑塊內(nèi)VV新生[25]。進(jìn)一步研究顯示內(nèi)皮抑素可通過抑制AS兔模型VV新生，促進(jìn)新生血管成熟化以及抑制MMP-2表達(dá)，以使斑塊趨于穩(wěn)定，并且短期治療不造成心臟酶譜改變，提示其使用的安全性[26]。有實(shí)驗(yàn)用球囊損傷聯(lián)合高脂喂養(yǎng)的方法建立豬AS模型，給予內(nèi)皮抑素進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素能夠減少VV密度，減小內(nèi)-中膜厚度比值，延緩AS進(jìn)展，其機(jī)制可能為降低主動(dòng)脈VEGF、TNF-α的水平，抑制Wnt/β-catenin通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白表達(dá)，從而抑制VV新生，穩(wěn)定AS斑塊[27]。亦有研究顯示重組人內(nèi)皮抑素通過激活Dll4/Notch通路，抑制大鼠AS斑塊內(nèi)VV新生[28]。

3.1.3 沙利度胺

沙利度胺最早作為鎮(zhèn)靜劑被廣泛使用。后來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)其能夠抑制血管生長(zhǎng)因子表達(dá)，阻抑血管新生。有研究將沙利度胺用于AS性疾病的治療中。研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺干預(yù)能夠減小豬AS模型冠脈左前降支外膜的新生VV密度，抑制新生內(nèi)膜的形成，從而抑制早期AS斑塊的形成，其機(jī)制可能與抑制動(dòng)脈壁VEGF、TNF-α及低密度脂蛋白受體-1表達(dá)有關(guān)[29]。近期有研究實(shí)驗(yàn)應(yīng)用納米CT觀測(cè)ApoE-/-/LDLR-/-小鼠降主動(dòng)脈，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用沙利度胺能夠減少動(dòng)脈外膜VV密度，減小斑塊面積；同時(shí)，離體實(shí)驗(yàn)證明沙利度胺可以抑制人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，提示沙利度胺可以通過抑制VV新生，延緩AS發(fā)展[30]。

3.1.4 其他

煙曲霉素是一種內(nèi)皮選擇性抗血管生成物質(zhì)，研究表明靶向內(nèi)皮αvβ3整合素的煙曲霉素順磁性納米粒子可抑制斑塊內(nèi)VV新生，此技術(shù)不僅能夠評(píng)估AS早期VV新生情況，還可向特定位點(diǎn)傳遞抗血管新生藥物并定量觀測(cè)其反應(yīng)[31]。亦有研究發(fā)現(xiàn)煙曲霉素類似物TNP-470能夠抑制內(nèi)膜VV新生，減小ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈根部斑塊面積[32]。研究證實(shí)血小板活化因子受體拮抗劑WEB2086能夠抑制斑塊內(nèi)VV新生，減小斑塊面積，能夠顯著抑制含斑塊的主動(dòng)脈環(huán)在基質(zhì)膠中新生毛細(xì)血管的能力，但對(duì)于脂質(zhì)水平無明顯影響[33]。前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)能夠抑制斑塊內(nèi)VV新生，具有穩(wěn)定易損斑塊的作用，其機(jī)制可能是通過抑制斑塊內(nèi)HIF-1α激活進(jìn)而下調(diào)VEGF表達(dá)而發(fā)揮作用[34]。有報(bào)道，血管生長(zhǎng)抑制素能夠抑制VV新生，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而穩(wěn)定AS斑塊[35]。研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑奧美沙坦酯亦可抑制斑塊內(nèi)VV新生，阻抑AS發(fā)展[36]。有實(shí)驗(yàn)采用低密度脂蛋白膽固醇受體缺乏小鼠模型作為載體，給予靶向VEGFR-2的口服DNA疫苗進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)該DNA疫苗能夠明顯減小新生VV密度，使AS斑塊趨于穩(wěn)定[37]。研究表明內(nèi)皮素A受體拮抗劑（ABT-627）可通過抑制高脂血癥豬模型冠狀動(dòng)脈外膜VV新生，減少VEGF表達(dá)，抑制AS進(jìn)展[38]。研究表明DNA結(jié)合抑制因子Id1對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞的形成至關(guān)重要，可直接參與血管新生。阻抑Id1表達(dá)可抑制血管新生，減少粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落形成，抑制促炎巨噬細(xì)胞表型表達(dá)，因此推測(cè)Id1可作為AS易損斑塊患者的新治療靶點(diǎn)，從抑制血管新生與炎癥反應(yīng)兩方面影響AS斑塊進(jìn)展[39]。有研究發(fā)現(xiàn)敲除ApoE-/-小鼠的Sema4D基因可以抑制VV新生，延緩AS病理進(jìn)展，其機(jī)制可能與抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)[40]。研究應(yīng)用VEGF的選擇性、特效性抑制劑——可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（Soluble VEGF Receptor-1，sFlt-1）治療AS性疾病。離體實(shí)驗(yàn)證明增強(qiáng)型綠色熒光蛋白真核表達(dá)載體-sFlt-1轉(zhuǎn)染可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖與管腔形成。在體實(shí)驗(yàn)選用高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷的方法建立兔AS模型，用sFlt-1轉(zhuǎn)染進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)sFlt-1轉(zhuǎn)染可減小斑塊面積、斑塊周徑及最大斑塊厚度，并且能夠顯著減少斑塊內(nèi)新生VV的密度，提示局部基因釋放sFlt-1可通過抑制VV新生延緩AS斑塊的進(jìn)展[41]。然而，有研究使用系統(tǒng)性VEGF受體拮抗劑干預(yù)高脂喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠，發(fā)現(xiàn)其可增加33%斑塊面積，對(duì)斑塊易損性無改變，且具有降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)的趨勢(shì)。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性VEGF受體拮抗劑能夠抑制細(xì)胞增殖，并且劑量依賴性地增加人內(nèi)皮細(xì)胞線粒體超氧化物酶的產(chǎn)生，從而降低NO利用度，破壞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡。研究提示系統(tǒng)性VEGF受體拮抗劑可加速AS病變發(fā)展，對(duì)心血管具有一定危害性，其機(jī)制可能與其破壞內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)[42]，因此在選用血管生成抑制劑時(shí)需注意其安全性。有報(bào)道，高劑量山竹果果皮乙醇提取物可以通過降低主動(dòng)脈H2O2、iNOS、NF-κB表達(dá)水平，抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制HIF-1α、VEGFR-1表達(dá)，從而抑制斑塊內(nèi)VV新生，穩(wěn)定易損斑塊[43]。貝伐單抗是世界第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體藥物，其能夠特異性阻斷VEGF的生物效應(yīng)，抑制腫瘤內(nèi)血管新生，從而延緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。近期有研究將貝伐單抗應(yīng)用于AS性疾病的治療，選用兔AS模型作為實(shí)驗(yàn)載體，應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)超聲檢測(cè)法觀測(cè)腹主動(dòng)脈斑塊，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗能夠減小斑塊區(qū)的增強(qiáng)強(qiáng)度，提示其可抑制斑塊內(nèi)VV新生，并用病理學(xué)方法進(jìn)一步驗(yàn)證，表明貝伐單抗通過抑制VV新生以使AS斑塊趨于穩(wěn)定，并且用于AS早期治療效果最顯著[44]。

3.2 中醫(yī)藥對(duì)滋養(yǎng)血管新生的干預(yù)研究

3.2.1 益氣活血法

通心絡(luò)具有益氣活血，通絡(luò)止痛的功效，臨床適用于冠心病心絞痛屬心氣虛乏，血瘀絡(luò)阻證。研究表明通心絡(luò)超微粉具有抑制兔AS早期外膜VV新生的作用，其機(jī)制可能與減少VEGF表達(dá)，升高血清超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛、超氧陰離子、p-p38MAPK含量，提高血管系統(tǒng)的抗氧化能力有關(guān)[45,46]?；趐olypill策略即在固定藥物劑量的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，減少危險(xiǎn)因素的同時(shí)未導(dǎo)致不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)提高，從而控制心血管病危險(xiǎn)因素，減少心腦血管的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。既往吳以嶺院士提出他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及中藥通心絡(luò)膠囊，可形成有效防治缺血性心腦血管疾病的優(yōu)選方案。進(jìn)一步研究表明通心絡(luò)聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林的“金三角”方案能夠降低家兔頸動(dòng)脈VEGF、VEGFR-2基因與蛋白的表達(dá)，降低頸動(dòng)脈包裹段外膜單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-8表達(dá)水平，升高IL-10 表達(dá)水平，從而抑制血管外膜VV新生，減少炎癥介質(zhì)進(jìn)入血管內(nèi)、中膜，延緩AS進(jìn)程[47,48]?；钛z囊是由黃芪、桃仁、紅花、牛膝、酸棗仁、川芎、赤芍、枳殼、地黃、桔梗、當(dāng)歸、甘草等12味藥組成，具有益氣活血、養(yǎng)心安神等功效。實(shí)驗(yàn)證明活血膠囊可抑制兔胸主動(dòng)脈VEGF、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，抑制VV新生和炎癥反應(yīng)，從而延緩AS進(jìn)程，穩(wěn)定斑塊[49]。軟脈靈口服液具有滋補(bǔ)肝腎、益氣活血功效，主要成分為熟地黃、枸杞子、牛膝、茯苓、制何首烏、白芍、炙黃芪、陳皮、淫羊藿、當(dāng)歸、川芎、丹參、人參等。研究表明軟脈靈口服液能夠抑制ApoE-/-小鼠斑塊內(nèi)VV新生，穩(wěn)定易損斑塊[80]。參芪復(fù)方主要由人參、黃芪、山藥、山茱萸、生地黃、天花粉、丹參、制大黃等組成，具有益氣養(yǎng)陰，清熱生津，活血化瘀的作用，是臨床上糖尿病的常用治法。實(shí)驗(yàn)選用國(guó)際公認(rèn)的自發(fā)性非肥胖性2型糖尿病GK大鼠模型，發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方可通過調(diào)控PTEN/PI3K信號(hào)通路抑制糖尿病大鼠主動(dòng)脈斑塊內(nèi)VV新生，防治糖尿病大血管病變[81]。補(bǔ)陽還五湯是收載于《醫(yī)林改錯(cuò)》中的經(jīng)典方劑，全方由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等7味中藥組成，具有益氣、活血、通絡(luò)之功效。實(shí)驗(yàn)顯示補(bǔ)陽還五湯能夠上調(diào)斑塊內(nèi)堿性成纖維生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)新生VV成熟與穩(wěn)定，進(jìn)而穩(wěn)定斑塊；同時(shí)，結(jié)果還顯示補(bǔ)陽還五湯并不能增加外周血中VEGF、內(nèi)堿性成纖維生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子的含量，說明補(bǔ)陽還五湯在治療AS時(shí)只針對(duì)斑塊內(nèi)VV，并不對(duì)全身血管新生產(chǎn)生影響，從側(cè)面印證了其使用的安全性[82]。

3.2.2 活血化瘀法

有研究采用雞胚絨毛尿囊膜模型，從26種活血化瘀中藥中初篩血管生成抑制劑，結(jié)果提示欖香烯乳劑、莪術(shù)油葡萄糖注射液、磷酸川芎嗪注射液、注射用阿魏酸鈉、雷公藤多苷片、火把花根片、祖師麻片、復(fù)方斑蝥膠囊、大黃蟄蟲丸、大活絡(luò)丸、復(fù)方丹參滴丸、七厘散、活血通脈片、三棱丸及桃紅四物湯Ⅱ號(hào)可降低雞胚絨毛尿囊膜的血管分支點(diǎn)數(shù)量，具有抑制血管生成的作用[83]。芎芍膠囊是從經(jīng)典活血化瘀代表方血府逐瘀湯不斷簡(jiǎn)化精制而成，由傳統(tǒng)活血化瘀中藥赤芍、川芎的有效部位赤芍總苷和川芎總酚組成。研究表明芎芍膠囊可通過降低斑塊內(nèi)VEGF與Ⅷ因子相關(guān)抗原的表達(dá)，抑制斑塊內(nèi)VV新生，從而降低斑塊面積與血管橫截面積之比，抑制AS斑塊的發(fā)展[84]。有研究運(yùn)用具有滋陰解毒活血功效的四妙勇安湯干預(yù)AS易損斑塊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯能夠減小內(nèi)膜厚度，增加纖維帽厚度及纖維帽厚度與內(nèi)中膜厚度比，減少斑塊內(nèi)VV密度，穩(wěn)定易損斑塊，其機(jī)制可能與抑制斑塊內(nèi)VEGF和P38MAPK表達(dá)有關(guān)[85]。亦有研究發(fā)現(xiàn)溫陽活血解毒方可通過減少AS斑塊內(nèi)泡沫細(xì)胞，增加斑塊內(nèi)平滑肌和膠原成分，抑制斑塊內(nèi)VV新生，降低斑塊易損指數(shù)，以使斑塊趨于穩(wěn)定，其干預(yù)效果呈現(xiàn)一定的劑量依賴性[56]。丹酚酸B作為活血化瘀中藥丹參的主要有效單體，可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗凝、促纖溶等作用防治AS性疾病。近期有研究采用高脂高糖聯(lián)合誘導(dǎo)的方法建立糖尿病As小鼠模型，發(fā)現(xiàn)丹酚酸B可通過增加平均纖維帽厚度，降低斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量，減少斑塊糜爛發(fā)生率以及抑制斑塊內(nèi)VV新生來提高糖尿病AS斑塊的穩(wěn)定性[57]?！盃I(yíng)衛(wèi)通絡(luò)方”以桂枝與白芍為基礎(chǔ)方，一通衛(wèi)陽，一理營(yíng)陰，合以薤白疏暢營(yíng)衛(wèi)氣機(jī)運(yùn)行以防絡(luò)氣郁滯，以達(dá)營(yíng)衛(wèi)暢達(dá)，氣血流行；輔以丹參、姜黃活血通絡(luò)，剔除絡(luò)中淤血。有證據(jù)表明“營(yíng)衛(wèi)通絡(luò)方”能夠下調(diào)VEGF、VEGFR-2蛋白表達(dá)，減少頸動(dòng)脈外膜新生VV密度，從而延緩AS發(fā)展，其機(jī)制可能與下調(diào)NADPH氧化酶亞單位p22phox和gp91phox mRNA水平，增強(qiáng)超氧化物歧化酶、總抗氧化能力活性，降低丙二醛含量，從而提高動(dòng)脈的抗氧化能力有關(guān)[58,59]。

3.2.3 痰瘀同治法

通脈地仙丸由何首烏、骨碎補(bǔ)、牛膝、地龍等組成，具有補(bǔ)腎活血化痰通絡(luò)的作用。研究發(fā)現(xiàn)通脈地仙丸能夠有效降低斑塊內(nèi)新生VV密度，穩(wěn)定易損斑塊。養(yǎng)心通脈片是根據(jù)著名中醫(yī)學(xué)家秦伯未先生“調(diào)養(yǎng)心氣，和通血脈”之意研制而成的具有益氣化痰活血功效的治療AS驗(yàn)方。其用人參、桂枝補(bǔ)益心氣，溫通血脈；生地滋陰生津，和通氣血；丹參宣通經(jīng)脈，活血化瘀；佐以澤瀉利水滲濕，化其痰濁，諸藥合用，達(dá)到補(bǔ)虛瀉實(shí)、調(diào)養(yǎng)心氣和通血脈之效。研究表明養(yǎng)心通脈片可通過降低斑塊內(nèi)VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)，抑制斑塊內(nèi)VV新生，從而減小斑塊面積，有效地逆轉(zhuǎn)或消退AS斑塊[60,61]。溫膽片由《千金要方》之溫膽湯劃裁而來，主要成分為法半夏、竹茹、郁金、枳實(shí)、陳皮，功用泄?jié)峄?、清膽和胃。?shí)驗(yàn)應(yīng)用超聲造影技術(shù)觀察外膜VV循環(huán)灌注情況，量化評(píng)價(jià)斑塊新生VV，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫膽片能夠抑制外膜VV新生，穩(wěn)定易損斑塊[62]。痰瘀同治方由川芎、梔子、山楂、紅曲等7味中藥組成，具有活血祛瘀、祛痰通脈之功效。研究證實(shí)痰瘀同治方能夠延緩AS進(jìn)程，穩(wěn)定斑塊，其機(jī)制與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝；抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB通路，降低ICAM-1表達(dá)，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)；提高NO含量，下調(diào)小窩蛋白-1表達(dá)和上調(diào)eNOS表達(dá)進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。然而，痰瘀同治方對(duì)斑塊內(nèi)新生VV的具體作用仍需進(jìn)一步研究[63-65]。

3.2.4 其他

麝香保心丸是由蟾酥、麝香、蘇合香、牛黃、肉桂、冰片及人參提取物組成，具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心的作用。研究表明麝香保心丸能夠降低主動(dòng)脈壁VEGF和VEGFR-2的表達(dá)，抑制斑塊內(nèi)VV新生，減小AS斑塊面積；同時(shí)，其可上調(diào)心肌梗死邊緣區(qū)VEGF和VEGFR-2的表達(dá)，促進(jìn)梗死邊緣區(qū)血管新生，改善心功能，對(duì)血管新生具有雙重調(diào)節(jié)作用[66,67]。研究發(fā)現(xiàn)紅景天水煎劑和紅景天苷懸濁液均能夠降低AS斑塊內(nèi)VEGF表達(dá)，抑制VV新生；降低斑塊內(nèi)糜酶與單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，與斑塊內(nèi)VV新生密切相關(guān)；抑制MMP-3表達(dá)，減少斑塊內(nèi)基質(zhì)成分的降解，防止斑塊破裂，從而穩(wěn)定易損斑塊[68-70]。臨床試驗(yàn)證實(shí)降脂紅曲微粉可降低頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清VEGF水平，抑制頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)VV新生，從而起到穩(wěn)定斑塊的作用[71]。紫杉醇亦能抑制大鼠主動(dòng)脈斑塊VV新生，使斑塊趨于穩(wěn)定[72]。

4 結(jié)語與展望

綜上，VV新生在AS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，斑塊內(nèi)新生VV密度可作為衡量斑塊穩(wěn)定性的新指標(biāo)，因此急需發(fā)展一種能夠精確檢測(cè)AS斑塊內(nèi)新生VV密度與分布的無創(chuàng)性、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的臨床檢測(cè)技術(shù)。在治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于AS斑塊內(nèi)新生VV的干預(yù)方法大多數(shù)處于實(shí)驗(yàn)階段，還未應(yīng)用于臨床實(shí)踐。如何使用血管新生抑制劑既能抑制斑塊內(nèi)VV新生過程，延緩AS進(jìn)展，又能最大程度地減少血管新生抑制劑所帶來的負(fù)面效應(yīng)，仍需大量研究證據(jù)加以佐證與闡釋。另外，從抑制VV新生與促進(jìn)新生VV成熟化兩方面聯(lián)合入手，可能為臨床上防治As帶來新理念、新變革。以VV新生為切入點(diǎn)研究中醫(yī)藥對(duì)AS性疾病的干預(yù)作用仍處于起步階段，需要進(jìn)一步研究闡明其確切機(jī)制，尋找起效的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用靶點(diǎn)。隨著中醫(yī)基礎(chǔ)理論的突破，中藥藥理學(xué)的進(jìn)展，分析方法與技術(shù)的進(jìn)步，中醫(yī)藥在抑制VV新生以及促進(jìn)新生VV成熟化方面的優(yōu)勢(shì)將得到進(jìn)一步發(fā)揮，具有非常廣闊的研究與應(yīng)用前景。

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59尹玉潔,馬柳一,位庚,等.桂芍通絡(luò)對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化早期外膜滋養(yǎng)血管新生及氧化應(yīng)激水平的干預(yù)作用.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2016,32(3):416-422.

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61胡志希,袁肇凱,楊濤,等.養(yǎng)心通脈片對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化白兔斑塊面積、bFGF表達(dá)和新生血管數(shù)的影響.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2006,4(10):886-887.

62賈節(jié),趙萍,田媛媛,等.溫膽片調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化斑塊外膜滋養(yǎng)血管的超聲造影研究.中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(5):1440-1443.

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65馬悅穎,劉建勛,李澎,等.痰瘀同治方含藥血清對(duì)ox-LDL損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO,caveolin-1和eNOS的影響研究.中國(guó)中藥雜志,2012,37(7):974-977.

66沈偉,范維琥,施海明,等.麝香保心丸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和缺血心肌中血管新生影響的實(shí)驗(yàn)研究.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,30(12):1284-1287.

67李天奇,范維琥,李勇,等.麝香保心丸減少兔股動(dòng)脈斑塊內(nèi)血管新生機(jī)制探討.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2009,7(6):680-682.

68李天奇,范維琥,李勇,等.紅景天水煎劑和紅景天苷懸濁液對(duì)兔股動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的影響.上海中醫(yī)藥雜志,2009,43(6):75-79.

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70沈偉,范維琥,施海明,等.紅景天對(duì)兔主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)及血管新生的影響.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,28(11):1022-1025.

71楊俊慧,何玉濤,袁艾麗,等.降脂紅曲微粉對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平及斑塊穩(wěn)定性的影響.臨床合理用藥,2015,8(9A):82-83.

72馮莉萍,宋濤,夏豪.紫杉醇對(duì)大鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響.心肺血管病雜志,2006,25(4):230-232.