聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎兩階段肝切除術(shù)在治療中晚期肝癌中的應(yīng)用

汪磊 丁佑銘

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎兩階段肝切除術(shù)在治療中晚期肝癌中的應(yīng)用

汪磊 丁佑銘

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的兩階段肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近幾年提出的一種全新手術(shù)方式，因其能顯著促進肝組織增生，明顯縮短兩次手術(shù)時間間隔，所以可用于剩余正常肝臟體積不足，不能接受大范圍切除的中晚期肝癌病人。目前該術(shù)式仍存在風(fēng)險和難點，有著較高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，短期效果尚可，但其所帶來的長期存活獲益尚無定論，故其發(fā)展一直伴隨著諸多的爭議。本文就ALPPS的相關(guān)應(yīng)用進展等作一綜述。

肝癌；聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的兩階段肝切除術(shù)；肝再生

在我國每年都有大量的肝癌病人被確診，其中絕大多數(shù)屬于中晚期肝癌，相當(dāng)一部分病人因腫瘤體積過大或侵犯周圍重要管道結(jié)構(gòu)而錯失手術(shù)機會。只有把腫瘤完整切除才可能取得良好的效果，因而需要對腫瘤進行手術(shù)根治性切除（raddical resection，R0）以確保手術(shù)切緣陰性。但過多的肝臟組織被切除，剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）不足會導(dǎo)致術(shù)后肝衰竭，這也是手術(shù)失敗的主要原因之一［1］。一般而言，對于不合并肝病即正常肝臟的FLR應(yīng)不低于原肝臟體積的25%。合并慢性肝病，但無肝硬化的肝癌病人術(shù)后FLR至少占原肝臟體積的30%。而那些合并慢性肝病，有肝硬化但無門靜脈高壓病人的FLR至少占原肝臟體積的40%［2－3］。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的兩階段肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）能夠在抑制腫瘤生長的同時促使FLR在短時間內(nèi)快速增生，從而使部分原本不能行手術(shù)治療的病人再次獲得根治性切除的機會［4］。

一、ALPPS的提出及現(xiàn)狀

ALPPS的出現(xiàn)讓剩余肝臟體積不足，T分期較晚的肝癌病人有了手術(shù)切除的希望，其產(chǎn)生絕非偶然，具有一定的歷史演變背景。1990年，Makuuchi等［5］引進了門靜脈栓塞術(shù)，通過阻塞門靜脈誘導(dǎo)剩余肝臟增生，從而減少術(shù)后肝衰竭發(fā)生，但其缺點在于等待周期較長，甚至可達41 d，很多腫瘤因進一步發(fā)展而失去手術(shù)機會。2000年，Adam等［6］提出了“二步肝切除術(shù)”，即先切除較大的一部分肝惡性腫瘤，待剩余肝組織再生一段時間后再切除剩余腫瘤。隨后Aussilhouz等［7］在2008年報道稱單純門靜脈結(jié)扎（portal vein ligation，PVL）與門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）同樣有效、安全，可完成肝腫瘤二步切除術(shù)，能夠減少術(shù)后肝衰竭的概率。以上方法雖然有效，但其缺點也很明顯：①兩次手術(shù)時間相距太長，平均超過4周，在此期間腫瘤可能繼續(xù)進展；②第一次手術(shù)后發(fā)生的粘連造成第二次手術(shù)切除困難；③術(shù)后剩余肝臟增生不太理想。直到2012年，Schnitzbauer等［8］報道了25例成功實施門靜脈結(jié)扎和原位肝臟離斷二步肝切除術(shù)的肝腫瘤病人，兩次手術(shù)間隔10 d，F(xiàn)LR平均增生近74%，大大提高了手術(shù)切除率，由此，ALPPS被正式提出。由于ALPPS保留肝右動脈（以肝右葉腫瘤為例），使得患側(cè)肝臟仍具有一定的代謝功能，起到臨時性輔助功能，因此也降低了術(shù)后肝衰竭的概率。據(jù)de Santibanes等［9］報道稱，在ALPPS第一階段術(shù)后6 d，右側(cè)肝功能（以肝右葉腫瘤為例）仍可占肝功能總量的60%。隨著時代的發(fā)展，為了追求更多的可能性，后來一些人在ALPPS的基礎(chǔ)上做出了一定的改良。如2016年de Santibanes等［10］在ALPPS的基礎(chǔ)上作了改進，即第一階段行部分肝實質(zhì)離斷聯(lián)合術(shù)中門靜脈栓塞，大大減輕第一階段創(chuàng)傷，同時又保證了第二階段手術(shù)的進行。Chen等［11］聯(lián)合門靜脈結(jié)扎和微波消融成功給一位原發(fā)性巨大肝癌合并肝硬化的男性病人實施手術(shù)，降低了術(shù)后膽漏及出血風(fēng)險。類似為了降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，也有腹腔鏡下將繞肝帶作為止血帶來取代ALPPS術(shù)中肝實質(zhì)離斷的報道。2016年Tsui等［12］提出了改良版的ALPPS即DALPPS，成功地給2例晚期膽囊癌伴肝轉(zhuǎn)移病人實施了手術(shù)，切除肝臟Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段，保留肝臟左肝的Ⅱ、Ⅲ段及右肝的Ⅵ、Ⅶ段，取得了不錯的效果。當(dāng)然，以上報道的病例有限，其長期效果還有待于進一步摸索、探究。

二、ALPPS的適應(yīng)證、禁忌證

ALPPS的應(yīng)用關(guān)鍵在于術(shù)前評估及病例的選擇。適應(yīng)證包括：①FLR不足的繼發(fā)性肝癌（經(jīng)直結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移），原發(fā)性肝癌或肝內(nèi)膽管癌，肝門部膽管癌等；②正常肝臟，術(shù)前影像學(xué)評估FLR＜30%，或病變肝臟（如合并重度脂肪肝，肝纖維化，梗阻性黃疸或化療導(dǎo)致的肝臟病理生理變化等），F(xiàn)LR＜40%；③對于僅行PVE或PVL后FLR不達標(biāo)的；④有條件的單位，對于肝纖維化合并門靜脈癌栓的病例也可施行ALPPS［13］。禁忌證包括：①FLR中存在不可切除的繼發(fā)性肝癌或合并不可切除的肝外轉(zhuǎn)移瘤；②重度門靜脈高壓癥；③全身麻醉高風(fēng)險合并心腦肺不可耐受手術(shù)者；④不能取得R0切除的轉(zhuǎn)移性肝腫瘤或者因其他疾病導(dǎo)致手術(shù)高危的病人［14］。目前文獻報道的病例中僅少數(shù)合并肝硬化，而我國是乙型肝炎大國，肝癌病人通常合并不同程度的肝硬化，肝臟再生能力受到不同程度損傷，在這種情況下開展ALPPS需慎重，應(yīng)將醫(yī)療安全放在首位，因此，其治療效果還有待進一步研究。D’Haese等［15］在對35例原發(fā)性肝癌及225例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究中發(fā)現(xiàn)，ALPPS治療HCC其中FLR的增生程度與肝硬化程度成反比，且僅適合年齡低于60歲僅伴低度肝硬化的病人，年齡＞60歲是降低術(shù)后總體生存率的一大危險因素，因此術(shù)前對肝硬化程度進行一定的評估是必須的。對于肝硬化合并門靜脈高壓的病人，第一階段后FLR血流高灌注，極易引起肝靜脈竇淤血，擾亂肝細胞功能，從而容易導(dǎo)致術(shù)后肝衰竭，為此，Wu等［16］建議行脾切除術(shù)或脾腎靜脈分流術(shù)以緩解門靜脈高壓，以防止術(shù)后肝衰竭可能。

三、手術(shù)方法及圍手術(shù)期管理

術(shù)前必須作影像學(xué)檢查，包括多排螺旋CT（MDCT）或MR以評估FLR，經(jīng)典的ALPPS主要包括結(jié)扎門靜脈＋原位肝劈裂術(shù)和肝大部分切除術(shù)兩大步驟。以肝右葉腫瘤為例，探查后充分游離肝臟，術(shù)中B超對腫瘤進行定位，若腫瘤累及左肝可先切除左肝子灶，后于肝門部游離入肝的膽管及血管，根據(jù)病變部位選擇性結(jié)扎門靜脈分支，切除膽囊后沿鐮狀韌帶離斷肝實質(zhì)至下腔靜脈，游離肝短靜脈，肝斷面通過膽囊管殘端注射染料找出膽汁滲漏點并加以縫合、止血，結(jié)扎膽囊管。術(shù)中留置管道標(biāo)記，以便于第二階段手術(shù)時進行識別［17］。術(shù)畢以醫(yī)用塑料膠袋包裹右肝，分別于右膈下、塑料袋內(nèi)各置入一根引流管，關(guān)腹［17－19］。術(shù)后1～2周行CT檢測FLR，如無殘余腫瘤且FLR、FLR/正常肝臟標(biāo)準(zhǔn)體積（standard liver volume，SLV）達標(biāo)，可行第二次手術(shù)。即經(jīng)原切口入腹，分離粘連，切斷和結(jié)扎右肝動脈、膽管和靜脈，再次測試斷面有無膽漏，給予處理后留置引流管關(guān)腹腔。

手術(shù)是關(guān)鍵，但ALPPS圍手術(shù)期的管理仍不容有失，主要有應(yīng)注意以下幾點：①選擇合適的病人：目前傳統(tǒng)肝切除術(shù)病死率僅5%［20］，而ALPPS的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率分別可達53%～90%，0～28%［16］，因此只有選擇更合適的病人才能夠取得更好的結(jié)果，因病人接連受到二次手術(shù)打擊，只有年齡偏小，無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病及手術(shù)禁忌證的病人才能夠安全度過風(fēng)險期。D’Haese等［15］認為ALPPS僅適合應(yīng)用于年齡低于60歲，且肝硬化不嚴(yán)重的病人。②影像學(xué)檢查：術(shù)前加強CT或MRI對腫瘤進行評估，包括腫瘤大小、分布及有無血管侵犯等，CT三維重建計算FLR體積。術(shù)中B超對腫瘤進行定位，辨別管道結(jié)構(gòu)有無變異，術(shù)中膽管造影可檢查肝臟創(chuàng)面有無膽漏。術(shù)后1周行加強CT評估FLR增生程度。③抗生素的應(yīng)用：第一階段后肝臟Ⅴ～Ⅷ段缺血，及Ⅳ段局部缺血，為防止發(fā)生壞死、感染，應(yīng)預(yù)防性的使用抗生素抗感染。④營養(yǎng)管理：為了保證第一階段后FLR快速增生，充分的營養(yǎng)支持必不可少，F(xiàn)ernando等［14］認為從術(shù)后第一天起即連續(xù)行腸外-腸內(nèi)營養(yǎng)，第二階段后為了避免造成FLR代謝負荷過重，應(yīng)終止腸外營養(yǎng)。

四、FLR再生機制

ALPPS術(shù)后剩余肝臟快速增生的機制還不太清楚，其增生可能與以下機制相關(guān)：①術(shù)后肝臟血流的重新分配，右側(cè)門靜脈結(jié)扎（以右肝腫瘤為例），F(xiàn)LR供血增加，肝內(nèi)流體剪切應(yīng)力增加刺激肝臟增生［21］。門靜脈血不僅含有各種營養(yǎng)物質(zhì)，而且富含多種促進肝細胞生長的調(diào)節(jié)物質(zhì)，為FLR的快速增生提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。②內(nèi)源性介質(zhì)的高表達，手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激性引起的肝細胞生長因子、TNF、IL-6、表皮生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子等均可誘導(dǎo)FLR增生。③肝臟自身因素，肝臟再生依耐于肝細胞極強的去分化和克隆再生能力，肝細胞正常情況下多數(shù)處于G0期，受創(chuàng)傷刺激后可使大量肝細胞迅速由G0期進入G1期，啟動增生機制［22］。

五、ALPPS的優(yōu)勢及目前存在的一些問題

ALPPS可用于挽救一些采用傳統(tǒng)方法無法治愈的病人，其優(yōu)勢主要在抑制腫瘤生長的同時能夠快速誘導(dǎo)FLR增生，從而明顯增加了第二步手術(shù)切除的機會，降低了圍手術(shù)期腹腔感染、膽漏的風(fēng)險，另外也在一定程度上避免了因手術(shù)粘連而增加第二步的手術(shù)難度，提高手術(shù)切除率。其優(yōu)點總結(jié)起來主要有以下幾點：①FLR快速增生，在體積及質(zhì)量兩方面保證了手術(shù)的順利進行；②更短的間隔時間，代表著第二步手術(shù)的提前，腫瘤進展的概率不大，病人快速康復(fù)后可更早行化學(xué)治療，可提高病人的預(yù)后；③可在手術(shù)第一階段同時切除原發(fā)腫瘤及FLR上的腫瘤組織；④在手術(shù)第一階段可探查整個腹腔，可明確在術(shù)前評估中遺漏的肝內(nèi)肝外的病變；⑤ALPPS也可作為PVE失敗后的補救性措施。雖然ALPPS存在一定優(yōu)勢，但仍有很多不足。首先ALPPS在圍手術(shù)期有著高并發(fā)癥發(fā)生率（53%～90%），高病死率（0～28%），主要繼發(fā)于膽漏及腹腔感染，并且到目前為止還沒有有關(guān)ALPPS遠期療效的報道［16，23］。在第一階段的手術(shù)操作，對腫瘤的擠壓可能會引起腫瘤的局部或全身轉(zhuǎn)移，違背了“no touch”原則，局部或全身釋放的生長因子也會加快腫瘤的生長［24］。另外，在肝硬化、門靜脈癌栓等復(fù)雜情況中，ALPPS的應(yīng)用比較少。再次，該技術(shù)復(fù)雜，適應(yīng)證較局限，部分技術(shù)要點（如是否結(jié)扎肝靜脈，是否結(jié)扎右肝管，是否切除可能發(fā)生壞死的Ⅳ段肝實質(zhì)及全腹腔鏡下與開腹ALPPS的優(yōu)劣等）等尚無共識，需進一步探索。下面就幾個目前有爭議的問題進行闡述：

1.ALPPS兩次手術(shù)的時間間隔 研究顯示，得益于肝實質(zhì)離斷這一創(chuàng)新技術(shù)，ALPPS第一次術(shù)后FLR約在1周內(nèi)可增生68.7%～77%［25－26］。因此，很多學(xué)者建議第一次術(shù)后7 d即可行腹部CT檢查，若FLR增生滿足條件，即可行第二次手術(shù)，若增生不足，可適當(dāng)延長時間至2周。早期行第二次手術(shù)可避免部分腫瘤病人由于等待時間過久，腫瘤進展失去手術(shù)機會。早期手術(shù)也可預(yù)防Ⅳ段肝膿腫的發(fā)生，同樣可減少手術(shù)粘連、膽漏等引起的腹腔感染的風(fēng)險［19，26］，因此，一般都推薦術(shù)后7 d行第二次手術(shù)。此外，腹腔鏡下行ALPPS可有效降低膽漏、腹腔感染、粘連等風(fēng)險，或能在第二次手術(shù)時機上放寬限制，提前手術(shù)［27］，但由于開放ALPPS技術(shù)復(fù)雜，本身還不太成熟，腔鏡行ALPPS無疑對外科醫(yī)生提出了更高的要求，筆者暫不推薦施行腹腔鏡下行ALPPS。

2.ALPPS手術(shù)過程中防粘連措施 在第一階段結(jié)束后一般會使用生物活性膠袋包裹右肝以降低第二次手術(shù)時的粘連，但其運用也會有缺陷。如在第二次手術(shù)前腫瘤進展加快，臨床指標(biāo)惡化（肝衰竭、感染加重等），或FLR增生不達標(biāo)以至于無法繼續(xù)行下一步手術(shù)，這時可能不得不再次開腹手術(shù)取出活性袋。因此，Herman等［25］認為可在肝臟周圍使用一些可吸收的薄膜裝置以避免深度粘連。另外，腹腔鏡輔助ALPPS，甚至全腹腔鏡下行ALPPS可最大程度降低對組織干擾，創(chuàng)傷小，可有效減輕粘連，Machado等［28］在ALPPS第一階段運用腔鏡技術(shù)，大大減輕了術(shù)中粘連，順利地給一位29歲結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的女性病人實施了手術(shù)。

3.ALPPS術(shù)后腫瘤高復(fù)發(fā)率 目前文獻報道ALPPS病例多為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，ALPPS雖然提高了肝轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除率，但因在第一階段的手術(shù)操作中，對腫瘤的擠壓以及術(shù)后病人始終處于免疫抑制、水腫狀態(tài)等均能會引起腫瘤的局部或全身轉(zhuǎn)移，以至于切除后腫瘤復(fù)發(fā)率高［24］。當(dāng)然，最主要還是取決于腫瘤的種類、惡性程度及侵犯范圍等。有學(xué)者認為腹腔鏡行ALPPS較開腹可減少對腫瘤組織的擠壓，更加符合“無瘤技術(shù)”，將在一定程度上降低上述風(fēng)險［29］。大量臨床實踐已證實，細致的肝門解剖和肝實質(zhì)離斷在腹腔鏡下是安全、可行的，可使ALPPS這一手術(shù)方案更加微創(chuàng)化，更易被病人接受，但腔鏡手術(shù)難度大，這也對臨床醫(yī)生提出了新的要求。Kambakamba等［30］認為術(shù)前對行化學(xué)治療反應(yīng)效果好的病人行ALPPS可獲益更多，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。類似也有術(shù)前行經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）控制腫瘤進展，后再行ALPPS的報道，那些對化療、TACE等反應(yīng)差的腫瘤病人不宜行ALPPS，這些都在一定程度上能降低腫瘤復(fù)發(fā)率。

4.手術(shù)高病死率及術(shù)后并發(fā)癥 ALPPS手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和病死率較高，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率分別為53%～90%和0～28%［16］，有文獻報道膽漏發(fā)生率為24%，膿毒癥發(fā)生率為20%，手術(shù)間隔越長，感染越難控制，這也是導(dǎo)致病人死亡的重要原因之一［31］。因此術(shù)前MRCP充分了解膽道結(jié)構(gòu)有無變異及術(shù)中行膽管造影，仔細檢查并縫扎肝斷面膽管對有效預(yù)防膽漏發(fā)生至關(guān)重要，術(shù)中放置可吸收生物膜或利用膠袋包裹右肝，并留置引流管積極引流，積極抗感染都可在一定程度上減輕感染概率。最重要的還是嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，因行第一階段手術(shù)后病人處于急性炎癥期，肝臟紅腫，組織粘連，分布血管及膽管無法辨別，在此基礎(chǔ)上再行第二階段手術(shù)無疑會增加病人并發(fā)癥的發(fā)生率，因此只有選擇年輕且合適的病人才能夠度過危險期［22］。2016年，de Santibanes等［10］在ALPPS的基礎(chǔ)上作了進一步改進，即第一階段行部分肝實質(zhì)離斷聯(lián)合術(shù)中門靜脈栓塞，第二階段不變，成功地實施了4例肝腫瘤手術(shù)，減小了創(chuàng)傷，減輕了粘連，同樣不影響肝臟的增生［31］，降低了病死率，但由于是個別病例報道，其效果還有待進一步觀察。蔡秀軍等［27］首次在腹腔鏡下將繞肝帶作為止血帶來取代ALPPS術(shù)中肝實質(zhì)離斷，既可阻斷左右兩側(cè)血流，避免膽漏發(fā)生，也有利于二階段手術(shù)，但目前仍缺乏大宗病例報道，其預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移也存在疑問。

六、結(jié)語與展望

總之，ALPPS作為一種新的手術(shù)方式，為治療因腫瘤體積過大，剩余肝體積不足而不可切除的肝臟腫瘤提供了新的思路，但其標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)和遠期療效的大樣本隨機對照研究，但相信隨著ALPPS的臨床應(yīng)用和更加深入的研究，其在肝臟腫瘤的綜合治療中將有廣闊的應(yīng)用前景。

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Application of associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy in curing mid-advanced liver neoplasms

Wang Lei，Ding Youming.Department of Hepatobiliary＆Laparoscopic Surgery，Renmin Hospital，Wuhan University，Wuhan 430060，China

Ding Youming，Email：dingym62@163.com

The associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy（ALPPS）is a novel method for treating metastatic hepatocellular carcinoma with tremendous or multiple tumors without liver cirrhosis that reported in2012，the aim of which is to obtain a more rapid and effective increase in future liver remnant（FLR），so it is suitable for the treatment of liver tumor in which the remaining liver volume is not enough to accept a wide range liver resection.But there are still some problems：a high morbidity and a concerning high mortality.The short-term outcome of ALPPS is fair，but its long-term effect is indeterminate，which leads to a lot of controversy in the development of ALPPS.This article makes an effort to summarize the application and progress of ALPPS.

Liver neoplasms；Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy；Liver regeneration

R735.7

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.01.018

2016-09-18）

430060 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科

丁佑銘，Email：dingym62@163.com