載脂蛋白M與炎癥性疾病的研究進展

郭伶霞

綜 述

載脂蛋白M與炎癥性疾病的研究進展

郭伶霞

載脂蛋白M（apoM）主要存在于高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）中，屬于Lipocalin超蛋白家族，成熟的apoM其N端保留著一個疏水信號肽，可將apoM錨定于HDL-C的單磷脂層。apoM基因位于人的6號染色體主要組織相容性復合物Ⅲ（MHC-Ⅲ）區(qū)域，與腫瘤壞死因-α（TNF-α）和淋巴毒素基因非常接近。近年來研究表明，apoM的表達受到多種炎癥相關因子的調節(jié)，apoM主要與動脈粥樣硬化、糖尿病、膿毒癥和自身免疫性疾病等炎癥性疾病相關?，F對其研究進展進行綜述。

載脂蛋白M； 炎癥； 炎癥性疾病

載脂蛋白M（apoM）是1999年Xu等［1］在研究富含甘油三酯脂蛋白時發(fā)現的一種具有特殊結構的載脂蛋白，因為此前最后發(fā)現的載脂蛋白為apoL，故而將該載脂蛋白命名為apoM。apoM主要存在于高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）中，現將apoM的調控及其在炎癥疾病中的作用進行綜述。

1 載脂蛋白M的概述

人類apoM屬于Lipocalin超蛋白家族，其cDNA包含734個堿基對，可編碼188個氨基酸，相對分子質量約24 000。成熟的apoM其N端的疏水信號肽可將apoM錨定于高密度脂蛋白（HDL）的單磷脂層。Christoffersen等［2］研究發(fā)現，信號肽對維持apoM的循環(huán)是必不可少的。apoM基因位于人的6號染色體P21.33的主要組織相容性復合物Ⅲ（MHC-Ⅲ）區(qū)域，且與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和淋巴毒素基因非常接近，提示apoM可能與炎癥反應存在一定的聯系。血清中的apoM主要存在于HDL-C中，在人類胚胎發(fā)育的過程中，apoM主要表達于肝實質細胞，少量表達于腎小管上皮細胞和小腸。

2. 調控載脂蛋白M的炎癥相關因子

2.1 肝細胞核因子-1α（HNF-1α） HNF-1α可與apoM啟動子結合，進而對apoM的表達進行調控。Richter等［3］發(fā)現，在HNF-1α-/-缺乏的小鼠肝臟和腎臟幾乎無apoM蛋白表達；與野生型小鼠相比，突變型HNF-1α+/-的小鼠體內血清apoM含量下降了近50%；而HNF-1α-/-的小鼠血清中基本不含apoM。此外，Richter等［3］還發(fā)現，青少年的成年發(fā)病型糖尿病（MODY3)患者血清apoM含量明顯下降，該類型糖尿病患者HNF-1α基因發(fā)生突變，其apoM血清含量較對照組相比明顯下降。這與Skupien等［4］的研究結果是一致的。這些均表明HNF-1α是apoM基因轉錄的重要調節(jié)因子。

2.2 TNF-α和白細胞介素（ILs） TNF-α和ILs是常見炎癥因子，其可通過促進免疫細胞和炎癥細胞釋放一些炎性遞質，增強炎癥反應。Xu 等［5］的體外研究發(fā)現，TNF-α和IL-1α對HepG2細胞的apoMmRNA和蛋白表達水平均無影響；而Feingold等［6］研究卻發(fā)現，TNF-α和IL-1α可下調Hep3B細胞的apoMmRNA和蛋白表達。以上研究結果可能表明，在不同細胞系，炎癥反應可能并不相同，而Hep3B細胞可能更接近人體內的炎癥反應。

2.3 血小板活化因子（PAF） PAF是一種促進炎癥反應的磷脂，它可釋放大量的炎癥介質，如活性氧、白細胞三烯等。有研究者曾發(fā)現，PAF可使HepG2細胞內apoM的mRNA和蛋白表達量明顯增加，而使用PAF拮抗劑昔帕泛干預后，apoM的表達降低，且有劑量依賴性［5］。該研究者還發(fā)現，PAF只可調節(jié)apoM的表達，而對其他載脂蛋白無作用，結果表明PAF可能通過一種特殊的通路對apoM進行調節(jié)［5］。

2.4 生長因子 轉化生長因子-β（TGF-β）是一種可參與免疫炎癥細胞生長、分化、增殖和凋亡的細胞因子。Ren等［7］研究發(fā)現，TGF-β可通過TAK-1-JNK-c-Jun的信號通路負向調節(jié)HepG2細胞的apoMmRNA和蛋白表達，且有時間和劑量依賴性。

3 apoM與炎癥相關性疾病

3.1 apoM與動脈粥樣硬化（AS） AS是脂質沉積與炎癥反應共同作用的結果。HDL-C一直被認為是通過參與膽固醇的逆轉運（RCT），對AS有保護作用。apoM作為HDL-C的主要載脂蛋白，在參與前β-HDL的形成及膽固醇的逆轉運過程中都有不可替代的作用。胡志高等［8］認為，血清apoM 水平與冠狀動脈病變數量和狹窄程度等呈負相關，表明apoM對AS可能有保護作用。Wolfram等［9］發(fā)現，用高膽固醇飼養(yǎng)低密度脂蛋白（LDL）受體敲除的小鼠12周后，向小鼠體內注入含apoM的腺病毒或腺病毒載體，3周后對主動脈根部進行油紅O染色，發(fā)現與對照組相比，apoM過表達的小鼠損傷面積減少了近70%。Zheng等［10］臨床研究表明，apoM啟動子區(qū)-724delC位點缺失突變可下調apoM蛋白表達水平，進而增加冠心病的發(fā)病風險。Gao等［11］用TNF-α刺激HepG2細胞發(fā)現，apoM可通過抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）通路的活化，從而抑制血管細胞黏附分子1（VCAM-1）和細胞間黏附分子1（ICAM-1）的表達，進而減輕血管炎癥反應。Ruiz等［12］研究發(fā)現，HDL/apoM/ 1-磷酸鞘氨醇（S1P）復合物可通過與S1P1和S1P3結合保護血管上皮細胞，減少內皮細胞凋亡，進而對AS發(fā)揮保護作用。Galvani等［13］的研究也發(fā)現，apoM+HDL-S1P可通過與S1P1促進S1P1-β-復合物2形成，同時減少TNF-α對NF-κB通路的活化和ICAM-1的表達，與Gao等［11］的研究結果一致。以上研究表明，apoM可能是通過減輕血管的炎癥反應來進一步發(fā)揮對AS的保護作用。

3.2 apoM與糖尿病 糖尿病是由遺傳、環(huán)境等多種因素所致的代謝紊亂綜合征，其主要特征是高糖血癥。Nojiri等［14］研究發(fā)現，鏈脲霉素誘導的高血糖小鼠中， S1P和apoM在血漿、肝臟和腎臟中水平增高，而胰島素治療卻能減輕鏈脲霉素誘導的高血糖小鼠S1P和apoM水平的增加，這可能是低劑量胰島素可使肝臟代償性分泌apoM，進而增加S1P水平，從而對機體產生保護的一種機制。Cervin等［15］在研究71例芬蘭的MODY3患者時發(fā)現， 與對照組相比，女性患者血清apoM濃度下降了10%，而男性患者血清apoM濃度無明顯改變。結果表明，apoM在糖尿病中扮演著不同的角色，其具體的調控機制還需進一步研究。

3.3 apoM與膿毒癥（sepsis） 膿毒癥是細菌侵入血液并在血液中大量繁殖，產生毒素，導致機體產生了全身炎癥反應綜合征（SIRS），其具體產生的機制至今尚未明確。Kumaraswamy等［16］在研究SIRS、膿毒癥、嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者時發(fā)現，血清apoM含量隨著細菌感染程度加重而下降更為顯著。Feingold等［6］用脂多糖（LPS）刺激Hep3B細胞建立炎癥反應模型，發(fā)現LPS刺激可使apoM的基因表達明顯受抑；同時他們還發(fā)現，TNF-α可使小鼠肝臟apoM表達減少40%，而IL-1對apoM的表達無明顯影響。此外，Feingold等［6］還發(fā)現炎癥反應時TNF-1α mRNA水平降低了65%，與Ma等［17］的研究結果是一致的。apoM主要存在于HDL-C中，楊國興等［18］和劉美云等［19］均指出血漿低水平HDL-C與膿毒癥的預后密切相關。

S1P是神經酰胺的降解產物，其參與了維持血管內皮的完整性、血管生成、炎癥反應及細胞骨架重構等［20］。研究發(fā)現，apoM對維持S1P的功能十分重要，S1P通過與apoM結合而轉運至上皮細胞發(fā)揮保護作用；炎癥反應時，apoM含量降低致使S1P含量也隨之減少，進而使上皮保護作用減弱，血管滲漏增加，加重炎癥反應［21-23］。此外，SIP類似物FTY720能減少LPS誘導的血管滲漏進而減輕炎癥反應［24］。apoM-S1P復合物在炎癥發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的角色，其具體的調控機制還需要進一步探究。

3.4 apoM與自身免疫疾病 系統性紅斑狼瘡（SLE） 是一種可能與遺傳、藥物、感染及食物等多種因素有關的自身免疫性疾病。杜文涵等［25］的研究發(fā)現，血清apoM水平與SLE的活動度呈明顯負相關，其可能成為SLE 活動度評價指標之一。apoM基因毗鄰MHCⅢ區(qū)，與類風濕關節(jié)炎相關的促炎基因非常接近，表明apoM可能是通過增強炎癥反應來影響類風濕性關節(jié)炎的。Hung等［26］研究apoM基因多態(tài)性時發(fā)現，與對照組相比，類風濕性關節(jié)炎患者apoM的血漿水平明顯升高，表明類風濕性關節(jié)炎會導致apoM水平升高。綜上所述，apoM可能是通過參與炎癥反應來影響自身免疫疾病的發(fā)生與發(fā)展。

4 展望

apoM作為一種載脂蛋白，其生物學特性和調節(jié)機制還不是特別清楚。目前已有的研究證明，apoM與AS、糖尿病、膿毒癥、自身免疫疾病等炎癥性疾病密切相關。但是apoM如何在這些疾病中發(fā)揮作用及其具體的調控機制還有待于進一步探究。對apoM的生理功能和調控機制的深入了解，一方面有利于我們加深對apoM的認識，另一方面有利于我們更容易找到治療炎癥性疾病的靶點。

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（本文編輯：李銀平）

The developments of apoM and inflammatory diseases

Guo Lingxia. Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin, 300052, China

Guo Lingxia, Email: xiaxia8331@sina.com

Apolipoprotein M, which is a member of superfamily of lipoprotein, is mainly bound to high density lipoprotein (HDL) particles. The hydrophobic signal anchor located apoM to the single phospholipid layer of lipoproteins. Human apoM gene is located in the major histocompatibility complex (MHC) class Ⅲ locus on chromosome 6 located close to the genes of tumor necrosis factor α and lymphotoxins. Recently, the investigation of apoM show a series of inflammatory agents can regulate the level of apoM. Meanwhile, the study indicates that apoM is mainly related to atherosclerosis, diabetes mellitus, sepsis and autoimmune disease.

Apolipoprotein M; Inflammation; Inflammatory diseases

300052 天津，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院

郭伶霞，Email：xiaxia8331@sina.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2017.02.019

2017-04-21）