腦內(nèi)5-羥色胺的生理特點(diǎn)及檢測(cè)途徑

楊先榮，宋曉攀，曾成碧，楊先梅

(1.攀枝花市中心醫(yī)院，四川 攀枝花 617000；2.綿陽市第三人民醫(yī)院，四川 綿陽 621000*通信作者：楊先梅，E-mail：yangxianmei85@163.com)

腦內(nèi)5-羥色胺的生理特點(diǎn)及檢測(cè)途徑

楊先榮1，宋曉攀1，曾成碧1，楊先梅2*

(1.攀枝花市中心醫(yī)院，四川 攀枝花 617000；2.綿陽市第三人民醫(yī)院，四川 綿陽 621000*通信作者：楊先梅，E-mail：yangxianmei85@163.com)

5-羥色胺(5-HT)是神經(jīng)精神相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，本文闡述了其生理特點(diǎn)，并對(duì)腦內(nèi)5-HT的檢測(cè)途徑進(jìn)行了分析和綜述，以利于相關(guān)臨床研究參考。

5-羥色胺；生理特點(diǎn)；檢測(cè)途徑

5-羥色胺(5-HT)又名血清素(serotonin)，是一種吲哚衍生物，最早在血清中被發(fā)現(xiàn)，是一種強(qiáng)血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑，能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增生、遷移，參與血壓的調(diào)節(jié)，活化血小板，誘導(dǎo)血小板的聚集，刺激有絲分裂的發(fā)生，活化T、B、NK和吞噬細(xì)胞。因5-HT參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)，特別是情緒的調(diào)節(jié)過程[1]，成為腦科學(xué)研究的熱點(diǎn)，然而外周組織中5-HT相關(guān)研究相對(duì)少，迄今仍有許多問題待解答。本文通過檢索近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，回顧5-HT的生理學(xué)特點(diǎn)，總結(jié)腦內(nèi)5-HT的檢測(cè)途徑，以利于找尋更好的切入點(diǎn)，進(jìn)一步研究5-HT的功能，助力臨床工作的開展。

1 5-HT的生理特點(diǎn)

1.1 5-HT的合成、分布與釋放

5-HT合成的前體是色氨酸(TP)，TP是一種人體必需氨基酸，必須從食物蛋白中獲得。TP經(jīng)色氨酸羥化酶(TPH)轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸(5-TPH)，再經(jīng)5-TPH脫羧酶脫羧成為5-HT。外周血中TP以游離和結(jié)合兩種形式存在。其中80%～90%與血漿蛋白結(jié)合，不能穿透血腦屏障；10%～20%為游離形式，與血液中的中分子支鏈氨基酸競(jìng)爭(zhēng)性穿過血腦屏障。血漿中的5-HT不能通過血腦屏障，那么中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT只能在腦內(nèi)進(jìn)行合成。血液中的TP需先經(jīng)載體轉(zhuǎn)運(yùn)穿過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，再通過細(xì)胞膜進(jìn)入5-HT能神經(jīng)元內(nèi)，經(jīng)TPH轉(zhuǎn)化為5-TPH，再經(jīng)5-TPH脫羧酶脫羧成為5-HT，腦內(nèi)5-HT儲(chǔ)存于5-HT能神經(jīng)末梢囊泡里。人體內(nèi)約99%的5-HT存在于外周組織中，其中約90%由腸嗜鉻細(xì)胞合成與儲(chǔ)存，8%～9%的5-HT釋放、彌散到血液，并被血小板攝取儲(chǔ)存于致密體中，還有少量分布在各種組織的肥大細(xì)胞中，僅1%左右存在于中樞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)[1]。

外周組織中，當(dāng)腸道受到刺激后，可使腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，并與分布于腸道神經(jīng)元、腸平滑肌細(xì)胞和嗜鉻細(xì)胞的受體結(jié)合，參與腸道運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟感覺及上皮分泌等多種生理過程[2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT能神經(jīng)接收到信號(hào)刺激后，末梢囊泡釋放5-HT進(jìn)入突觸間隙，與受體結(jié)合又迅速解離，大部分通過5-HT泵被突觸前末梢再攝取。低濃度時(shí)，部分5-HT被5-HT神經(jīng)末梢所攝取，大部分進(jìn)入囊泡貯存，小部分被降解；高濃度時(shí)，其他神經(jīng)末梢也能攝取5-HT，小部分被降解。因而5-HT在突觸間隙的消除過程主要包括再攝取和酶解失活兩種方式。

1.2 5-HT合成與釋放的調(diào)節(jié)

1.2.1 TP的含量影響5-HT的濃度

長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)交感神經(jīng)興奮、脂肪分解加速可使外周血支鏈氨基酸濃度降低、血液中游離脂肪酸增多，游離脂肪酸與TP競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)，可使一部分結(jié)合型TP轉(zhuǎn)為游離型，血液中游離TP與其他支鏈氨基酸比率升高也會(huì)提高TP入腦的速度[3]。

1.2.2 5-HT的合成是反饋式的自我調(diào)節(jié)

神經(jīng)元突觸前5-HT受體是自身受體，監(jiān)測(cè)5-HT的出現(xiàn)，抑制進(jìn)一步的釋放，并終止5-HT神經(jīng)元沖動(dòng)下傳。當(dāng)軸突終端的突觸前5-HT1B/D自身受體發(fā)現(xiàn)突觸間隙存在5-HT時(shí)，就能與其結(jié)合，抑制5-HT的釋放。5-HT1A受體是位于神經(jīng)元胞體和樹突的自身受體，當(dāng)其與5-HT結(jié)合后，導(dǎo)致5-HT神經(jīng)沖動(dòng)關(guān)閉。當(dāng)腦內(nèi)5-HT更新率增加，對(duì)5-HT的需求量增大時(shí)，5-HT合成加速；當(dāng)腦內(nèi)5-HT含量增加時(shí)，合成速度減慢。另外，5-HT的合成還受神經(jīng)沖動(dòng)等因素的影響，神經(jīng)沖動(dòng)的到來可以增加TPH的活性而加速5-HT的合成。

1.2.3 去甲腎上腺素(NE)對(duì)5-HT釋放的雙向調(diào)節(jié)

NE可通過作用于神經(jīng)元軸突末端的α2受體來對(duì)5-HT的釋放進(jìn)行負(fù)反饋抑制，也可以同作用于胞體和樹突區(qū)域里的α1受體對(duì)5-HT的釋放進(jìn)行正反饋調(diào)節(jié)作用，取決于與軸突末端的α2受體結(jié)合占優(yōu)勢(shì)還是與胞體樹突上的α1受體結(jié)合占優(yōu)勢(shì)。當(dāng)位于5-HT能神經(jīng)元軸突末端的α2受體沒有被NE占領(lǐng)時(shí)，5-HT從神經(jīng)元中釋放出來；當(dāng)α2受體與NE結(jié)合時(shí)，分子通道被關(guān)閉，從而阻止5-HT的釋放。α1腎上腺素能受體位于5-HT能神經(jīng)元胞體和樹突區(qū)域，當(dāng)該受體沒有被NE占領(lǐng)時(shí)，5-HT從神經(jīng)元中分泌出來；當(dāng)α1受體與NE結(jié)合時(shí)，將刺激5-HT能神經(jīng)元釋放5-HT的增加[4]。

2 5-HT受體的分類與功能

5-HT受體家族分為5-HT1受體家族、5-HT2受體家族、5-HT3受體、5-HT4受體、5-HT5受體、5-HT6受體、5-HT7受體7大類，包括天然受體和重組受體[4-7]。5-HT通過與特異的5-HT受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的生物學(xué)特性。其中5-HT細(xì)胞體上的5-HT1A自身受體對(duì)5-HT能神經(jīng)元有抑制作用，可減少中縫神經(jīng)元的激活及5-HT的釋放；突觸后5-HT1A受體抑制皮質(zhì)錐體神經(jīng)元，調(diào)節(jié)激素水平、認(rèn)知、焦慮和抑郁；選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑具有抗焦慮和抗抑郁作用，可能具有抗攻擊性行為和抗成癮效應(yīng)。5-HT1B受體為突觸前自身受體，調(diào)節(jié)5-HT的合成與釋放；可能與酒精的敏感性和其伴發(fā)的行為沖動(dòng)有關(guān)；其激動(dòng)劑能導(dǎo)致焦慮樣行為增加。5-HT2A受體興奮皮質(zhì)錐體神經(jīng)元，增加谷氨酸(Glu)的釋放，抑制多巴胺(DA)釋放，對(duì)睡眠及幻覺具有調(diào)節(jié)作用；刺激嚙齒類動(dòng)物的該受體引起甩頭，介導(dǎo)致幻的作用，其拮抗劑被證實(shí)有抗焦慮的作用。5-HT2B受體調(diào)節(jié)DA和NE釋放，在肥胖、情緒和認(rèn)知方面具有一定調(diào)節(jié)作用；刺激嚙齒動(dòng)物該受體引起中度焦慮，減少理毛行為。

3 腦內(nèi)5-HT檢測(cè)途徑

3.1 腦漲落圖(EFG)5-HT檢測(cè)

大腦活動(dòng)時(shí)，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)與對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合產(chǎn)生突觸后電位，大量神經(jīng)元同步發(fā)生突觸后電位的總和形成腦電波[8-9]。超慢波(S系統(tǒng))是從腦電波中分離出，梅磊[10]認(rèn)為其信息與腦活動(dòng)密切相關(guān)的代表神經(jīng)遞質(zhì)濃度變化的化學(xué)振蕩的周期范圍一致，且存在化學(xué)振蕩通向生物電振蕩的實(shí)際途徑，神經(jīng)介質(zhì)與突觸后電位之間存在十分精確的定量關(guān)系。EFG基于“腦電漲落理論”，是一種檢測(cè)腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)功能的無創(chuàng)電生理技術(shù)，通過采集10 min的腦電信號(hào)，提取分析其中的超慢波，根據(jù)不同的對(duì)應(yīng)關(guān)系，得到包括5-HT、GABA、Glu、NE、DA、Ach在內(nèi)的多種神經(jīng)遞質(zhì)功能的定量信息，分析各自或者共有的亢進(jìn)、正常和低下率來了解其功能變化[11]。不少研究顯示，EFG檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)變化的有效性和可信度。徐建蘭等[12]通過比較EFG與高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)腦組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度，發(fā)現(xiàn)二者檢測(cè)結(jié)果高度相關(guān)，說明EFG檢測(cè)值可以反映腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度變化。陳卉等[13-14]研究表明同一天中不同檢測(cè)時(shí)間及第二天上午相同時(shí)間的EFG檢測(cè)結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為其結(jié)果穩(wěn)定可信。該檢測(cè)方法因其無創(chuàng)、直接測(cè)量、方便、快捷等優(yōu)點(diǎn)，近年來已初步用于腦梗死、帕金森、精神分裂癥、抑郁癥、老年癡呆等神經(jīng)精神疾病的臨床研究，但EFG檢測(cè)值能否真實(shí)反映被檢查者的神經(jīng)遞質(zhì)功能、檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性以及影響因素是什么，尚待進(jìn)一步研究。

3.2 腦組織5-HT檢測(cè)

通過制作抑郁癥、急慢性應(yīng)激、攻擊行為等不同類型的動(dòng)物模型，取出實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦組織，分離不同的腦組織功能區(qū)，使用HPLC直接檢測(cè)腦組織中5-HT及其代謝產(chǎn)物，達(dá)到研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同腦功能區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)含量及功能的目的。這是目前腦組織神經(jīng)生理研究中最廣泛使用的方法。周建松等[15]通過該方法研究顯示，5-HT耗竭大鼠應(yīng)激時(shí)更容易產(chǎn)生抑郁和焦慮癥狀，并易導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能受損，對(duì)應(yīng)激適應(yīng)能力下降。突觸后5-HT1A的激活能夠緩解5-HT耗竭及5-HT耗竭應(yīng)激大鼠的焦慮和抑郁癥狀，促進(jìn)對(duì)慢性應(yīng)激的適應(yīng)，但其對(duì)大鼠的學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能無明顯影響。

對(duì)腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)的檢測(cè)方法包括放射免疫法、放射酶法、熒光光度法、色譜質(zhì)譜串聯(lián)法及高效液相-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(HPLC-ELISA)、高效液相色譜-熒光檢測(cè)法(HPLC-FLD)等。其中色譜法是利用混合物中各組分在兩相中分配系數(shù)的不同，當(dāng)流動(dòng)相推動(dòng)樣品中的組分通過固定相時(shí)，在兩相中進(jìn)行連續(xù)反復(fù)多次分配，從而形成差速移動(dòng)，達(dá)到分離的方法。根據(jù)流動(dòng)相的狀態(tài)可分為氣相色譜法和液相色譜法。在液相色譜中，采用顆粒十分細(xì)的高效固定相并采用高壓泵輸送流動(dòng)相，全部工作通過儀器來完成。這種色譜稱為HPLC，根據(jù)分離機(jī)制不同，HPLC可分四大基礎(chǔ)類型：分配色譜、吸附色譜、離子交換色譜和凝膠色譜，四者在應(yīng)用時(shí)相互補(bǔ)充[16]。HPLC法是測(cè)定單胺類遞質(zhì)主要的方法之一，與氣相色譜相比，它免去了進(jìn)樣前所做的衍生處理，它將分離、測(cè)定集于一體，配合熒光檢測(cè)器或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)的高靈敏度，是其他方法很難比擬的。該檢測(cè)途徑的優(yōu)點(diǎn)是定位精準(zhǔn)、結(jié)果準(zhǔn)確度高，使得研究可更加深入細(xì)致。但缺點(diǎn)顯而易見，從動(dòng)物模型制作、取腦組織到實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，對(duì)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的要求較高，花費(fèi)較大，且動(dòng)物研究的結(jié)論在人類身上是否等同，還需進(jìn)一步研究。

3.3 腦脊液5-HT含量檢測(cè)

通過腰椎穿刺取受試者腰池腦脊液，多采用HPLC測(cè)定受試者腦脊液中5-HT的濃度。此檢測(cè)途徑在抑郁癥、腦器質(zhì)性疾病合并抑郁癥的患者研究中使用較多[17]。候彩蘭等[18]對(duì)重性抑郁癥患者腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)結(jié)果顯示，有自殺行為和強(qiáng)烈自殺意念的患者5-HT含量低于無自殺意念者，王穎等[19]對(duì)腦脊液?jiǎn)伟反x產(chǎn)物水平的研究顯示，腦脊液5-HIAA水平低下既與抑郁癥患者近期自殺行為有關(guān)，也可能是預(yù)測(cè)抑郁癥患者遠(yuǎn)期自殺行為的有效指標(biāo)。也有研究表明，經(jīng)文拉法辛治療后，隨著抑郁癥狀的好轉(zhuǎn)，腦脊液5-HT和NE含量均顯著升高，且與HAMD評(píng)分減分率呈高度正相關(guān)[20]。此途徑可探索人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量；但由于血腦屏障的存在，腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)能否準(zhǔn)確反映腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的情況，需要更多的研究加以說明。腦脊液檢測(cè)無法實(shí)現(xiàn)腦區(qū)的定位研究，且腦脊液抽取過程是有創(chuàng)的，獲取有一定的難度。

3.4 中樞5-HT的外周指標(biāo)：外周血5-HT檢測(cè)

抽取受試者靜脈血，經(jīng)抗凝、離心后，仍多使用HPLC對(duì)其中5-HT含量進(jìn)行檢測(cè)。青春期后，外周血中5-HT含量基本穩(wěn)定，很少受到飲食、年齡或晝夜節(jié)律等因素的影響，是較少受干擾的間接指標(biāo)[21]。血液中的5-HT主要儲(chǔ)存于血小板的致密顆粒中，游離于血漿中的5-HT較低；當(dāng)血小板接受刺激大量釋放5-HT時(shí)，血漿5-HT含量增高，引發(fā)一系列生理病理反應(yīng)。研究中可選擇血小板、血漿或血清進(jìn)行5-HT濃度檢測(cè)。需注意冰凍復(fù)蘇后機(jī)采血小板計(jì)數(shù)變化不大，但平均體積和體積分布寬度增加，血小板制品血漿5-HT含量顯著增高；不同誘導(dǎo)劑作用下，新鮮血小板釋放5-HT的量均高于冰凍保存的血小板[22]。

血小板與5-HT神經(jīng)元在5-HT釋放、5-HT受體、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼及藥理學(xué)特性等方面有許多共同特性，血小板常作為評(píng)價(jià)抑郁癥中樞5-HT代謝和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體功能的外周指標(biāo)[23]。Camacho等[24]在20世紀(jì)70年代提出血小板5-HT2A受體是中樞神經(jīng)元5-HT2A受體的有效外周模型。血小板的致密體和腦神經(jīng)元的突觸囊泡均為儲(chǔ)存單胺物質(zhì)的亞細(xì)胞器；血小板膜表面也富有α2受體、5-HT2受體、5-HT再攝取部位以及(3H)-丙咪嗪結(jié)合部位；血小板以與中樞神經(jīng)元相似的機(jī)理攝取5-HT；抗抑郁藥物會(huì)使血小板5-HT的攝取能力降低；高濃度的鉀離子不僅能促使突觸體釋放5-HT，也能使血小板釋放5-HT；大劑量利血平會(huì)使血小板的單胺物質(zhì)排空[25]。5-HT可能是一種血小板的激活劑，抑郁癥患者的心血管疾病增加, 且大量的研究均認(rèn)為軀體疾病與抑郁癥共病的患者血小板5-HT水平較高[26]，與正常對(duì)照組相比，5-HT刺激會(huì)引起抑郁癥患者更加廣泛的血小板聚集和更強(qiáng)烈的信號(hào)反應(yīng)[27-28]。但也有研究顯示，抑郁癥患者治療前后血小板5-HT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]，李霞等[30]對(duì)血小板5-HT水平降低與中樞的關(guān)聯(lián)性研究表明，抗抑郁藥物治療后血小板5-HT水平明顯降低，血小板5-HT水平可作為抗抑郁藥的服藥依從性指標(biāo)，但與腦組織5-HT水平不相關(guān)。

也有大量研究認(rèn)為，血漿5-HT濃度與中樞5-HT濃度呈負(fù)相關(guān)[21]。中樞5-HT系統(tǒng)功能不穩(wěn)定是攻擊行為的首要生物學(xué)特征，尤其是腦內(nèi)5-HT功能低下是攻擊行為的生物學(xué)基礎(chǔ)[31-32]。蔣少艾等[33]將血漿5-HT水平與青年男性的暴力行為進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果提示血漿5-HT濃度的升高導(dǎo)致攻擊性增強(qiáng)，也有研究顯示暴力犯罪的男性血清5-HT濃度低于正常對(duì)照組，女性暴力犯罪與正常對(duì)照組血清5-HT濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。

4 小 結(jié)

5-HT作為機(jī)體的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，主要儲(chǔ)存在腸嗜鉻細(xì)胞、血小板的致密體以及腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)末梢囊泡里，受到相應(yīng)刺激后被釋放出，與分布在不同部位的特異性受體結(jié)合產(chǎn)生多種生理和病理效應(yīng)。目前對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT進(jìn)行研究時(shí)，多通過腦漲落圖、腦組織、腦脊液、外周血4個(gè)途徑，除腦漲落圖為無創(chuàng)檢測(cè)外，另外三類均多采用HPLC法進(jìn)行5-HT含量檢測(cè)。對(duì)于測(cè)量中樞5-HT含量而言，四者皆有利弊。腦組織檢測(cè)的準(zhǔn)確度最高，但難獲??；腦脊液的獲取亦有一定的難度，且因血腦屏障的影響，準(zhǔn)確性受質(zhì)疑；腦漲落圖檢測(cè)無創(chuàng)、方便，但干擾因素不明，結(jié)果是否準(zhǔn)確尚存在爭(zhēng)議。外周血的5-HT檢測(cè)，雖然一些研究結(jié)果不一致，但它常被認(rèn)為是反映中樞5-HT功能的外周指標(biāo)，且外周血獲取相對(duì)容易，值得進(jìn)行更深入的研究。

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(本文編輯：陳 霞)

Physiological characteristics and detecting methods of 5-HT in brain

YangXianrong1,SongXiaopan1,ZengChengbi1,YangXianmei2*

(1.TheCentralHospitalofPanzhihua,Panzhihua617000,China;2.TheThirdHospitalofMianyang,Mianyang621000,China*Correspondentauthor:YangXianmei,E-mail:yangxianmei85@163.com)

5-HT is a hot and difficult topic in the area of neuropsychiatry. This article described physiological characteristics of 5-HT, meanwhile analyzed and reviewed the detecting methods of inner brain 5-HT to facilitate the relevant clinical research reference.

5-HT; Physiological characteristics; Detect method

R749

B

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.02.024

2017-01-06)