童年虐待與抑郁發(fā)生的機制研究

甘 宇，史戰(zhàn)明，胡 華*

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶 400016；2.重慶市江北區(qū)精神衛(wèi)生中心，重慶 400025*通信作者：胡 華，E-mail：huhuahelen@qq.com)

童年虐待與抑郁發(fā)生的機制研究

甘 宇1，史戰(zhàn)明2，胡 華1*

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶 400016；2.重慶市江北區(qū)精神衛(wèi)生中心，重慶 400025*通信作者：胡 華，E-mail：huhuahelen@qq.com)

近年來，童年虐待與抑郁癥關系的研究報道越來越多。然而童年虐待與抑郁發(fā)生之間的可能機制尚不明確，本文分別從社會心理因素、神經(jīng)生物因素、腦結構及基因等方面進行闡述，為抑郁治療提供新思路。

童年虐待；抑郁；機制

*Correspondingauthor:HuHua,E-mail:huhuahelen@qq.com)

抑郁癥是非常常見的精神疾病之一，終生患病率約為8%～12%[1]。童年期虐待也不容忽視，已成為重要的公共問題，它與抑郁發(fā)病的風險增加有關，如Bernet等[2]認為兒童虐待可引起更加嚴重的抑郁及更早的抑郁發(fā)作，Nanni等[3]提出有童年受虐史的個體患復發(fā)性和持續(xù)性抑郁障礙的幾率是正常人的兩倍以上。然而，并非所有經(jīng)歷童年虐待的個體都會在成年后發(fā)展成為抑郁癥，因此，關于兒童虐待與抑郁癥之間聯(lián)系機制的研究至關重要，有助于了解患病前的易感性并設計針對性的預防策略。

1 社會心理因素

1.1 認知因素

認知方式是抑郁發(fā)病的主要易感因素之一，童年期長期遭遇不良生活事件可能使個體形成功能失調(diào)態(tài)度，在某些應激時，功能失調(diào)態(tài)度則啟動個體消極看待自己的自我圖式，形成對自己、世界及未來都是消極觀念的認知三聯(lián)征，在此基礎上生成負性自動思維，把所有的錯誤歸咎于自己，進而引起抑郁。已有大量文獻驗證了上述理論，如兒童期虐待促進功能失調(diào)態(tài)度形成，導致抑郁發(fā)生[4]；負性自動思維與抑郁呈正相關，負性自動思維可影響生活事件與抑郁的關系[5]。因此，對有童年虐待經(jīng)歷個體的不良認知進行早期干預可預防抑郁癥的發(fā)生，目前認知治療已成為伴童年虐待經(jīng)歷的抑郁癥治療的有效方法之一。

1.2 早期適應不良圖式

童年期是重要的成長發(fā)育階段，故童年期生活環(huán)境對個體的心理健康發(fā)育至關重要。早期適應不良圖式在童年早期開始形成，并在此后不停地重復及產(chǎn)生不良后果，促進其發(fā)展的重要因素為童年期負性生活事件。Young等[6]認為兒童期創(chuàng)傷引起早期適應不良圖式的形成，且在應激下可引發(fā)各種情緒反應及人際問題。Calvete[7]的研究表明，兒童情感虐待通過不良圖式對青少年的抑郁產(chǎn)生影響。

1.3 依戀關系

嬰兒在與看護者的交往中形成了不同的依戀類型，從而產(chǎn)生了內(nèi)部工作模式，進而影響其以后的人際關系及親密關系。Waters等[8]指出，忽視和虐待將導致消極的內(nèi)部工作模式。不安全依戀引起的內(nèi)部工作模式會致使個體對自己及他人產(chǎn)生失望、無助等消極觀念，甚至可能會導致抑郁的發(fā)生。不安全依戀影響兒童期虐待和抑郁的關系，如嚴重的童年虐待經(jīng)歷可造成回避型依戀，進而增加抑郁的發(fā)生風險、加重抑郁程度。

1.4 情緒調(diào)節(jié)

童年虐待經(jīng)歷易引發(fā)不良的情緒調(diào)節(jié)。情緒調(diào)節(jié)是個體對情緒的產(chǎn)生、發(fā)展及表達進行監(jiān)控調(diào)節(jié)的過程。目前對情緒調(diào)節(jié)的研究主要集中在認知情緒調(diào)節(jié)，也有少量關于情緒調(diào)節(jié)自我效能感的研究。認知情緒調(diào)節(jié)是指對情境引起情緒困擾進行的認知努力。已有研究顯示，童年創(chuàng)傷可通過認知情緒調(diào)節(jié)影響抑郁[9]。情緒調(diào)節(jié)自我效能感是個體對自身情緒調(diào)節(jié)能力的自信。童年虐待經(jīng)歷與情緒調(diào)節(jié)自我效能感呈負相關，情感調(diào)節(jié)自我效能感中介童年虐待與抑郁的關系[10]。

1.5 人格

有童年虐待經(jīng)歷的兒童易形成不良人格，從而產(chǎn)生心理障礙。高神經(jīng)質(zhì)的個體常伴焦慮抑郁情緒。已有研究表明，童年期虐待通過精神質(zhì)、內(nèi)外向部分中介抑郁[11]。徐春華[12]針對我國國情提出抑郁易感人格，即與外界壓力相互作用使個體更易罹患抑郁癥或抑郁情緒的人格特質(zhì)，包含了敏感好勝、封閉防御、自我專注、完美主義和退讓順從這五個維度。何劍驊[13]指出，童年虐待會導致個體具有較高的敏感好勝、封閉防御、自我專注和退讓順從的人格，其中自我專注在童年虐待與抑郁之間起部分中介作用。

2 神經(jīng)生物因素

2.1 下丘腦—垂體一腎上腺(HPA)軸

HPA軸參與應激的調(diào)節(jié)，又與焦慮抑郁情緒密切相關，HPA軸呈高反應性是抑郁的易感因素。早期持久的負性生活事件可引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)分泌亢進而阻礙HPA軸的發(fā)育，從而導致HPA軸的活性增高，并持續(xù)到成年。有研究顯示，新生鼠或非人類哺乳動物與母親長時間分離后HPA軸活性增高[14]；也有研究表明有童年虐待經(jīng)歷者血漿皮質(zhì)醇、促腎上腺激素濃度均高于無童年虐待的個體[15]。動物實驗和臨床研究均表明童年虐待可引起HPA軸過度激活。目前多數(shù)研究認為典型抑郁癥患者的HPA軸活性增高，抑郁癥患者的唾液、血漿及尿液等代謝產(chǎn)物中皮質(zhì)醇含量增多[16]。

2.2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

童年虐待可引起單胺類神經(jīng)遞質(zhì)下降，如成年鼠在幼年受虐后腦內(nèi)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平下降，5-HT再攝取抑制功能減弱[17]；母愛剝奪可引起其小鼠抑郁及腦兒茶酚胺水平的改變[18]。而5-HT、多巴胺(Dopamine，DA)和去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能缺陷是抑郁癥發(fā)病的重要機制。趙漢清等[19]指出，童年虐待引起抑郁與5-HT、DA水平下降有關。童年虐待經(jīng)歷增加抑郁發(fā)病風險，并引起腦內(nèi)生物因子異常改變，臨床使用選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)治療抑郁癥有一定療效，但仍有一部分患者療效欠佳，故需進一步探討單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能缺陷與童年虐待的關系。

2.3 炎癥因子

持續(xù)的負性生活事件可引起免疫系統(tǒng)長時間激活，高水平的炎癥因子進入大腦并影響對抑郁癥易感性起作用的腦區(qū)。且兒童虐待誘導HPA過度亢進，由于糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptor，GR)本身是炎癥活動的關鍵調(diào)節(jié)劑，GR的較低表達和功能受損可能會導致炎癥反應的加劇，增加的炎癥反應本身可以維持和加劇GR功能受損[20]，從而導致持續(xù)的GR抵抗。有童年虐待的個體及抑郁癥患者炎癥因子水平均較高[21]，且炎癥信號通路也廣泛影響抑郁癥的生物系統(tǒng)網(wǎng)絡，包括神經(jīng)內(nèi)分泌、單胺能、氧化和神經(jīng)營養(yǎng)途徑。Danese等[22]首次提出C-反應蛋白升高與兒童期虐待經(jīng)歷顯著相關，并且這種關聯(lián)在成年后發(fā)展成抑郁癥的個體中特別強烈。目前炎癥因子是抑郁癥發(fā)生機制的研究熱點之一，非甾體抗炎藥可能成為治療伴童年虐待經(jīng)歷的抑郁癥的新方案。

3 腦結構

對小鼠的實驗結果顯示，早期創(chuàng)傷可阻礙海馬及前額葉的神經(jīng)元、樹突的生長并加速其凋亡，成年后的小鼠表現(xiàn)出抑郁情緒以及學習和執(zhí)行功能的下降。童年創(chuàng)傷可引起HPA軸過度激活，因此糖皮質(zhì)激素釋放過量，而過量的糖皮質(zhì)激素可釋放神經(jīng)毒性從而使腦區(qū)的結構及功能受損，海馬、杏仁核及前額葉都有大量的糖皮質(zhì)激素受體，HPA軸的過度激活又與糖皮質(zhì)激素受體的負反饋受損有關。因此童年虐待可能通過腦結構異常誘發(fā)抑郁。

3.1 海馬

慢性應激刺激引起海馬的結構和功能受損，而海馬參與HPA軸負反饋調(diào)節(jié)，通過γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)使丘腦旁室核釋放CRH mRNA增多[23]，導致HPA軸功能亢進，而高濃度的皮質(zhì)醇產(chǎn)生神經(jīng)毒性使大腦內(nèi)的海馬體積變小，并影響海馬區(qū)血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)相關的神經(jīng)元生長，故海馬調(diào)控HPA軸的功能嚴重受損，且海馬內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體表達下降，糖皮質(zhì)激素受體負反饋調(diào)節(jié)引起皮質(zhì)醇反應性增多，形成惡性循環(huán)，導致抑郁。Vythilingam等[24]指出，童年虐待可使成年抑郁癥患者的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，從而導致海馬體積變小。Mello等[25]的研究顯示，童年虐待可引起HPA軸功能長期紊亂，進而損害海馬和杏仁核等部位并誘發(fā)抑郁。早年負性生活事件長期慢性刺激可形成創(chuàng)傷性記憶儲存于海馬，創(chuàng)傷性記憶影響個體發(fā)展，進而可能引發(fā)抑郁情緒。

3.2 杏仁核

杏仁核對負性事件及創(chuàng)傷性記憶非常敏感，是引起恐懼、逃避或攻擊行為的關鍵腦區(qū)。心理壓力因子和應激激素都能刺激杏仁核錐體細胞的樹突狀結構形成，導致體積增加。杏仁核高反應性可能是由杏仁核-下丘腦-前額葉皮質(zhì)通路中血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子Val66Met多態(tài)性(Brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism，BDNF Val66Met)調(diào)節(jié)的突觸異常引起的[26]。童年虐待經(jīng)歷與響應于負面刺激的杏仁核激活反應有關，童年虐待與抑郁風險之間的關系是杏仁核激活反應引起的[27]。

3.3 前額葉

前額葉皮層異常與個體早期負性生活經(jīng)歷和抑郁有關。一項對成人的研究顯示，兒童情緒虐待與內(nèi)側前額葉皮質(zhì)(mPFC)的體積減少有關[28]，其皮質(zhì)區(qū)與情緒調(diào)節(jié)有關；背外側前額葉皮質(zhì)(DLPFC)參與調(diào)節(jié)杏仁核對情緒刺激的反應，抑郁癥患者中可以發(fā)現(xiàn)激活的杏仁核和抑制的DLPFC，童年虐待與杏仁核-前額葉神經(jīng)通路受損有關，在無童年虐待的抑郁癥個體中未觀察到此神經(jīng)通路的損害[29]。

童年虐待引起腦結構的改變，需要考慮童年虐待發(fā)生的時間。在腦部發(fā)育中不同腦區(qū)存在特有的易感性窗口期，例如童年虐待發(fā)生在3～5歲和11～13歲時，海馬受影響程度最大，發(fā)生在14～16歲時則為前額葉皮質(zhì)灰質(zhì)受影響程度最大[30]。未來可進一步研究不同年齡的個體不同腦區(qū)對童年虐待的相對易感性。

4 基 因

大量研究顯示，多種基因多態(tài)性與抑郁癥的發(fā)生密切相關，環(huán)境與抑郁癥易感基因的交互作用是童年虐待引發(fā)抑郁的重要因素。

4.1 五羥色胺轉(zhuǎn)運體基因啟動子連鎖多態(tài)性 (Serotonintransporter gene linked polymorphic region, 5-HTTLPR)

童年虐待可能會使5-HTTLPR S型易感性增加[31]。五羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-HTT)主要調(diào)節(jié)5-HT，具體為再攝取突觸間隙的5-HT，把5-HT轉(zhuǎn)運到突觸前膜，使突觸間隙中5-HT含量減少。而5-HTTLPR調(diào)節(jié)5-HTT的轉(zhuǎn)錄，5-HTTLPR一般分為S型和L型，其中S型較L型對5-HTT的轉(zhuǎn)錄速度慢，因此突觸間隙5-HT水平較高。5-HTTLPR S型可調(diào)控海馬、杏仁核、前額葉，5-HTTLPR也可能通過影響HPA軸而增加個體抑郁風險。經(jīng)歷負性生活事件時，攜帶5-HTTLPR S等位基因的個體易產(chǎn)生抑郁情緒，童年虐待可通過5-HTTLPR S等位基因介導抑郁的嚴重程度[32]。

4.2 BDNF Val66Met

創(chuàng)傷事件可能通過BDNF基因 (Val66Met；RS6265)多態(tài)性使BDNF表達下降，BDNF涉及神經(jīng)元生長、突觸可塑性和神經(jīng)元存活，廣泛分布于與認知、情緒功能相關的腦區(qū)，因此可引起海馬等腦區(qū)體積減少。BDNF Val66Met多態(tài)性與兒童虐待相互作用可預測海馬和外側前額葉皮質(zhì)體積減少及抑郁情緒[33]。5-HTTLPR和BDNF Val66Met多態(tài)性被認為是童年虐待后抑郁的重要預測因子。

4.3 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1(Corticotropin-releasing hormone receptor 1，CRHR1)

童年虐待相關的HPA軸的持續(xù)亢進是由活動過度的CRH神經(jīng)元介導的，而CRH亢進與邊緣腦區(qū)CRHR1的慢性活化有關。除了HPA軸的作用外，在下丘腦區(qū)域中CRHR1的CRH激活也被認為可以產(chǎn)生抑郁。對抑郁動物模型[34]和臨床抑郁癥患者[35]的研究均顯示其腦脊液中CRH濃度增加，以及邊緣腦區(qū)域CRHR1 mRNA表達和CRH結合改變，與上述觀點一致。CRH可調(diào)解情緒喚醒對記憶鞏固的影響，其中杏仁核的基底外側復合物是調(diào)節(jié)CRH對記憶影響的重要區(qū)域，基底外側杏仁核含有高濃度的CRHR1受體，在面對壓力事件后CRHR1選擇封鎖對恐懼記憶的鞏固，因此CRHR1在鞏固負性記憶中的作用可能參與從童年虐待到成年抑郁癥的途徑的調(diào)解[36]。已有研究顯示，CRHR1介導童年虐待與抑郁之間的關系，改變CRHR1功能的遺傳多態(tài)性可以緩解兒童虐待對成人抑郁癥的影響[37]。此外，也有研究已經(jīng)顯示CRHR1與5-HTTLPR相互作用可預測伴童年虐待的個體發(fā)展為抑郁癥[38]。

4.4 FK506結合蛋白5(FK506-binding proteins 5，F(xiàn)KBP5)

抑郁癥患者，特別是有童年虐待史的患者，通過GR信號傳導的HPA軸負反饋作用減弱。GR活化誘導FKBP5基因表達，且GR轉(zhuǎn)移到細胞核中并與FKBP5的啟動子區(qū)域中的糖皮質(zhì)激素反應元件結合，F(xiàn)KBP5降低GR對皮質(zhì)醇的親活力。FKBP5結合并抑制GR，故FKBP5調(diào)節(jié)GR靈敏度[39]，而GR靈敏度是HPA軸調(diào)制的關鍵要素。已有研究報道FKBP5和童年虐待的相互作用與抑郁發(fā)生有關[40]。FKBP5基因在海馬、杏仁核和室旁核中高度表達。也有研究指出FKBP5多態(tài)性與童年虐待的相互作用可預測與抑郁癥有關腦區(qū)的結構差異[41]。

4.5 催產(chǎn)素受體基因(Oxytocin receptor gene,OXTR)

OXTR基因多態(tài)性的變化與杏仁核、下丘腦及扣帶回的結構和功能變化有關，這些變化都涉及情緒和壓力加工。一項研究報告指出，OXTR rs2254298和不良的父母環(huán)境可預測9～14歲女孩的抑郁癥狀，其中有惡劣家庭環(huán)境并攜帶OXTR rs2254298多態(tài)性的雜合子的女孩表現(xiàn)出更嚴重的抑郁癥[42]。McQuaid等[43]指出，OXTR rs53576調(diào)節(jié)童年虐待與抑郁的關系。但一項新近研究報道OXTR基因不調(diào)節(jié)兒童虐待與抑郁的關系[44]。因此，OXTR基因是否與童年虐待共同預測抑郁還有待進一步研究。

遺傳基因與童年虐待相互作用是否能夠預測抑郁的發(fā)生，也需要考慮性別、年齡等因素。全基因組關聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)也逐漸替代單一基因研究，未來可以進一步研究多個基因多態(tài)性與環(huán)境相互作用以預測抑郁。

5 不足及展望

童年虐待與抑郁發(fā)病風險的關系已得到眾多研究的支持及肯定。童年虐待與抑郁的預后和治療效果有關。因此，臨床上有必要對抑郁癥患者進行成長背景訪談和兒童虐待評估。童年虐待可通過影響多方面因素增加抑郁發(fā)生的風險，但童年虐待具體如何影響抑郁發(fā)生的機制仍不夠明確，需要進一步深入研究。目前研究絕大多數(shù)為橫斷面研究，需要進行全面的前瞻性研究，以充分評估童年虐待、成年抑郁癥和神經(jīng)生物遞質(zhì)、腦結構及基因之間的時間關系。闡明童年虐待與成年抑郁發(fā)生的影響途徑，為臨床干預提供干預靶點至關重要，并可能有助于個性化治療的開展。

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Researchonrelationshipbetweenchildhoodabuseandpathogenesisofdepression

GanYu1,ShiZhanming2,HuHua1*

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China;2.ChongqingJiangbeiMentalHealthCenter,Chongqing400025,China

An increasing number of studies have demonstrated an association between depression and childhood abuse, but their underlying mechanisms are still unclear. We clarified the relationship between depression and childhood abuse based on many social physical factors, neuro-biological factors, brain structure and genes which was to provide new ideas for therapy of depression.

Childhood abuse; Depression; Pathogenesis

重慶市衛(wèi)生計生委2016年醫(yī)學科研計劃項目(2016ZDXM003)

R749.4

B

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.06.023

2017-10-31)

陳 霞)