IVM 輔助生育技術(shù)發(fā)展的新方向

●文/鄭曉英

北京大學(xué)第三醫(yī)院

在體外受精—胚胎移植（IVF）治療周期中，為了提高成功率，臨床上普遍采用大劑量的促性腺素，通過控制性超排卵在一個(gè)周期獲得多枚成熟卵母細(xì)胞。但是隨著促性腺素的廣泛應(yīng)用，其副作用也逐漸顯現(xiàn)：最為突出的是卵巢過度刺激綜合征（OHSS），不僅損害胚胎的植入和發(fā)育，重度的OHSS甚至危及母親生命。其發(fā)生率為1%～4%。為解決該問題，北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心于2007年便為OHSS高危人群、卵巢反應(yīng)不良患者探索過更為理想的治療方法——未成熟卵體外成熟技術(shù)（In Vitro Maturation，IVM）的臨床應(yīng)用。該技術(shù)的臨床妊娠率和活產(chǎn)率達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，至今已有約百名健康嬰兒誕生。

IVM技術(shù)產(chǎn)生的背景

卵子的成熟包括細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的成熟，只有二者均成熟的卵母細(xì)胞才具有受精能力。體外成熟的卵母細(xì)胞難以達(dá)到核、質(zhì)同時(shí)成熟，從而影響了后續(xù)的受精和著床能力。IVM是指在不用促性腺素的自然周期或未被充分刺激的卵巢穿刺抽吸小竇卵泡，獲取未發(fā)育成熟的卵母細(xì)胞，在特殊研制的體外成熟培養(yǎng)體系中培養(yǎng)24～48小時(shí)，獲得成熟卵母細(xì)胞，完成體外受精、卵裂等胚胎發(fā)育過程，移植胚胎后獲得妊娠分娩。

1991年，transon報(bào)道嘗試使用IVM技術(shù)治療不孕婦女，尤其是多囊卵巢綜合征（PCOS）患者、OHSS高危人群。但因受體外培養(yǎng)條件限制，臨床結(jié)局卻并不滿意，臨床妊娠率和活產(chǎn)率均明顯低于IVF周期。因而，IVM技術(shù)未能在國(guó)際上廣泛推廣使用。如何使體外成熟的卵母細(xì)胞獲得與體內(nèi)成熟卵母細(xì)胞相類似的發(fā)育潛力一直是IVM領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

技術(shù)優(yōu)勢(shì)

這項(xiàng)技術(shù)適合多囊卵巢綜合征患者、既往促排卵后出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征患者、卵巢反應(yīng)不良人群及因腫瘤等不適宜行常規(guī)促排卵治療的患者。

國(guó)外研究認(rèn)為，取卵前添加HCG有助于提高臨床妊娠結(jié)局，但該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人認(rèn)為，患者的基礎(chǔ)狀態(tài)、不同的激素啟動(dòng)條件、合適的取卵時(shí)機(jī)以及最重要的成熟穩(wěn)定的體外成熟培養(yǎng)體系是影響IVM結(jié)局的關(guān)鍵因素。通過臨床隨機(jī)前瞻對(duì)照研究，該項(xiàng)目成員發(fā)現(xiàn)取卵前給予外源性的HCG雖然提高了核成熟率，卻加速了核/漿成熟的不同步性，不能提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率；而在體外培養(yǎng)體系中添加生長(zhǎng)因子，可以更好地模擬體內(nèi)的生理環(huán)境，促進(jìn)卵母細(xì)胞的發(fā)育。為此，在對(duì)不同成熟培養(yǎng)時(shí)間的卵母細(xì)胞進(jìn)行對(duì)照研究之下，項(xiàng)目組制定了合理的培養(yǎng)時(shí)間，改善胚胎質(zhì)量，增加囊胚形成率，并建立了覆蓋臨床到實(shí)驗(yàn)室的一整套完善的IVM培養(yǎng)體系。

IVM治療結(jié)局的安全性也一直是國(guó)內(nèi)外研究關(guān)注的重點(diǎn)，從項(xiàng)目開展至今，通過對(duì)接受 IVM治療后的500名妊娠患者追蹤隨訪，結(jié)果表明：IVM出生嬰兒的圍產(chǎn)結(jié)局、性別比與IVF嬰兒無差別。與常規(guī)控制性超排卵相比，IVM治療周期可以獲得相同的臨床妊娠率，但不需要或較少應(yīng)用促性腺素、治療周期短、費(fèi)用低、簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)，而且可以避免OHSS的發(fā)生。

發(fā)展前景

在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人類廢棄未成熟卵的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心嘗試了通過穿刺抽吸獲取未成熟卵、對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室鑒別分級(jí)、建立體外成熟培養(yǎng)體系等技術(shù)，完成了IVM治療周期臨床常規(guī)操作，包括取卵時(shí)機(jī)選擇、黃體支持方案等。在此基礎(chǔ)上，北醫(yī)三院還探索了不同的激素啟動(dòng)條件、生長(zhǎng)因子、培養(yǎng)時(shí)間等對(duì)IVM結(jié)局的影響，優(yōu)化培養(yǎng)體系和臨床方案，并推廣應(yīng)用于臨床患者，取得了優(yōu)異的臨床療效。

目前IVM技術(shù)已成為針對(duì)患者難治性PCOS和促排卵后呈現(xiàn)嚴(yán)重OHSS風(fēng)險(xiǎn)的常規(guī)或者補(bǔ)救治療措施。對(duì)不孕婦女，尤其是PCOS患者、OHSS高危人群、多次促排卵失敗人群，在自然周期獲取未成熟卵，經(jīng)過體外成熟后再進(jìn)行體外受精，是一種更符合人類生理狀態(tài)的治療方法。