兒童腦損傷病因及腦保護(hù)治療的研究進(jìn)展

陸文峰，唐 蔚，姚寶珍

·前沿進(jìn)展·

兒童腦損傷病因及腦保護(hù)治療的研究進(jìn)展

陸文峰，唐 蔚，姚寶珍

兒童腦損傷常見病因包括感染、腦血管疾病、創(chuàng)傷等，具有高致殘率、高致死率等特點(diǎn)，已受到臨床廣泛關(guān)注及高度重視。合理的腦保護(hù)治療可有效減少兒童腦損傷所致死亡并降低致殘風(fēng)險(xiǎn)，除常規(guī)對(duì)因、對(duì)癥及支持治療外，腦保護(hù)綜合療法及包括中醫(yī)中藥在內(nèi)的多種措施聯(lián)合應(yīng)用均可有效改善兒童腦損傷治療效果。近年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，神經(jīng)干細(xì)胞移植等為難治性兒童腦損傷的有效治療帶來了更多希望。本文綜述了兒童腦損傷病因及腦保護(hù)治療的研究進(jìn)展。

腦損傷；兒童；綜合療法；綜述

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兒童腦損傷在臨床工作中較為多見，具有高致殘率、高致死率等特點(diǎn)，已受到臨床廣泛關(guān)注和高度重視。腦損傷嚴(yán)重影響患兒心理、行為及智力發(fā)展，可導(dǎo)致兒童生活質(zhì)量降低及家庭、社會(huì)負(fù)擔(dān)加重。對(duì)于兒童腦損傷，臨床救治以腦保護(hù)治療為主，腦保護(hù)治療方法的創(chuàng)新等是兒科學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)及難點(diǎn)之一。

腦損傷本質(zhì)上是多種病因?qū)е碌哪X缺血缺氧性損傷，主要與氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng)等有關(guān)[1]。近年來，關(guān)于腦損傷的分子生物學(xué)研究及基因?qū)W研究較多，其中細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)器及信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)研究已取得長足進(jìn)步， 但腦損傷是一個(gè)十分復(fù)雜的病理生理過程，其具體發(fā)病機(jī)制及多種因素的內(nèi)在聯(lián)系尚不明確，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[2]。腦保護(hù)治療是指針對(duì)腦損傷患兒或伴有腦損傷高危因素的兒童采用多種保護(hù)性措施以維持其腦結(jié)構(gòu)、功能完整，促進(jìn)損傷腦組織修復(fù)，減少“二次打擊”及并發(fā)癥、后遺癥的發(fā)生，治療重點(diǎn)是提高腦組織對(duì)缺血缺氧的耐受性[3]；研究表明，在適當(dāng)時(shí)機(jī)給予及時(shí)有效的腦保護(hù)治療可減少兒童腦損傷所致死亡并降低致殘風(fēng)險(xiǎn)，提高整體救治率。本文主要綜述了兒童腦損傷病因及腦保護(hù)治療的研究進(jìn)展。

1 兒童腦損傷的常見病因

兒童腦損傷屬異質(zhì)性疾病，可因病因、受累部位及病情程度不同而表現(xiàn)出多種類型，臨床主要依據(jù)病癥及顱腦影像學(xué)檢查確診[4]，其常見病因主要包括感染、腦血管疾病、創(chuàng)傷等。

腦炎是導(dǎo)致兒童腦損傷的最常見病因，多種病原體如病毒、細(xì)菌、支原體、真菌、寄生蟲等均可導(dǎo)致腦炎，其中病毒感染所致腦炎最為常見。病毒感染所致腦炎多發(fā)于2歲以內(nèi)兒童，夏秋季高發(fā)，年發(fā)病率約為16.7/10萬[5]。病毒感染所致腦炎引發(fā)腦損傷的主要機(jī)制為病毒通過血液和神經(jīng)傳導(dǎo)途徑侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括以下兩個(gè)方面：(1)病毒大量繁殖而直接損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元變性、壞死及膠質(zhì)細(xì)胞增生、炎性細(xì)胞浸潤；(2)病毒及其產(chǎn)物可誘導(dǎo)劇烈的免疫損傷并導(dǎo)致脫髓鞘病變、腦血管病變等，繼而導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血缺氧性損傷[6]。此外，兒童腦炎尤其是重癥腦炎可引起低血壓、低氧血癥、顱內(nèi)壓增高、血糖波動(dòng)、高熱、貧血、離子紊亂和驚厥等，繼而誘發(fā)腦損傷或?qū)е履X損傷加重[7]。

兒童腦血管疾病主要包括缺血性腦卒中及出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中較為常見，但其臨床癥狀不典型，易出現(xiàn)漏診及誤診。兒童腦卒中的常見病因包括腦動(dòng)脈疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染、創(chuàng)傷及心血管疾病等[8]，其中腦動(dòng)脈疾病包括煙霧病、腦血管炎、腦動(dòng)脈剝離等，可導(dǎo)致血管狹窄、閉塞，最終造成腦缺血缺氧性損傷。由于兒童大腦發(fā)育尚未成熟、解剖不夠完善，因此其對(duì)缺血缺氧損傷更加敏感，易因腦細(xì)胞能量快速耗竭而引起損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而造成一系列神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能損傷，且可持續(xù)數(shù)周[9]。目前，兒童腦缺血缺氧性損傷的確切機(jī)制尚未闡明，常見學(xué)說有興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、過度炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等[10]。

近年來，隨著現(xiàn)代化交通運(yùn)輸事業(yè)高速發(fā)展，兒童創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生率呈逐年升高趨勢。兒童由于頭身比例大、頭部穩(wěn)定性差且顱骨薄弱，因此更易出現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷，常見類型包括硬膜下血腫、硬膜外血腫及腦挫裂傷等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷、腦疝等，同時(shí)易并發(fā)創(chuàng)傷后硬膜下積液、癲癇、腦梗死、術(shù)后窒息等，可進(jìn)一步加重腦損傷[11]。此外，創(chuàng)傷還可引起腦代謝產(chǎn)物及激素改變，進(jìn)而影響腦細(xì)胞對(duì)葡萄糖的有效利用并導(dǎo)致代謝反應(yīng)性腦損傷[12]。研究表明，兒童創(chuàng)傷性腦損傷多發(fā)于嬰幼兒及青春前期兒童，后者因多動(dòng)且自我保護(hù)能力差而常出現(xiàn)高處墜落傷及車禍傷，且重型腦損傷較為多見，易并發(fā)內(nèi)環(huán)境紊亂、感染及應(yīng)激性潰瘍等[13-14]。

導(dǎo)致兒童腦損傷的其他常見原因包括低血糖、癲癇、窒息、嚴(yán)重脫水、低體溫等，患兒由于病因不同可出現(xiàn)多種類型腦結(jié)構(gòu)損傷且長期預(yù)后存在明顯差異，但早期表現(xiàn)類似[15]。

2 腦保護(hù)治療

目前，關(guān)于兒童腦損傷的治療及預(yù)防主要參照成人腦損傷防治經(jīng)驗(yàn)，以早診斷、早治療、防復(fù)發(fā)為主要治療原則，前期以積極治療原發(fā)病，密切監(jiān)測生命體征，及時(shí)處理發(fā)熱、抽搐等并注意營養(yǎng)支持、供氧、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、控制血壓、控制血糖等為主；后期則以綜合腦康復(fù)治療為主，以期獲得最佳功能恢復(fù)并降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前臨床常用腦綜合康復(fù)治療方法包括強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)療法、手工訓(xùn)練、經(jīng)顱磁療等，早期應(yīng)用可獲得較大收益[16]。早期、適當(dāng)?shù)哪X保護(hù)治療對(duì)提高兒童腦損傷治愈率、改善患兒預(yù)后及減少后遺癥等具有重要臨床意義。目前，腦保護(hù)治療主要分為藥物和非藥物治療。

2.1 腦保護(hù)劑 研究表明，缺血缺氧是導(dǎo)致兒童腦損傷的直接原因，且不同腦缺血期主要病理生理改變有所差異，如腦缺血早、中期主要為興奮性氨基酸毒性、自由基損傷所致炎性反應(yīng)及神經(jīng)元壞死、凋亡，腦缺血后期則以神經(jīng)元及血管再生、膠質(zhì)細(xì)胞增殖為主[17]。聯(lián)合應(yīng)用多種作用于缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)不同環(huán)節(jié)的腦保護(hù)劑可有效增加兒童腦損傷救治效果，常見腦保護(hù)劑包括興奮性氨基酸受體拮抗劑、鈣離子調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑及自由基清除劑等，臨床常用的藥物為神經(jīng)節(jié)苷脂、腺苷、維生素E、維生素C、胞二磷膽堿及神經(jīng)營養(yǎng)因子等。

研究表明，鎮(zhèn)靜藥如巴比妥類可有效降低腦損傷患兒腦細(xì)胞基礎(chǔ)代謝率；腦損傷患兒常出現(xiàn)癥狀性癲癇并加重腦損傷，形成惡性循環(huán)，而新型抗癲癇藥如拉莫三嗪具有神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)于兒童腦損傷的治療具有重要臨床意義[18]。GUILLIAMS等[19]研究表明，顱內(nèi)壓升高與腦損傷患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，故有效降低顱內(nèi)壓對(duì)于創(chuàng)傷性顱腦損患兒的有效救治至關(guān)重要，臨床常用高滲鹽水及甘露醇等降低顱內(nèi)壓，二者均可有效改善腦灌注及腦供氧，具有一定腦保護(hù)作用。有研究表明，糖皮質(zhì)激素可有效抑制炎性反應(yīng)并具有一定腦保護(hù)作用，但大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致腦損傷患者病死率增加，因此糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用尚存在一些爭議[20]。對(duì)于兒童腦損傷，原則上應(yīng)早期、聯(lián)合應(yīng)用多種腦保護(hù)劑以期最大限度地減輕腦缺血缺氧損傷并減少神經(jīng)元凋亡，但應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素。

2.2 亞低溫治療 研究表明，亞低溫治療(28～35 ℃)具有全腦及局部腦組織保護(hù)作用[21]，可有效降低腦細(xì)胞功能代謝率及腦耗氧量、減少細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放、減輕腦水腫、抑制炎性反應(yīng)并穩(wěn)定血-腦脊液屏障，頭部溫度每降低1 ℃則腦細(xì)胞耗氧量、顱內(nèi)壓降低5%～6%[22]。對(duì)于兒童腦損傷，亞低溫治療宜盡早進(jìn)行，一般采用冰帽、冰毯和亞低溫治療儀等將頭部溫度降至32～35 ℃，無嚴(yán)重并發(fā)癥及顱內(nèi)壓增高者維持時(shí)間以24 h為宜，有顱內(nèi)壓增高者則需維持至顱內(nèi)壓正常24 h后，治療結(jié)束后應(yīng)緩慢復(fù)溫(每4～12 h復(fù)溫1 ℃)至正常體溫，治療過程中應(yīng)嚴(yán)密注意血壓下降、心律失常、反應(yīng)性顱內(nèi)壓增高、凝血系統(tǒng)功能失調(diào)、電解質(zhì)紊亂等。周翠萍等[23]進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示，亞低溫治療聯(lián)合藥物治療可有效縮短缺血性腦卒中患者住院時(shí)間并改善患者神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能和日常生活能力，尤其適用于伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損者。近年來亞低溫治療在兒科的應(yīng)用日益成熟，可有效提高兒童腦損傷治愈率、縮短患兒住院時(shí)間、減少并發(fā)癥的發(fā)生并改善患兒預(yù)后[24]。

2.3 高壓氧 由于腦組織缺血缺氧是兒童腦損傷的主要病理改變，因?yàn)橥ㄟ^高壓氧降低顱內(nèi)壓、減輕腦組織缺氧等有利于控制腦缺氧、減少腦水腫、抑制血小板聚集并誘導(dǎo)新生血管生成，繼而改善腦組織代謝并挽救可逆階段的腦細(xì)胞[25]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，對(duì)于缺血、感染、炎癥及創(chuàng)傷所致兒童腦損傷，高壓氧治療或可作為唯一選擇方案或重要輔助治療方案，可大幅度地降低患兒病死率，且并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[26]。對(duì)于兒童腦損傷，高壓氧治療以1次/d或隔日1次為宜，壓力以0.16～0.18 MPa為宜，清醒患者一般治療1～3個(gè)療程，昏迷患者需間斷治療直至病情好轉(zhuǎn)或痊愈；高壓氧治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制壓力及吸氧時(shí)間，一味延長吸氧時(shí)間易引起氧中毒，常見并發(fā)癥包括氣壓傷、幽閉恐懼癥、焦慮及視覺干擾等。研究表明，采用高壓氧治療的兒童腦損傷整體有效率約為96.25%[27]，而由于其無創(chuàng)、安全易行且價(jià)格低廉，治療優(yōu)勢突出，因此近年來其逐漸廣泛用于兒童腦損傷的綜合治療。

2.4 中醫(yī)中藥 中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，兒童腦損傷的主要病因病機(jī)為氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻，治則以益氣行血、理氣化瘀為主，常用當(dāng)歸、黃芪、三七、丹參、銀杏葉口服或熏洗等[28]。沈梅紅等[29]研究表明，缺血缺氧可通過多種機(jī)制導(dǎo)致血-腦脊液屏障完整性破壞，進(jìn)而影響血-腦脊液屏障超微結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致腦損傷。1972年石學(xué)敏院士根據(jù)辨病論治和辨證論治相結(jié)合的原則首次提出醒腦開竅針刺法，其以醒腦開竅、滋補(bǔ)肝腎為主，疏通經(jīng)絡(luò)為輔，主要選取三陰經(jīng)穴位并強(qiáng)調(diào)針刺手法量學(xué)規(guī)范，具有有效的血-腦脊液屏障保護(hù)作用，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于兒童腦損傷的治療[30]。劉君玲[31]研究表明，在康復(fù)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合針灸治療兒童腦損傷療效確切，可有效縮短臨床轉(zhuǎn)歸時(shí)間并改善患兒生活質(zhì)量。近年來，隨著整體性研究方法、代謝組學(xué)的深入發(fā)展及其在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，過去以經(jīng)驗(yàn)為主的中醫(yī)診療變得更加科學(xué)、客觀，為兒童腦損傷的有效治療提供了新思路[32]。

2.5 神經(jīng)干細(xì)胞移植 研究發(fā)現(xiàn)，胚胎發(fā)育期的大部分腦區(qū)均存在神經(jīng)干細(xì)胞，其中位于側(cè)腦室附近的室管膜下層和海馬結(jié)構(gòu)的齒狀回是公認(rèn)的神經(jīng)干細(xì)胞最為集中的地方。神經(jīng)干細(xì)胞具有較強(qiáng)的自我更新能力和多向分化潛能，并對(duì)疾病和損傷有一定反應(yīng)能力，近年來神經(jīng)干細(xì)胞移植成為兒童腦損傷研究領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一，大量動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦損傷的效果良好，這為兒童腦損傷尤其是難治性腦損傷帶來了新的曙光[33]。有研究表明，腦缺血損傷可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化，但神經(jīng)干細(xì)胞移植及分化數(shù)量極少，外源性補(bǔ)充神經(jīng)干細(xì)胞為兒童腦損傷的治療帶來了更多可能[34]?！都?xì)胞移植治療小兒嚴(yán)重腦損傷及神經(jīng)殘疾專家共識(shí)》推薦神經(jīng)干細(xì)胞移植主要用于治療中重度腦損傷、中重度中樞神經(jīng)殘障、難治性自身免疫性腦病及代謝性腦病等；臨床需根據(jù)兒童腦損傷階段及神經(jīng)殘障機(jī)制選擇不同的神經(jīng)干細(xì)胞移植途徑及制定治療時(shí)間窗。對(duì)于急性兒童腦損傷，原則是越早進(jìn)行神經(jīng)干細(xì)胞移植則治療效果越好，推薦行3次神經(jīng)干細(xì)胞移植，早期首選移植途徑側(cè)腦室穿刺，其次為蛛網(wǎng)膜下腔穿刺及動(dòng)靜脈輸注，后期應(yīng)分別于嚴(yán)重腦水腫消退時(shí)并間隔3～7 d進(jìn)行第2次、第3次移植，第2次移植途徑推薦腦實(shí)質(zhì)移植，第3次則依次選擇蛛網(wǎng)膜下腔、動(dòng)靜脈輸注。腦損傷后遺癥期推薦行3次神經(jīng)干細(xì)胞移植，第1周行腦實(shí)質(zhì)移植或側(cè)腦室/小腦延髓池移植，間隔5～7 d行第2次及第3次移植，可依次選擇蛛網(wǎng)膜下腔穿刺及動(dòng)靜脈輸注，而在3次移植治療同時(shí)予以干細(xì)胞衍生物或重癥病例于移植6～12月后重復(fù)治療均有助于提高治療效果。需要注意的是，采用干細(xì)胞移植治療兒童腦損傷時(shí)應(yīng)短期應(yīng)用小劑量抗免疫排斥藥物，首選環(huán)孢菌素A，需維持血藥谷濃度介于70～100 ng/ml，但新生兒及嬰兒禁用[35]。目前，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療兒童腦損傷尚處于臨床研究的初級(jí)階段，仍有待多中心研究進(jìn)一步證實(shí)并解決干細(xì)胞移植治療安全性，尤其是遠(yuǎn)期安全性、腦內(nèi)微環(huán)境調(diào)控等。

3 小結(jié)

目前，兒童腦損傷已成為臨床上一個(gè)不可回避的棘手問題，其致死率及致殘率均較高，不容忽視，臨床醫(yī)師應(yīng)予以高度重視并早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)救治，以改善患兒預(yù)后。除常規(guī)對(duì)因、對(duì)癥及支持治療外，把握治療時(shí)機(jī)并采用合理的腦保護(hù)綜合治療可達(dá)到較為理想的救治效果。但與成人腦保護(hù)相比，兒童腦保護(hù)治療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足，而兒童腦損傷病理生理改變的復(fù)雜性增加了其治療難度，仍需進(jìn)行更為深入的研究及大樣本量臨床研究。

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(本文編輯：李偉)

Progress on Causes and Brain Protection Treatment for Brain Injury in Children

LUWen-feng，TANGWeiYAO,Bao-zhen

DepartmentofPediatrics，theRenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China

Infection，cerebrovascular disease and trauma are common causes of brain injury in children，due to high disability rate and high lethality rate，brain injury in children was widely concerned by clinicians.Reasonable brain protection treatment can effectively reduce the risk of death and disability rate in children with brain injury，beside conventional etiological treatment，symptomatic treatment and supportive treatment，brain protection comprehensive therapy and combined application of multiple measures including traditional Chinese medicine can effectively improve the treatment outcome of brain injury in children.As the development of modern medical technology in recent years，neural stem cells transplantation bring more choices for effective treatment of brain injury in children.This paper reviewed the progress on causes and brain protection treatment for brain injury in children.

Brain injuries；Child；Combined modality therapy；Review

R 651.15

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.04.029

2016-12-06；

2017-03-06)

430060湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科