蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床特征與防治

秦 聰(綜述)，吳星恒(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2014級； b.第一附屬醫(yī)院兒科,南昌 330006)

蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床特征與防治

秦 聰a(綜述)，吳星恒b(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2014級； b.第一附屬醫(yī)院兒科,南昌 330006)

蒽環(huán)類藥物廣泛用于多種腫瘤的治療，是最有效的抗腫瘤藥物之一。但蒽環(huán)類藥物日益凸顯的嚴(yán)重心臟毒性卻限制了其臨床應(yīng)用。臨床上若能對心臟毒性的發(fā)生做到早檢測、早診斷、早治療，可在一定程度上減輕心臟損害。雖然心內(nèi)膜活檢是公認(rèn)的確診手段，但由于其為有創(chuàng)操作，臨床使用率低，因此選擇有高度特異性及靈敏度，且臨床操作方便、簡單的檢查手段對于早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性意義重大。本文就蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床特征、監(jiān)測及其防治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

蒽環(huán)類藥物； 心臟毒性； 臨床特征； 心臟保護(hù)； 綜述

蒽環(huán)類藥物(anthracyclines,ANT)包括柔紅霉素(daunorubicin,DAU)、去甲氧柔紅霉素(idarubicin，IDA)、阿霉素(doxorubicin,DOX)、表柔比星(epirubicin，EPI)等，是臨床最有效的抗腫瘤藥物之一，在治療淋巴瘤、白血病等血液系統(tǒng)腫瘤及乳腺癌、卵巢癌、胃癌、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤等實體腫瘤中應(yīng)用廣泛。隨著ANT在腫瘤治療中的廣泛使用、累積劑量的逐漸增加，其嚴(yán)重的心臟毒性日益凸顯，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。其致心臟損傷的表現(xiàn)多樣，輕者可表現(xiàn)為無臨床癥狀的一過性心電圖異常，重者可表現(xiàn)為不可逆的心力衰竭甚至心源性猝死，臨床上僅出現(xiàn)心室功能障礙而無臨床表現(xiàn)的ANT心臟毒性占0%～57%，而ANT引起心肌損傷后出現(xiàn)心衰的概率占0%～16%[1]。臨床若能及早發(fā)現(xiàn)其心臟損害并進(jìn)行相應(yīng)的處理，可在一定程度上緩解心臟損害的進(jìn)行。本文就蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床特征、監(jiān)測及其防治研究進(jìn)展作一綜述。

1 ANT心臟毒性的分類與臨床特征

ANT心臟毒性的臨床分類以出現(xiàn)時間為依據(jù)，分為3類：1)急性心臟毒性：常在ANT使用后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生；2)慢性心臟毒性：指在化療的1年內(nèi)發(fā)生；3)遲發(fā)性心臟毒性：指在化療后數(shù)年發(fā)生。

ANT急性心臟毒性的發(fā)生率約11%[2]。急性心臟毒性的臨床癥狀，通常在用藥后1周之內(nèi)表現(xiàn)出來，可為心律不齊及心電圖異常，甚至可出現(xiàn)心肌炎-心包炎綜合征或者充血性心力衰竭。竇性心動過速是急性心臟毒性最常見的心律不齊，其他諸如QRS波振幅減低、QT間期延長、非特異性ST-T段改變也較常發(fā)生。這種急性心臟毒性可不發(fā)生心肌細(xì)胞減少，僅表現(xiàn)為暫時的、可逆的、非藥物劑量依賴的心臟損傷[3]。

ANT慢性心臟毒性發(fā)生率約1.7%，病死率約50%[2]。發(fā)生慢性心臟毒性時，左心室收縮力減小，出現(xiàn)這種現(xiàn)象可能是由于此時心肌細(xì)胞經(jīng)歷從損傷到死亡的變化。據(jù)報道[4]，使用ANT治療的兒童出現(xiàn)左心功能不全(器質(zhì)性或功能性)的概率約為65%。遲發(fā)性心臟毒性的進(jìn)展可能是由于剩余的正常心肌細(xì)胞不能維持身體的正常生長及心臟負(fù)荷(諸如懷孕、急性病毒感染等)。

ANT的慢性及遲發(fā)性心臟毒性的發(fā)生率與ANT的累積劑量呈正相關(guān)。Von Hoff 等[5]以使用DOX化療的患者為對象，研究DOX累積劑量與心衰發(fā)生率的關(guān)系，當(dāng)DOX累積劑量為400 mg·m-2時，心衰發(fā)生率為3%；DOX累積劑量為550 mg·m-2時，心衰發(fā)生率為7%；DOX累積劑量為700 mg·m-2時，心衰發(fā)生率為18%；Swain 等[6]臨床研究表明，阿霉素累積劑量分別為400、550、700 mg·m-2時，心衰發(fā)生率分別為5%、26%、48%。兩者均提示隨著阿霉素累積劑量的增加，心衰發(fā)生率遞增。

個體差異在ANT慢性心臟毒性發(fā)生中也是不容忽視的。臨床上發(fā)現(xiàn)，即使ANT為低累積劑量(<300 mg·m-2)，一些患者可有不可逆的心肌損害；但ANT累積劑量高(>1000 mg·m-2)時，某些患者卻并未出現(xiàn)明顯的心臟并發(fā)癥。這些發(fā)現(xiàn)表明遺傳因素和藥物基因?qū)W可能也參與了ANT致心臟毒性的發(fā)生，通過進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)編碼碳?；€原酶-3、谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶、多藥耐藥相關(guān)蛋白、醌氧化還原酶抗原等的基因可能參與此過程[7]。

2 ANT心臟毒性的監(jiān)測

2.1 心電圖

據(jù)報道[8]，ANT化療的患者心電圖異常的發(fā)生率約為0%～41%，其改變包括Q-T間期延長、ST-T改變、QRS低電壓、心律失常等， QRS低電壓及明顯ST-T改變對于診斷ANT心臟損傷較有價值，當(dāng)QRS電壓較原基線值降低三分之一時應(yīng)及時停藥，否則易出現(xiàn)不可逆的心力衰竭，但心電圖易受多種因素影響，故特異性不高。

郭智等[9]回顧性分析2000年1月至2008年12月165例應(yīng)用EPI治療的血液病患者心電圖資料(既往均無心臟病史)，記錄出現(xiàn)心臟不適情況時心電圖的表現(xiàn)，心電圖結(jié)果異常的占27.88%，其中表現(xiàn)為心肌缺血的占14.55%，心律失常占13.33%；但無心力衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯、急性心肌梗死等嚴(yán)重心臟不良事件發(fā)生，停藥后，心肌缺血、心律失常等表現(xiàn)均可消失、心電圖亦恢復(fù)正常。黃鄒琴等[10]亦使用EPI在內(nèi)的聯(lián)合化療治療80例惡性腫瘤患者并記錄化療前及化療后2周心電圖及超聲心動圖的變化，結(jié)果提示化療2周后，患者心電圖的QRS波、T波電壓低于化療前。Milberg等[11]報道ANT降低心肌復(fù)極化儲備遠(yuǎn)早于心室功能障礙，而Q-T間期離散度作為心室同步性復(fù)極的重要指標(biāo)，可用于早期發(fā)現(xiàn)ANT相關(guān)心臟毒性。張英等[12]研究EPI化療前后心電圖Q-T間期離散度、肌鈣蛋白的變化，發(fā)現(xiàn)化療后肌鈣蛋白I(cTnI)升高者Q-T間期離散度較化療前明顯延長，與cTnI未升高者進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，表明心電圖Q-T間期離散度對ANT心臟損傷具有較高的敏感性及特異性。

2.2 普通超聲心動圖

普通超聲心動圖是最常用的檢測心臟結(jié)構(gòu)及功能方式，屬于無創(chuàng)性操作。普通超聲心動圖可用于相關(guān)徑線的測量(如左心室舒張或收縮末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度等)、相關(guān)血流速度的測量(二尖瓣口血流速度等)及左心射血分?jǐn)?shù)值。心臟有一定代償能力，只有當(dāng)其受損嚴(yán)重時，才會出現(xiàn)相關(guān)形態(tài)、功能等的改變，在早期心功能檢測方面的價值稍有欠缺[13]。左心射血分?jǐn)?shù)，一直廣泛用于檢測化療后患者的心臟收縮功能，但對于檢測左心功能的微小改變并不靈敏。使用ANT治療的患者，一旦出現(xiàn)左心射血分?jǐn)?shù)下降，要糾正心肌損傷為時已晚[14]。

2.3 組織多普勒超聲心動圖(TDI)

TDI的特點在于可過濾掉低振幅、高頻率的常規(guī)血流信號來觀察高振幅、低頻率心室壁的運動情況，在1個心動周期內(nèi)定量顯示多個取樣部位心肌的運動速度變化曲線，定量檢測任意區(qū)域的心肌運動速度。

張敏等[15]使用普通超聲心動圖及TDI同時監(jiān)測使用ANT前后患者心臟損傷情況變化。普通超聲心動圖對ANT化療前后左心房內(nèi)徑、左心室舒張及收縮末期內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)等參數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；檢測左心室舒張功能的指標(biāo)(舒張早期及晚期峰值、舒張早期峰值/舒張晚期峰值、舒張早期峰值減速時間、左心室等容舒張時間)時，盡管80例患者中有23例化療后出現(xiàn)1項或多項指標(biāo)異常，但總體與化療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；TDI則發(fā)現(xiàn)患者二尖瓣環(huán)收縮期運動速度峰值、舒張早期運動速度峰值、舒張早期運動速度峰值/心房收縮期運動速度峰值減低，心房收縮期運動速度峰值升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。TDI通過檢測二尖瓣環(huán)的運動速度和位移變化能夠?qū)ψ笮氖议L軸功能做出準(zhǔn)確評價，特別是TDI的收縮期運動峰值參數(shù)可在無臨床癥狀且心功能正常情況下，敏感地評價ANT化療患者左心室心肌收縮功能。但由于儀器增益的改變、呼吸運動、心臟在心動周期的整體運動、多普勒超聲束與心肌運動方向間夾角等多種因素均可影響TDI的結(jié)果，盡管TDI對于檢測心功能異常的敏感性較高，但存在一定的局限[8]。

2.4 心內(nèi)膜心肌活檢(EMB)

EMB是公認(rèn)評估蒽環(huán)類心臟毒性最敏感、最特異的方法，ANT導(dǎo)致的心肌病活檢樣本具有特征性的改變，鏡下改變包括細(xì)胞質(zhì)空泡形成(可由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)脂質(zhì)堆積、線粒體皺縮或擴(kuò)大引起)或出現(xiàn)相應(yīng)心肌區(qū)域的纖維化改變。但此項檢測為有創(chuàng)性，風(fēng)險大，不作為ANT心臟損傷的常規(guī)檢測。

2.5 肌鈣蛋白(cTn)及腦鈉肽(BNP)

肌鈣蛋白被發(fā)現(xiàn)于可收縮的心肌細(xì)胞中，有3種類型：肌鈣蛋白T(cTnT)、肌鈣蛋白I(cTnI)、肌鈣蛋白C(cTnC)。當(dāng)出現(xiàn)引起心肌細(xì)胞損傷的因素(諸如急性冠脈綜合征、心力衰竭、肺栓塞、藥物損傷)時cTnI及cTnT可釋放入血，因此肌鈣蛋白很早就作為心肌損傷標(biāo)志物而被熟知[16]。許多學(xué)者都圍繞肌鈣蛋白水平、左心功能障礙、大劑量ANT化療三者的關(guān)系作研究，有研究[17]表明肌鈣蛋白I在約1/3患者中出現(xiàn)顯著地變化，這些患者中，cTnI持續(xù)升高者較短暫升高者更傾向于發(fā)生較嚴(yán)重的左心功能下降。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，cTnI較cTnT在預(yù)測ANT心臟毒性，特別是針對于白血病患者的心臟毒性，有更重要的預(yù)測意義。BNP是屬于利尿鈉肽家族中的一員，有利尿、排鈉、擴(kuò)血管以及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用。BNP是由心室肌細(xì)胞分泌并且釋放入血，對心肌的舒張、心室的膨脹做出反應(yīng)并增加左心室壓力使左心室舒張功能失調(diào)[19-20]。Wang等[1]通過Meta分析研究血清BNP水平及ANT心臟毒性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清BNP水平在心臟毒性患者組及健康人對照組中有很大的差異，BNP水平在ANT使用后較使用前也出現(xiàn)顯著性增高。提示血清BNP水平與ANT心臟毒性密切相關(guān)。Skovgaard 等[21]對333例使用具有心臟毒性的化療藥物(ANT等)患者血清BNP及左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)BNP及LVEF對于預(yù)測臨床發(fā)生充血性心力衰竭均有重要的意義，但兩者中僅BNP對化療藥物心臟毒性引發(fā)的死亡有預(yù)測作用。

ESMO臨床實踐指南建議在使用化療藥物時定期監(jiān)測cTnI和BNP，并根據(jù)其相應(yīng)的變化盡早進(jìn)行處理，可降低心臟毒性的發(fā)生危險[22]。

3 ANT心臟毒性的防治

3.1 右丙亞胺(dexrazoxane,DZR)的應(yīng)用

DZR水解后的產(chǎn)物具有鐵螯合作用，可減少Fe3+與ANT的結(jié)合，從而減少自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕ANT所致的心臟毒性[23]；也有報道，DZR本身就具有自由基清除等抗氧化作用[24]。我國《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》(2013年版)也建議：在ANT化療時聯(lián)合使用DZR以減輕ANR對心臟的損害[25]。

DZR是唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于ANT心臟毒性的保護(hù)劑，2007年FDA再次特批DZR為ANT外滲時的搶救藥物。Hensley 等[26]對使用ANT治療乳腺癌的患者心臟損傷發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用DZR的患者較未聯(lián)合使用DZR患者發(fā)生心臟損傷的概率明顯減少(特別是左心射血分?jǐn)?shù)明顯下降及出現(xiàn)臨床癥狀的心功能失調(diào)事件數(shù)量明顯下降)，聯(lián)合使用DZR發(fā)生心臟損傷的概率為13%，而未聯(lián)合使用DZR發(fā)生心臟損傷的概率為39%。Kalam等[27]通過系統(tǒng)評價及Meta分析研究DZR對ANT心臟毒性防治作用，也支持DZR可以明顯降低ANT引起的心臟毒性。

近年來，對于使用ANT的安全性問題也頗有爭議。Shaikh 等[28]對使用DZR是否易繼發(fā)兒童第二腫瘤這一問題進(jìn)行研究，系統(tǒng)評價及Meta分析結(jié)果表明，DZR的使用確實與第二腫瘤的發(fā)生率升高有關(guān)，且推測這種關(guān)系可能是由于DZR干預(yù)了抗腫瘤的治療。Seif等[29]通過對新發(fā)惡性腫瘤的兒童進(jìn)行回顧性研究，在15 532例使用ANT化療的兒童中，有1406例聯(lián)合使用了DZR，其中繼發(fā)急性髓系白血病(AML)的概率為0.21%；未使用DZR的14 126例患者繼發(fā)AML的概率為0.55%；傾向得分分析表明，使用DZR與高風(fēng)險繼發(fā)AML無關(guān)(OR=0.38,95%CI0.11～1.26)。Barry等[30]對聯(lián)合DZR進(jìn)行化療的ALL患者進(jìn)行6年余的隨訪，通過對隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，認(rèn)為DZR不會繼發(fā)第二惡性腫瘤，繼發(fā)第二種腫瘤可能與患者本身的基礎(chǔ)疾病或者化療藥物本身有關(guān)。

3.2 ANT脂質(zhì)體的應(yīng)用

脂質(zhì)體作為藥物載體具有靶向治療、延長藥效、降低毒性、提高療效、降低耐藥性等優(yōu)點。20世紀(jì)70年代末脂質(zhì)體開始作為ANT的載體發(fā)揮作用。非聚乙二醇脂質(zhì)體通?？稍诒谎装Y或腫瘤細(xì)胞生長所破壞的毛細(xì)血管及具有有孔內(nèi)皮屏障的組織(缺乏緊密連接的組織如肝臟、脾臟及骨髓)中滲透。心肌是由具有緊密連接結(jié)構(gòu)的血管供血，非聚乙二醇的ANT脂質(zhì)體很難滲入，因而可減少ANT對心肌組織的損害。而聚乙二醇的阿霉素脂質(zhì)體(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)因可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)影響吸收，其血清半衰期較單純的阿霉素延長約50 h，且由于具有額外的聚乙二醇層，PLD極少被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)攝入，相較于其他普通的蒽環(huán)類脂質(zhì)體而言有更長的半衰期。在腫瘤組織中，雖然大多數(shù)血管有周細(xì)胞覆蓋，但其異常形態(tài)及其與內(nèi)皮細(xì)胞非均勻性的疏松連接，導(dǎo)致了血管壁屏障功能下降。由此，PLD更易通過腫瘤組織的血管，在腫瘤組織中保持較高的濃度，而在其他正常組織中被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)拒之門外。另外，PLD在心肌細(xì)胞中以無活性的壓縮體通過，不能釋放阿霉素，因此理論上無法對心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。

目前，在被美國批準(zhǔn)應(yīng)用的ANT脂質(zhì)體僅有DOX脂質(zhì)體，聚乙二醇DOX脂質(zhì)體及DAU脂質(zhì)體3種。盡管DAU脂質(zhì)體的累積劑量大(600～900 mg·m-2)也會造成心臟損傷，但臨床研究證明相較于普通形式的DAU，脂質(zhì)體的心臟毒性明顯減小[31]。一項隨機(jī)試驗將509例肺癌轉(zhuǎn)移患者分為DOX脂質(zhì)體組及普通DOX組進(jìn)行治療，2組使用DOX的累積劑量均不小于500 mg·m-2，盡管最終2組在存活率上無明顯差別，但DOX脂質(zhì)體組的心臟損傷明顯小于普通DOX組(HR：3.2；95%CI：1.6～6.3)。但盡管外界都看好ANT脂質(zhì)體對心臟的低毒作用，這些數(shù)據(jù)均是基于成人的研究，ANT脂質(zhì)體是否適用于兒童目前還缺少證據(jù)[31]。

4 小結(jié)

ANT是把雙刃劍，既有強(qiáng)有力的抗腫瘤作用，又有致死性的心臟毒性。如何趨利避害，既發(fā)揮ANT的抗腫瘤作用又巧妙地規(guī)避其心臟毒性，是當(dāng)代化療治療需要攻破的問題之一。解決這個問題，首先要早期發(fā)現(xiàn)ANT所致的心臟損傷，雖然心內(nèi)膜活檢是診斷ANT相關(guān)心臟毒性的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其是有創(chuàng)操作，臨床使用率低，其他檢查方法包括心電圖、超聲心動圖、檢測外周血肌鈣蛋白及腦鈉肽的含量等，但其特異性較心內(nèi)膜活檢低，因此仍需要繼續(xù)探索，以求找到特異性、靈敏度均高的方便、快捷的無創(chuàng)檢測手段，以盡早發(fā)現(xiàn)心臟損傷；另外，找到有效的ANT心臟毒性的治療方法也極為重要，目前DZR是唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療ANT心臟毒性的藥物，但DZR在我國并不普及，許多偏遠(yuǎn)地區(qū)無此藥供應(yīng)，且價格又較昂貴，限制了DZR的臨床應(yīng)用，因此，發(fā)現(xiàn)更加有效、價廉、易得的方法治療ANT心臟毒性亦十分重要。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

2017-02-12

R979.1

A

1009-8194(2017)07-0100-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.07.034