腫瘤轉移抑制基因Tip30/CC3的研究進展

李慧芬，黃維華，范曉蘭

(1.中山市人民醫(yī)院化療科，廣東 中山 528403；2南方醫(yī)科大學中西醫(yī)結合醫(yī)院外一科，廣州 510315)

腫瘤轉移抑制基因Tip30/CC3的研究進展

李慧芬1，黃維華2，范曉蘭1

(1.中山市人民醫(yī)院化療科，廣東 中山 528403；2南方醫(yī)科大學中西醫(yī)結合醫(yī)院外一科，廣州 510315)

Tip30/CC3基因是位于人類第11號染色體短臂端(11p15.1)，在人類的心、肺、骨骼肌等臟器均有表達，是一種抑制腫瘤轉移和生長的新型基因，在多種腫瘤細胞中表達均有下降，人們認為其與腫瘤的生長轉移之間關系密切。本文綜述了各個腫瘤與Tip30/CC3基因及其編碼產(chǎn)物和腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的研究進展。

Tip30/CC3基因； 抑制腫瘤轉移； 研究進展

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是宿主防御系統(tǒng)和惡性細胞之間相互作用，包括多種基因、外界因素等綜合作用產(chǎn)生，造成患者死亡。其中腫瘤的抑制基因作為腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的重要一員，已經(jīng)成為研究腫瘤發(fā)生機制的熱點之一。RNA差異顯示技術作為一種潛在的轉移抑制基因可以很好地抑制變異性高轉移小細胞肺癌細胞轉移。本文對腫瘤與轉移抑制基因(Tip30/CC3)及其編碼產(chǎn)物和腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關系作一綜述。

1 Tip30/CC3基因特點

Tip30/CC3基因位于人類第11號染色體短臂端(11p15.1)，包括6個外顯子，從cDNA的序列可以看出其擁有編碼242個氨基酸殘基的開放性閱讀框，5’末端的99位點上出現(xiàn)第一個甲硫氨酸的密碼子，這個基因在大多數(shù)的腫瘤細胞中均通過染色體移位來發(fā)生作用。Tip30/CC3基因產(chǎn)物是還原酶超家族和短鏈脫氫酶的成員，通過與還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)進行結合來改變細胞內部的氧化還原狀態(tài)，從而發(fā)揮其功能。哺乳動物和酵母以及大腸埃希菌的Tip30/CC3基因序列對比發(fā)現(xiàn)，它們具有高度的同源性，說明此基因在進化過程中具有高度的保守性[1]。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，Tip30/CC3基因在人體的腦、肺、肌肉等器官中廣泛表達，在腫瘤細胞中表達卻顯著下降，說明抑制Tip30/CC3基因表達和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。動物實驗[3]發(fā)現(xiàn)Tip30/CC3基因敲除小鼠更易出現(xiàn)血管肉瘤、食管癌等惡性腫瘤的發(fā)生。

2 腫瘤發(fā)生、發(fā)展與Tip30/CC3基因的關系

2.1 抑制腫瘤細胞生長

人們通過細胞周期分析發(fā)現(xiàn)，Tip30/CC3基因對細胞的G0/G1阻斷，迫使S期細胞數(shù)目下降，從而抑制腫瘤細胞增殖。而p53基因在大部分腫瘤的發(fā)生過程中起重要的作用，其作為細胞周期的開關，可調節(jié)G1期向S期轉化，通過凋亡來促使細胞死亡。李建慧[4]通過實驗證明，Ad-Tip30/CC3可以顯著抑制p53野生型的HepG2細胞生長，細胞內的p53的表達含量顯著降低，說明Tip30/CC3基因可能通過增加p53基因表達來抑制細胞從G1期向S期轉變，最終抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.2 促進腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡作為一種受到嚴格調控的程序化死亡方式，其凋亡過程受到一系列基因的調節(jié)，保證在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，Tip30/CC3基因可以通過結合核膜物質運輸相關蛋白來抑制核膜流通性，促進細胞凋亡。陳錦章等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Tip30/CC3基因突變可以引起其蛋白的異常表達，導致其不能正常地進行核膜定位，影響到核膜對物質流通的阻斷作用，其中Bad和Siva兩種凋亡基因是Tip30/CC3的作用靶點。

2.3 抑制腫瘤血管的新生

近年來，人們一直重點關注腫瘤新生血管形成與腫瘤的轉移發(fā)展之間的關系，腫瘤新生血管形成決定了腫瘤細胞是否能夠存活以及營養(yǎng)供給。有研究[7]發(fā)現(xiàn)Tip30/CC3可以提高血管生成刺激因子2的表達，抑制血管生成刺激因子1的表達。Fong等[8]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，轉染Tip30/CC3基因的v-SCLC細胞的培養(yǎng)基能夠抑制人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)的增殖，說明Tip30/CC3具有抑制腫瘤血管形成的潛能。蔡紹朋等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在抑制肝癌細胞的Tip30/CC3表達后，其分泌的血管內皮生長因子(VEGF)增加，而其他腫瘤組織卻未見增加，說明Tip30/CC3可以抑制VEGF表達。因此，可以采用Tip30/CC3基因來抑制腫瘤新生血管生成，以阻止機體為腫瘤細胞輸送營養(yǎng)成份，最終達到抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3 Tip30/CC3基因和腫瘤的聯(lián)系

3.1 Tip30/CC3基因與乳腺癌的關系

Huang等[10]采用反轉錄PRC等方法分別檢測正常組織和乳腺癌組織中的Tip30/CC3基因表達情況，發(fā)現(xiàn)其均有表達，但是正常組織表達的Tip30/CC3基因要低于乳腺癌組織，且與原癌基因HER-2/neu之間呈正相關關系。Tip30/CC3基因是否能抑制乳腺癌的發(fā)展以及轉移，仍需進一步深入研究。

3.2 Tip30/CC3基因與肺癌的關系

LI等[11]利用免疫組織化學En Vision二步法研究發(fā)現(xiàn)，在低轉移性小細胞肺癌細胞系(SCLC)中Tip30/CC3基因出現(xiàn)高表達，而在高轉移性的SCLC中出現(xiàn)低表達。動物實驗研究[12]發(fā)現(xiàn)Tip30/CC3基因能夠抑制v-SCLC細胞在聯(lián)合免疫缺陷小鼠人胚肺移植物中的轉移。Tip30/CC3基因是否可以成為判斷肺癌轉移的一個有效指標，但仍需進一步深入研究。

3.3 Tip30/CC3基因與肝癌的關系

Zhu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，和正常肝細胞相比肝細胞性肝癌(HCC)中Tip30/CC3基因的表達減少，說明Tip30/CC3基因具有抑制HCC的作用。

3.4 Tip30/CC3基因與胃癌的關系

朱逸慜等[14]通過研究胃癌患者Tip30/CC3蛋白的表達以及其表達改變后對胃癌細胞的影響，發(fā)現(xiàn)和正常的胃細胞相比，胃癌組織中Tip30/CC3表達較少；采用腺病毒介導Tip30/CC3表達增高可以下調Bcd-xd、cycdinD1、Bcd-2的表達，同時上調p27、Bax、p53等，導致細胞在G0/G1期發(fā)生阻滯而凋亡，從而抑制腫瘤的生長以及轉移。因此Tip30/CC3基因可能作為胃癌的一個潛在治療靶點，仍需要進一步研究。

3.5 Tip30/CC3基因與其他腫瘤的關系

隨著人們對Tip30/CC3基因的不斷深入研究，這種基因在腺樣囊性癌、甲狀腺癌、神經(jīng)膠質瘤等癌細胞中擁有不同程度表達，并取得了一定的研究進展[15]。

4 小結

Tip30/CC3這種新型抑制腫瘤轉移基因越來越受到人們的重視，隨著近年來分子生物學研究的快速發(fā)展，Tip30/CC3研究越來越深入。但是人們對于Tip30/CC3基因具體的生物學功能、調控機制以及抑制腫瘤細胞的生長轉移機制尚未完全清楚。因此需要繼續(xù)研究Tip30/CC3表達，從而達到通過Tip30/CC3基因來治療癌癥患者。

[1] 張霞，歐陽學農(nóng)，李曉冬，等.抑癌基因TIP30/CC3對腫瘤細胞生長的影響[J].中華肝臟病雜志，2005，13(1)：38-41.

[2] 周燕.TIP30/CC3基因與腫瘤轉移的研究進展[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2012，37(7)：871-874.

[3] Bu F,Liu X,Li J,et al.TGF-β1 induces epigenetic silence of TIP30 to promote tumor metastasis in esophageal carcino-ma[J].Oncotarget,2015,6(4):2120-2133.

[4] 李建慧.Tip30基因在肺癌中的研究進展[J].實用腫瘤學雜志，2011，25(3)：283-286.

[5] Lee S H,Ju S K,Lee T Y,et al.TIP30 directly binds p53 tumor suppressor protein in vitro[J].Mol Cells,2012,34(5):495-500.

[6] 陳錦章，李祺，鄧瓊，等.Tip30調節(jié)EGFR核內化及其與核內EGFR靶分子或基因的關聯(lián)性研究[J].中國臨床研究，2015，28(1)：7-10.

[7] 程沖，王西京.TIP30/CC3基因和腫瘤[J].國際外科學雜志，2006，33(5)：372-375.

[8] Fong S,King F,Shtivelman E.CC3/TIP30 affects DNA damage repair[J].Bmc Cell Bio,2010,11(1):2160-2160.

[9] 蔡紹朋，岳喜成，李德群，等.TIP30與VEGF-C在乳腺癌中的表達及意義[J].腫瘤學雜志，2012，18(6)：408-412.

[10] Huang Q D,Hu X Q,Wan L,et al.Clinical significance of CC3/TIP30 expression in breast carcinoma and its correlation with HER-2/neu.[J].Surg Oncol Clin N Am,2012,50(1):57-61.

[11] Li J H,Gao Y N,Wang Y Y.Relationship between the expression of TIP30 and clinic-pathologic characteristics and prognosis in small cell lung cancer[J].Chin Clin Oncol,2012，17(3):211-214.

[12] 陜光，夏樾.腫瘤轉移抑制基因TIP30/CC3在膀胱尿路上皮癌中的作用[J].中國組織化學與細胞化學雜志，2012，21(5)：439-442.

[13] Zhu M,Yin F,Fan X,et al.Decreased TIP30 promotes Snail-mediated epithelial-mesenchymal transition and tumor-initiating properties in hepatocellular carcinoma[J].Oncogene,2014,34(11):1420-1431.

[14] 朱逸慜.骨橋蛋白和TIP30與胃癌關系研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志，2013，27(5)：423-425.

[15] Hu Y Y,Chen F,Liu F,et al.Overexpression of TIP30 inhibits the growth and invasion of glioma cells[J].Mol Med Rep,2016,13(1):605-612.

(責任編輯：鐘榮梅)

2016-06-13

中山市科技計劃項目(2015B1091)

R73

A

1009-8194(2017)01-0106-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.041