維生素D與慢性阻塞性肺疾病

齊麗

維生素D與慢性阻塞性肺疾病

齊麗

（天津市泰達(dá)醫(yī)院急診科，天津 300457）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)疾病中常見病和多發(fā)病。維生素D缺乏在COPD患者中十分常見。流行病學(xué)數(shù)據(jù)和研究表明，維生素D缺乏與呼吸系統(tǒng)疾病進(jìn)展存在聯(lián)系。本文就維生素D生物學(xué)功能及其與COPD的關(guān)系進(jìn)行綜述。

維生素D；慢性阻塞性肺疾病；維生素D受體

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)疾病中常見病和多發(fā)病，是以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限通常為進(jìn)展性，與氣道和肺臟對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強相關(guān)［1］。到2020年，COPD可能是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的第三大原因［1］。COPD患者病情頻繁加重會引起肺功能急劇下降，嚴(yán)重影響患者的運動能力和生活質(zhì)量。流行病學(xué)數(shù)據(jù)和研究表明，維生素D缺乏與呼吸系統(tǒng)疾病進(jìn)展存在聯(lián)系。維生素D缺乏在COPD患者中十分常見［2］。本文就維生素D生物學(xué)功能及其與COPD的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 維生素D與維生素D受體

1.1 維生素D的來源 維生素D為脂溶性類固醇衍生物，目前認(rèn)為維生素D也是一種類固醇激素。1，25-二羥維生素D3（1，25（OH）2D3）是維生素D有效的生物學(xué)形式。大多數(shù)高等動物的表皮及皮膚組織中的7-脫氫膽固醇在陽光或紫外線照射下經(jīng)光化學(xué)作用可以轉(zhuǎn)化為維生素D3，在肝臟25-羥化酶的作用下，維生素D3側(cè)鏈的25位發(fā)生羥基化，而后在腎臟1α-羥化酶（CYP27B1）的作用下，a環(huán)的1位羥基化，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1，25（OH）2D3［3］。

1.2 維生素D受體 維生素D的生物活性是通過其受體實現(xiàn)的。維生素D受體（VDR）廣泛分布于體內(nèi)各組織細(xì)胞中，其不僅分布于與骨、鈣代謝有關(guān)的小腸、腎臟、骨等組織，還存在于皮膚、胎盤、乳腺、前列腺、胰腺及結(jié)腸腫瘤細(xì)胞，并且單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、激活的T、B淋巴細(xì)胞均存在這種特異性受體［4］。

2 維生素D的生物學(xué)功能

2.1 維生素D的骨穩(wěn)態(tài)作用 維生素D在骨礦化及維持鈣穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。當(dāng)需要提高血清鈣水平時，1，25（OH）2D3作用于腸道，增加對鈣的吸收；如果腸道吸收不能維持正常鈣水平，1，25（OH）2D3作用于腎臟中的甲狀旁腺激素（PTH），增加遠(yuǎn)端腎小管鈣重吸收及骨骼肌系統(tǒng)骨骼中鈣的釋放［5］。維生素D缺乏可以導(dǎo)致鈣磷穩(wěn)態(tài)的失衡以及骨骼疾病、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、骨軟化的發(fā)生，并增加骨折的發(fā)生［6］。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用 體內(nèi)及體外大量實驗表明維生素D影響先天及獲得性免疫系統(tǒng)。VDR在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞等大量免疫細(xì)胞中表達(dá)［4］。這些細(xì)胞能夠?qū)⒕S生素D主要循環(huán)形式25羥維生素D3活化成1，25（OH）2D3，然后結(jié)合VDR引起應(yīng)答及促進(jìn)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。

2.3 抗感染作用 抗菌肽（AMP）能夠抵抗重要細(xì)菌和病毒，包括結(jié)核分枝桿菌和流感病毒，在防御微生物感染中起著非常重要的作用［7］。在人及其它哺乳動物中，AMP主要有兩大家族，防御素和cathelicidinE。維生素D能夠誘導(dǎo)cathelicidinE表達(dá)，提高對感染的防御反應(yīng)［8］。維生素D誘導(dǎo)基因編碼抗菌肽LL-37，人巨噬細(xì)胞依賴維生素D/LL-37途徑殺死結(jié)核分枝桿菌［6］。Bergman等［9］通過系統(tǒng)回顧和Meta分析評估補充維生素D預(yù)防上呼吸道感染的作用，結(jié)果表明，補充維生素D具有預(yù)防上呼吸道感染作用（OR=0.64，95%CI：0.49～0.84）。

3 維生素D與CO PD的關(guān)系

3.1 維生素D與肺功能 肺功能檢查是判斷氣流受限的客觀指標(biāo)，對COPD的診斷、嚴(yán)重程度評價、疾病進(jìn)展、預(yù)后和治療反應(yīng)等均具有重要意義。氣流受限是以FEV1和FEV1/FVC降低來確定的。Black等［10］研究表明，血清維生素D水平與FEV1呈劑量效應(yīng)關(guān)系。Yumrutepe等［11］通過研究證明，與維生素D水平正常的COPD患者相比，維生素D缺乏（25羥維生素D＜15 ng/ml）的COPD患者肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC顯著降低。而Kunisaki等［12］研究指出，與肺功能水平下降緩慢的患者相比，肺功能水平下降迅速的患者血漿25羥維生素D水平在兩者之間無明顯差異。

維生素D缺乏與肺功能之間的聯(lián)系依賴于維生素D對鈣的調(diào)節(jié)作用。維生素D缺乏引起骨質(zhì)疏松發(fā)生率增加，導(dǎo)致胸椎椎骨骨折數(shù)量增加，從而引起肺容量降低［13］。Zosky 等［14］構(gòu)建維生素D缺乏小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會導(dǎo)致肺功能受損及降低肺容量。Nuti等［15］通過研究3 030例COPD患者發(fā)現(xiàn)，COPD的嚴(yán)重程度與骨折密切相關(guān)，由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的駝背造成肋骨移動性及呼吸肌功能受限，與FEV1及FVC的降低有關(guān)。

3.2 維生素D與COPD急性加重 維生素D缺乏能夠?qū)е路闻K的宿主防御功能改變，增強慢性氣道及呼吸系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，降低細(xì)菌清除率，同時增加COPD患者感染加重風(fēng)險［16］。在18 507名受試者前瞻性隊列研究中，隨訪20年，低血清維生素D水平的受試者COPD發(fā)病風(fēng)險較高［17］。Heidari等［18］指出維生素D缺乏的COPD患者具有呼吸系統(tǒng)感染及COPD急性加重的傾向。Malinovschi等［19］對97例COPD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中35例（36%）患者存在嚴(yán)重維生素D缺乏，多元回歸模型研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重維生素D缺乏與COPD急性加重呈獨立相關(guān)（adjustedOR=30.5，95%CI：5.55～168，P＜0.001），嚴(yán)重維生素D缺乏導(dǎo)致COPD頻繁加重的OR為18.1（95%CI：4.98～65.8）。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與COPD發(fā)生風(fēng)險增加（OR=1.77，95%CI：1.18～2.64，P=0.006）和 COPD 嚴(yán)重程度（OR=2.83，95%CI：2.00～4.00，P＜0.001）有關(guān)，但與COPD急性加重不存在相關(guān)性（OR=1.17，95%CI：0.86～1.59，P=0.326）［20］。

3.3 維生素D與組織重塑 維生素D缺乏可能影響COPD患者病原菌感染后的氣道重塑。金屬蛋白酶9（MMP-9）是氣道重塑重要相關(guān)酶，嚴(yán)重的不可逆氣道狹窄患者，其表達(dá)水平較高［21］。研究表明，1，25（OH）2D3能夠抑制被動致敏的人氣道平滑肌細(xì)胞的增殖，并能抑制MMP-9蛋白的表達(dá)，表明1，25（OH）2D3在氣道重塑中發(fā)揮一定的作用［22］。維生素D缺乏可能導(dǎo)致MMP-9增多，引起肺臟實質(zhì)的減少。

4 維生素D與CO PD的治療

預(yù)防COPD急性加重是治療COPD的主要目標(biāo)，降低COPD急性加重頻率的成熟療法包括長時間吸入支氣管擴張藥，吸入糖皮質(zhì)激素，服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物等，但是這些僅僅適度有效，需要額外干預(yù)［23］。已有研究人員對降低COPD急性加重研究轉(zhuǎn)向維生素D補充療法。Lehouck等［24］的單中心隨機雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者每月口服補充100 000 IU維生素D，持續(xù)一年，嚴(yán)重維生素D缺乏COPD患者的急性加重次數(shù)明顯減少，并且能夠顯著改善吸氣肌強度及最大呼氣量。Martineau等［25］采用多中心隨機雙盲安慰劑對照研究方法，把240例COPD患者按1：1比例分為2組，每2個月口服3 mg維生素D3或安慰劑，共6次（1年），記錄第一次中度/嚴(yán)重惡化時間及上呼吸道感染時間，結(jié)果表明僅對血清25羥維生素D＜50 nmol/L的COPD患者，補充維生素D能夠降低COPD中度/嚴(yán)重惡化的風(fēng)險，對25羥維生素D≥50 nmol/L的COPD則無保護(hù)作用。Zendedel等［26］進(jìn)行的一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗中，88例重度及極重度COPD患者隨機分為對照組和安慰劑組，除對COPD患者的常規(guī)治療外，安慰劑組每月口服100 000 IU維生素D，持續(xù)6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D補充能夠降低COPD患者加重次數(shù)，并且能夠改善FEV1。

綜上所述，維生素D除了具有調(diào)節(jié)鈣及骨穩(wěn)態(tài)平衡的經(jīng)典作用，還具有增強宿主防御炎癥反應(yīng)、提高免疫力及預(yù)防氣道組織重塑等作用。COPD患者維生素D缺乏可能導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)感染及急性加重高風(fēng)險。對COPD患者進(jìn)行干預(yù)，補充維生素D，可能降低急性加重風(fēng)險，改善肺功能，值得進(jìn)一步研究。

［1］ Rafiq R，Aleva FE，Schrumpf JA，et al.Prevention of exacerbations in patients with COPD and vitamin D deficiency through vitamin D supplementation （PRECOVID）： a study protocol［J］.BMC Pulm Med，2015，15：106.

［2］ Mekov E，Slavova Y，Tsakova A，et al.Vitamin D deficiency and insufficiency in hospitalized COPD patients［J］.PLoS One，2015，10（6）：e0129080.

［3］ Etten EV，Mathieu C.Immunoregulation by 1，25-dihydroxyvitamin D3： basic concepts［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2005，97（1-2）：93-101.

［4］ Christakos S， Hewison M， Gardner DG，et al.Vitamin D：beyond bone［J］.Ann N Y Acad Sci，2013，1287：45-58.

［5］ Adams JS，Hewison M.Unexpected actions of vitamin D：new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity［J］.Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2008，4（2）：80-90.

［6］Reid IR，Bolland MJ，Grey A.Effects of vitamin D supplements on bone mineral density：a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet，2014，383（9912）：146-155.

［7］ Rivas-Santiago B，Rivas Santiago CE，Casta?eda-Delgado JE，et al.Activity of LL-37，CRAMP and antimicrobial peptidederived compounds E2，E6 and CP26 against mycobacterium tuberculosis［J］.Int J Antimicrobial Agents，2013，41 （2）：143-148.

［8］ Khoo AL，Chai L，Koenen H，et al.Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases ［J］.Crit Rev Microbiol，2012，38（2）：122-135.

［9］Bergman P，Lindh AU，Bj?rkhem-Bergman L，et al.Vitamin D and respiratory tract infections：A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials［J］.PLos One，2013，8（6）：e65835.

［10］Black PN，Scragg R.Relationship between serum 25-hydroxyvitamin Dand pulmonary function in the third national heath and nutrition examination survey［J］.Chest， 2005， 128 （6）：3792-3798.

［11］ Yumrutepe T， Aytemur ZA，Baysal O，et al.Relationship between vitamin D and lung function，physical performance and balance on patients with stage I-III chronic obstructive pulmonary disease［J］.Rev Assoc Med Bras， 2015， 61（2）：132-138.

［12］ Kunisaki KM，Niewoehner DE，Singh RJ，et al.Vitamin D status and longitudinal lung function decline in the lung Health Study［J］.Eur Respir J， 2011，37（2）：238-243.

［13］ Romme EA，Smeenk FW，Rutten EP，et al.Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Expert Rev Respir Med，2013，7（4）：397-410.

［14］ Zosky GR，Berry LJ，Elliot JG，et al.Vitamin D deficiency causes deficits in lung function and alters lung structure［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183（10）：1336-1343.

［15］ Nuti R， Siviero P， Maggi S， et al.Vertebral fractures in patients with chronic obstructive pulmonary disease：the EOLO Study［J］.Osteoporos Int，2009，20（6）：989-998.

［16］ Janssens W，Lehouck A， Carremans C，et al.Vitamin D beyond bones in chronic obstructive pulmonary disease：time to act［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，179 （8）：630-636.

［17］ Afzal S，Lange P，Bojesen SE，et al.Plasma 25-hydroxyvitamin D，lung function and risk of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Thorax，2014，69（1）：24-31.

［18］ Heidari B，Javadian Y，Monadi M， et al.Vitamin D status and distribution in patients with chronic obstructive pulmonary disease versus healthy controls［J］.Caspian J Intern Med，2015，6（2）：93-97.

［19］MalinovschiA，MasoeroM，BellocchiaM，etal.SeverevitaminD deficiency is associated with frequentexacerbations and hospitalization in COPD patients［J］.Respir Res，2014，15：131.

［20］ Zhu M，Wang T，Wang C，et al.The association between vitamin D and COPD risk， severity， and exacerbation： an updated systematic review and meta-analysis［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2016，11：2597-2607.

［21］ Cane JL， Mallia-Millanes B， Forrester DL， et al.Matrix metalloproteinases-8 and-9 in the airways，blood and urine during exacerbations of COPD［J］.COPD，2016，13 （1）：26-34.

［22］Song Y，Qi H，Wu C.Effect of 1，25-（OH）2D3（a vitamin D analogue）on passively sensitized human airway smooth muscle cell［J］.Respirology，2007，12（4）：486-494.

［23］Kunisaki KM， Niewoehner DE， Connett JE.Vitamin D levels and risk of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease： a prospective cohort study［J］.Am J Respir Crit Care Med，2012，185（3）：286-290.

［24］ Lehouck A，Mathieu C，Carremans C，et al.High doses of vitamin D toreduceexacerbationsin chronicobstructive pulmonary disease： a randomized trial［J］.Ann Intern Med，2012，156（2）：105-114.

［25］ Martineau AR，James WY， Hooper RL， et al.Vitamin D3 supplementation in patients with chronic obstructive pulmonary disease（ViDiCO）：a multicentre，double-blind，randomised controlled trial［J］.Lancet Respir Med，2015，3 （2）：120-130.

［26］Zendedel A，Gholami M，Anbari K，et al.Effects of vitamin D intake on FEV1 and COPD exacerbation：A randomized clinical trial study［J］.Glob J Health Sci， 2015，7（4）：243-248.

Relationship between Vitamin D and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

QI Li
（Department of Emergency， Teda Hospital in Tianjin， Tianjin 300457，China）

Chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is a common and frequently occurring disease of respiratory system.Vitamin D deficiency is a common problem in patients with COPD.Epidemiological and observational studies have shown that vitamin D deficiency is associated with progression of respiratory diseases.This review summarized the biological function of vitamin D and its relationship with COPD.

vitamin D；chronic obstructive pulmonary disease；vitamin D receptor

R563.9

A

1008-2344（2017）06-0524-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.06.019

2017-03-20

（毛亞萍編輯）