帕金森病伴發(fā)焦慮的研究進(jìn)展

石松鑫，孫正芹，張永志，王大力，解冰川，顧 平*

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031*通信作者：顧 平，E-mail：gpwh2000@126.com)

綜 述

帕金森病伴發(fā)焦慮的研究進(jìn)展

石松鑫1，孫正芹1，張永志2，王大力1，解冰川2，顧 平2*

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031*通信作者：顧 平，E-mail：gpwh2000@126.com)

焦慮是帕金森病(PD)患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來很大的負(fù)擔(dān)。但在臨床工作中，PD患者的焦慮情緒并未引起足夠重視，更難做到正確診斷和治療。本文從PD患者焦慮的發(fā)生機(jī)制、臨床特征、危險(xiǎn)因素、診斷及其治療進(jìn)行綜述，為PD患者焦慮的診治提供參考。

帕金森??；焦慮

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多發(fā)于中老年人。其病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元變性死亡、紋狀體DA受體數(shù)量減少、嗜酸性包涵體形成。PD的運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)姿勢(shì)異常，是診斷PD的重要依據(jù)。PD不僅表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀，還存在一些非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)，包括焦慮、抑郁、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、便秘、嗅覺減退等。焦慮情緒是PD患者最重要的NMS之一，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1]，甚至超越了抑郁對(duì)PD患者生活質(zhì)量的影響[2]，給患者及其家庭帶來很大的負(fù)擔(dān)[3]。有研究報(bào)道，焦慮在普通人群中的患病率為3.4%[4]，而在PD患者中為31.0%[5]。目前，國(guó)內(nèi)外已有研究表明焦慮增加PD的患病風(fēng)險(xiǎn)[6-7]，但在臨床工作中，PD患者的焦慮情緒并未引起足夠重視，更難做到正確診斷及治療。本文從PD患者焦慮的發(fā)生機(jī)制、臨床特征、危險(xiǎn)因素、診斷及其治療進(jìn)行綜述，為PD患者焦慮的診治提供參考。

1 PD患者焦慮的發(fā)生機(jī)制

PD患者焦慮的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與腦的解剖結(jié)構(gòu)、遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)代謝、炎性細(xì)胞因子及社會(huì)心理因素有關(guān)。結(jié)構(gòu)與功能核磁共振成像研究顯示，PD患者的焦慮情緒與大腦邊緣系統(tǒng)有關(guān)，焦慮越重，海馬、杏仁核、后扣帶皮層、前額葉的體積越小[8]。Moraga-Amaro等[9]的研究顯示，多巴胺D3受體缺陷可導(dǎo)致焦慮樣癥狀，而劉卓等[10]認(rèn)為5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)轉(zhuǎn)運(yùn)體等位基因可能是PD患者發(fā)生焦慮的危險(xiǎn)因素。Remy等[11]使用正電子發(fā)射斷層掃描(photon emission tomography，PET)技術(shù)檢查伴和不伴焦慮情緒的PD患者，結(jié)果顯示PD患者焦慮的發(fā)生可能與邊緣系統(tǒng)去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)和DA能系統(tǒng)的代謝異常有關(guān)。也有觀點(diǎn)認(rèn)為γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric，GABA)和谷氨酸(glutamate，GLU)與PD患者焦慮的發(fā)生有關(guān)[12-13]。炎性細(xì)胞因子可能參與了PD患者焦慮的發(fā)生，Wang等[14]的研究顯示，PD患者外周血中的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP)、可溶性白介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R)水平與焦慮嚴(yán)重程度相關(guān)。PD患者焦慮的發(fā)生可能與社會(huì)心理因素有關(guān)，如女性、年輕的患者更加不能接受自己患病的事實(shí)，可能更容易出現(xiàn)焦慮情緒；Hoehn-Yahr分級(jí)高、運(yùn)動(dòng)功能差的患者，其日常生活能力和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，更加擔(dān)心自己的病情，因此更容易發(fā)生焦慮[15]。

2 PD患者焦慮的臨床特征

PD患者的焦慮主要表現(xiàn)為廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙和社交恐懼，以前兩者更為多見，其中廣泛性焦慮障礙的發(fā)生率最高。廣泛性焦慮障礙在PD患者中多表現(xiàn)為長(zhǎng)期、非特異性的焦慮感，患者表達(dá)出對(duì)自身疾病相關(guān)的擔(dān)憂，包括對(duì)藥物治療和運(yùn)動(dòng)功能的擔(dān)憂[16]；驚恐發(fā)作主要表現(xiàn)為發(fā)熱感、出冷汗、頭暈、心率加快；而社交恐懼以害怕失去控制的表現(xiàn)更為突出[17]。Leentjens等[18]對(duì)PD患者焦慮癥狀學(xué)的研究顯示，伴廣泛性焦慮的PD患者焦慮情緒、緊張、失眠、抑郁情緒、肌肉癥狀、感覺癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀、自主神經(jīng)癥狀更明顯；伴驚恐障礙的PD患者恐懼、呼吸系統(tǒng)癥狀和自主神經(jīng)癥狀更明顯，而失眠、抑郁、心血管系統(tǒng)癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀并不明顯，甚至與非焦慮患者沒有差異；伴社交恐懼的PD患者則存在明顯的失眠、恐懼和抑郁。盡管在PD的各個(gè)階段均可出現(xiàn)焦慮情緒[19]，但目前尚缺乏系統(tǒng)的研究證實(shí)焦慮與PD病程的關(guān)系。

3 PD患者焦慮的危險(xiǎn)因素

Dissanayaka等[19]認(rèn)為年齡小、發(fā)病早、生活能力及運(yùn)動(dòng)功能差、Hoehn-Yahr分級(jí)高、生活質(zhì)量差的PD患者更容易發(fā)生焦慮，而病程、左旋多巴使用劑量與焦慮無關(guān)；Leentjens等[18]的研究顯示，女性PD患者焦慮檢出率更高。提示對(duì)于有上述臨床特征的PD患者，臨床工作者更應(yīng)重視其情緒問題。PD的運(yùn)動(dòng)癥狀可能與焦慮有關(guān)，有研究報(bào)道左旋多巴制劑通過改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，從而改善與運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的焦慮情緒[16]。目前PD的偏側(cè)優(yōu)勢(shì)是否與焦慮情緒有關(guān)尚無統(tǒng)一結(jié)論，F(xiàn)oster等[20]的研究顯示，以右側(cè)運(yùn)動(dòng)癥狀為主的PD患者更容易出現(xiàn)焦慮，但Dissanayaka等[19]認(rèn)為偏側(cè)優(yōu)勢(shì)與PD患者的焦慮無關(guān)。此外，姿勢(shì)步態(tài)異常和凍結(jié)步態(tài)、癥狀波動(dòng)等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥也可能與焦慮相關(guān)[16,19]。故改善PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥可能有助于焦慮情緒的緩解。PD患者的焦慮與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀之間的關(guān)系尚不明確，其易與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀重疊出現(xiàn)是造成PD患者焦慮情緒漏診的原因之一。有研究顯示，抑郁、排尿障礙、疼痛、睡眠障礙是影響PD患者焦慮最主要的非運(yùn)動(dòng)癥狀[21]，提示改善PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀可能有助于緩解其焦慮癥狀。

4 PD患者焦慮的診斷

目前診斷PD患者焦慮的主要依據(jù)為：同時(shí)符合PD和焦慮的診斷。國(guó)內(nèi)PD患者焦慮的診斷可參考：①符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫或中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性PD；②符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3)廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、社交恐懼癥或強(qiáng)迫癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(四者具備其一即可)[22]。

臨床通常使用量表評(píng)定PD患者的焦慮情緒，常用的有帕金森病焦慮量表(Parkinson’s Anxiety Scale，PAS)，老年焦慮量表(Geriatric Anxiety Inventory，GAI)，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)，貝克焦慮量表(Beck Anxiety Inventory，BAI)，醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)等。目前缺乏有效證據(jù)證明哪些量表更適用于對(duì)PD患者焦慮的評(píng)測(cè)。Leentjens等[18]使用HAMA、BAI和HADS的焦慮部分評(píng)定小樣本PD患者的焦慮情緒并比較3個(gè)量表的效度，結(jié)果顯示，三者的陽性預(yù)測(cè)值并不理想，而陰性預(yù)測(cè)值尚可，且HAMA的效度更佳，說明HAMA可能是較適用于PD患者焦慮評(píng)定的量表。Dissanayaka等[23]綜合分析HAMA、BAI、HADS、GAI、PAS等9個(gè)量表的信度與效度，結(jié)果顯示，PAS、GAI被推薦用于非癡呆的PD患者，HAMA、BAI、HADS的評(píng)測(cè)效能不佳，而其他量表在伴焦慮PD患者中的使用缺乏可靠依據(jù)，由于焦慮情緒與PD的運(yùn)動(dòng)癥狀及多種非運(yùn)動(dòng)癥狀相互重疊，無法完全區(qū)分清楚，故適用于PD患者焦慮的評(píng)定量表還有待深入研究。

目前PD患者焦慮的診斷主要依靠癥狀特征，尚無合適的影像學(xué)等輔助檢查應(yīng)用于PD患者焦慮的診斷。PET相關(guān)研究結(jié)果顯示，伴焦慮PD患者的邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑存在異常代謝[9]，但因PET費(fèi)用高昂、操作復(fù)雜，不適用于臨床的篩查工作。

5 PD患者焦慮的治療

目前尚缺乏伴焦慮PD患者藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，PD患者的焦慮多與抑郁伴發(fā)，故抗抑郁治療可改善患者的焦慮癥狀，如5-HT再攝取抑制劑西酞普蘭[27]、艾司西酞普蘭[28]、帕羅西汀[29]、舍曲林[30]。然而5-HT和NE再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)文拉法辛[29]與度洛西汀[31]對(duì)PD患者焦慮情緒的改善作用不如其對(duì)抑郁情緒的效果明顯。有研究顯示，NE和特異性5-HT再攝取抑制劑米氮平可治療PD患者的焦慮癥狀，甚至可能改善因焦慮情緒而加重的運(yùn)動(dòng)癥狀[8]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，三環(huán)類抗抑郁藥能有效改善PD患者的焦慮癥狀[29]，但由于三環(huán)類抗抑郁藥有抗膽堿及影響心血管的副作用而被限制臨床使用。

除了藥物治療，一些非藥物治療也能改善PD患者的焦慮。有研究報(bào)道，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)能有效改善PD患者的焦慮情緒[32]，而低頻rTMS對(duì)PD患者的焦慮癥狀則無明顯療效[33]。國(guó)內(nèi)外也有研究認(rèn)為雙側(cè)丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)治療PD患者的焦慮情緒短期內(nèi)有效。常崇旺等[34]對(duì)術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示短期內(nèi)STN-DBS治療可改善PD患者的焦慮情緒，但隨訪4個(gè)月后結(jié)果顯示患者焦慮情緒加重，且焦慮情緒嚴(yán)重程度與STN-DBS的電壓和脈寬有關(guān)，提示STN-DBS在術(shù)后的不同階段對(duì)PD患者焦慮的療效可能存在差異，從一定程度上解釋了既往研究得出不同結(jié)果的原因。Witt等[35]對(duì)術(shù)后患者隨訪6個(gè)月結(jié)果顯示，STN-DBS可減輕PD患者的焦慮癥狀，而一項(xiàng)隨訪8年的研究顯示，STN-DBS治療后，患者焦慮情緒并未得到改善[36]，這可能與術(shù)后患者DA的撤退或電極位置的改變有關(guān)[16]。因此，STN-DBS對(duì)PD患者焦慮的療效尚需進(jìn)一步研究。認(rèn)知行為治療(Cognitive Behavior Therapy，CBT)能改善PD伴發(fā)的焦慮[29]、抑郁、睡眠及疼痛[37]，是一種改變PD患者痛苦思想和行為的心理治療方法[38]，其中行為激活、認(rèn)知重建、放松療法三個(gè)基本要素被認(rèn)為是治療PD患者焦慮抑郁的有效手段。也有研究報(bào)道，CBT在改善PD患者焦慮的同時(shí)可改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，被認(rèn)為是改善PD伴發(fā)的焦慮抑郁最有效的方法之一[8]。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，PD伴發(fā)焦慮的危險(xiǎn)因素及其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步的研究完善。PD患者伴發(fā)焦慮的臨床表現(xiàn)具有多樣性，目前尚無確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)測(cè)工具，不利于非專業(yè)醫(yī)師對(duì)其的識(shí)別，更多簡(jiǎn)便易行的評(píng)估方法有待更深入的研究。焦慮情緒使PD的治療變得復(fù)雜，故臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)PD伴發(fā)焦慮的識(shí)別能力，早期診斷和合理治療PD患者的焦慮癥狀，將有助于提高PD患者的生活質(zhì)量。目前針對(duì)PD伴發(fā)焦慮的藥物治療尚需多中心、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來探索驗(yàn)證，而非藥物治療可能更適用于PD患者的焦慮。

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Researchdevelopmentofanxietyinparkinson’sdisease

ShiSongxin1,SunZhengqin1,ZhangYongzhi2,WangDali1,XieBingchuan2,GuPing2*

(1.NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyAffiliatedHospital,Tangshan063000,China;2.TheFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050031,China*Correspondingauthor:GuPing,E-mail:gpwh2000@126.com)

Anxiety is one of the common non motor symptoms in patients with parkinson’s disease, which seriously affects their quality of life, and it brings a great burden to the family and society. However, PD patients with anxiety did not get enough attention in clinical work, let alone correct diagnosis and treatment. In this article, the occurrence mechanism, clinical features, risk factors, diagnosis and treatment are reviewed, and the reference for the diagnosis and treatment are provided in anxiety patients with parkinson’s disease.

Parkinson's disease; Anxiety

R742.5

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.05.021

2016-12-17)

(本文編輯：唐雪莉)

2013年度河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題 (20130281)