肝硬化與骨代謝障礙

熊 吉,文良志，孫文靜，陳東風(fēng)

·專家論壇·

肝硬化與骨代謝障礙

熊 吉,文良志，孫文靜，陳東風(fēng)

肝硬化；骨代謝；肝性骨病

慢性肝病引起的肝性骨病，在原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝硬化和肝炎肝硬化最為常見。有研究指出，慢性肝病骨質(zhì)疏松患者繼發(fā)性骨折發(fā)生率達(dá)到20%[1]。骨組織的細(xì)胞成分包括成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，骨轉(zhuǎn)換包括骨形成和骨吸收，其中成骨細(xì)胞的活化促進(jìn)骨形成（bone formation），破骨細(xì)胞的活化促進(jìn)骨吸收（bone resorption）。在慢性肝病的進(jìn)展過程中，骨轉(zhuǎn)換出現(xiàn)了失衡，進(jìn)而引起肝性骨病，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，有很多值得深入研究的領(lǐng)域。

1 肝性骨病流行病學(xué)研究

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）引起的骨病變最為常見,并且與病情嚴(yán)重程度、體質(zhì)量和年齡明顯相關(guān)。由于本病多見于中年以上女性,往往處于絕經(jīng)期，有研究表明絕經(jīng)后雌激素水平的下降也會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。因此，女性PBC患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的機(jī)會(huì)更大。PBC患者骨質(zhì)疏松癥患病率在20%～44%左右[2]。酒精性肝硬化是發(fā)達(dá)國家肝硬化的重要構(gòu)成,其骨質(zhì)疏松的發(fā)生率在30%[3],酗酒的人引起骨質(zhì)疏松并發(fā)骨折的機(jī)會(huì)約為一般人的2～3倍,而且隨著酒齡增加而增加。一方面，酒精性肝硬化引起的骨質(zhì)疏松與長(zhǎng)期酗酒引起營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，另一方面，酒精對(duì)于骨骼有直接的毒性作用，造成骨質(zhì)密度減少。國內(nèi)以病毒性肝炎肝硬化患者最為多見，在這一類慢性肝病中，自Child評(píng)級(jí)A級(jí)到C級(jí),骨質(zhì)疏松發(fā)生率逐漸升高，提示肝炎肝硬化患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率與其肝病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其骨質(zhì)疏松發(fā)生率約為 50%[3，4]。

2 慢性肝病骨代謝調(diào)節(jié)

肝性骨病的發(fā)生機(jī)制和病理過程復(fù)雜，目前并不十分清楚。主要考慮與慢性肝病時(shí)，骨吸收（bone resorption）增多和骨形成（bone formation）減少兩者之間的失衡有關(guān)，而這兩者主要受鈣-Vitamin D3-甲狀旁腺激素（PTH）軸調(diào)控。另外，慢性肝病本身引起的雌激素水平、炎癥因子水平、內(nèi)環(huán)境紊亂等，也參與了骨代謝紊亂的過程。因此，肝性骨病的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜。

2.1 Vitamin D3 Vitamin D3首先在肝臟25羥化酶的作用下羥化為25-OH-Vitamin D,然后在腎臟進(jìn)一步羥化為具有活性的1，25（OH）2D3，從而促進(jìn)胃腸道對(duì)鈣的吸收。慢性肝病肝功能損害使VitaminD3的第一次羥化障礙，繼而導(dǎo)致血清1，25（OH）2D3水平降低，使成骨細(xì)胞合成、分泌骨鈣素減少。另外，在PBC和存在膽汁淤積的肝病患者，膽汁分泌障礙會(huì)導(dǎo)致脂肪和脂溶性維生素D的吸收障礙[5，6]。

2.2 甲狀旁腺激素（ Parathyrin，PTH） PTH是一種多肽激素，含84個(gè)氨基酸，是調(diào)節(jié)血鈣、磷水平的重要激素之一，能使腎小管重吸收磷減弱，尿磷排除增加，從而提高腎小管重吸收鈣的能力；能增強(qiáng)腎羥化酶活性，促經(jīng)腎臟合成 1，25（OH）2D3，從而間接促進(jìn)腸吸收鈣，提高血鈣水平。在慢性肝病時(shí)，由于低血鈣水平及Vitamin D的吸收及活化降低，鈣-Vitamin D3-甲狀旁腺激素（PTH）軸的反饋?zhàn)饔茫鹄^發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，PTH分泌過多，促進(jìn)了骨質(zhì)的破壞。

但是，有研究[7]發(fā)現(xiàn)在慢性肝病低水平VitaminD3的條件下，PTH明顯升高的發(fā)生率并不高，該研究發(fā)現(xiàn)這種情況可能與Vitamin D受體基因多態(tài)性有關(guān)，PTH的分泌受此抑制,因此認(rèn)為,PTH在骨質(zhì)疏松過程中并非是最為關(guān)鍵的因素。但具體發(fā)生機(jī)制并不明確。

2.3 細(xì)胞因子對(duì)骨代謝的影響 在慢性肝炎和肝硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，炎性介質(zhì)如IL-1、IL-6和TNFα水平明顯升高，這些細(xì)胞因子的增多會(huì)提高破骨細(xì)胞的活性[8，9]。其中，IL-6可通過直接或間接的方式激活破骨細(xì)胞的活性。最為熟知的來自脂肪細(xì)胞的脂肪因子（adipokines）就是瘦素（leptin）。瘦素可以促進(jìn)IL-1和TNFα 的生成，進(jìn)而促進(jìn)破骨、導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[10，11]。

2.4 骨鈣素（osteocalcin，OC） 骨鈣素是成骨細(xì)胞合成的一種非膠原蛋白質(zhì)，在調(diào)節(jié)骨鈣的代謝中起十分重要的作用。骨鈣素的合成與貯存依賴于維生素K[12],并受維生素D的調(diào)節(jié)。嚴(yán)重的肝病使維生素K吸收減少，維生素D代謝障礙,導(dǎo)致血清水平異常,無論升高或降低，均是由于骨轉(zhuǎn)換異常而干擾了骨的礦化作用，引起骨質(zhì)疏松。

2.5 RANKL/護(hù)骨素（osteoprotegrin，OPG） 護(hù)骨素、NF-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）和 NF-κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factorκB，RANK）是偶聯(lián)成骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化、活化和生物轉(zhuǎn)化的三種主要調(diào)節(jié)因素[13]。這三者之間的局部調(diào)節(jié)體系在骨的生長(zhǎng)發(fā)育、骨構(gòu)塑和骨重建中起到十分重要的作用。RANKL和OPG是維持骨平衡（bone homeostasis）最為重要的調(diào)控因子[14]。RANKL和RANK結(jié)合可以激活破骨細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)骨吸收，而OPG可以抑制RANKL和RANK的結(jié)合，進(jìn)而抑制骨質(zhì)的丟失。在慢性肝病早期階段，RANKL水平上升，而OPG在正常范圍。在慢性肝病終末期階段，RANKL水平反而在正常范圍，而OPG明顯升高。這種變化被視為慢性肝病患者骨重建中的一種補(bǔ)償機(jī)制[15]。有研究表明，IL-6可以通過刺激RANKL的分泌，間接激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[16]。

3 肝性骨病的臨床表現(xiàn)和診斷

臨床上，肝性骨病主要表現(xiàn)為骨軟化（osteomalacia）和骨質(zhì)疏松（osteoprosis，OP）。骨軟化是由于骨礦化不全，引起骨生長(zhǎng)停止,但臨床上極其罕見，骨髓活檢是診斷骨軟化癥的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。最為多見的還是骨質(zhì)疏松，臨床表現(xiàn)以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折，成為全身性骨病的特征。但因癥狀隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者往往是通過全腹部增強(qiáng)CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)腰椎椎體壓縮性骨折等才發(fā)現(xiàn)。目前，國際公認(rèn)的骨密度檢查方法是雙能X線吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）[18]，其測(cè)定值 T 值為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，T評(píng)分表示受檢者骨密度（BMD）與同性別骨峰值的差別。T評(píng)分低于正常參考值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以上時(shí)稱為OP；T評(píng)分降低，介于1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差定義為骨量減少。但是，DXA的缺點(diǎn)是不能分辨皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，DXA測(cè)量的結(jié)果主要反應(yīng)皮質(zhì)骨和小梁骨的密度。而骨松質(zhì)的表面積占整個(gè)骨骼的60%，且松質(zhì)骨是骨質(zhì)疏松較早和較易發(fā)生OP的地方。因此，測(cè)定椎體松質(zhì)骨骨密度對(duì)于預(yù)測(cè)腰椎骨質(zhì)疏松有著極其重要的意義。有研究[19]應(yīng)用定量CT（quantitive CT，QCT）和 DXA 在 161例骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行對(duì)比研究，顯示采用QCT測(cè)量的精度誤差小于3%，結(jié)果比DXA更精確,且測(cè)量結(jié)果不受軟組織的影響。研究認(rèn)為QCT對(duì)骨量變化方面的敏感性明顯優(yōu)于DXA檢查，而且前者可以區(qū)分松質(zhì)骨與皮質(zhì)骨，在早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松以及療效監(jiān)測(cè)中，有很大的優(yōu)勢(shì)。

在臨床上，腰椎是目前應(yīng)用QCT進(jìn)行骨密度測(cè)定的最常用最敏感的部位，測(cè)定腰椎松質(zhì)骨骨密度對(duì)于預(yù)測(cè)腰椎骨質(zhì)疏松性骨折有很重要的意義[20]。隨著QCT技術(shù)的發(fā)展，外周骨QCT、骨容積QCT及高分辨CT等技術(shù)[18]也在骨質(zhì)疏松的臨床研究中逐步開展，但尚未在臨床推廣。未來，隨著這些技術(shù)的發(fā)展，也將為肝性骨病的早發(fā)現(xiàn)早診斷提供有力的依據(jù)。

4 肝性骨病的治療

對(duì)于肝性骨病的治療[21]，首先仍以積極治療原發(fā)肝病為主，改變不良生活方式、減少骨質(zhì)流失。同時(shí)，在藥物上，積極補(bǔ)充鈣劑和維生素D3，建議每天補(bǔ)充鈣1.0～1.5 g，維生素D3 400～800 IU，或5000 IU/周，或25-羥基維生素D 260 mg/2周。對(duì)于絕經(jīng)期婦女有肝性骨病患者，可在前述治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松。雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，能防止骨質(zhì)流失，降低椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。PBC患者使用雷洛昔芬1年，顯著改善了腰椎BMD，無明顯的不良反應(yīng)[22]。

5 小結(jié)

肝臟是人體代謝的重要器官，也參與了各種激素的代謝過程。慢性肝病，特別是終末期肝病，肝功能的損害引起體內(nèi)內(nèi)環(huán)境紊亂、各種激素水平調(diào)控失衡、炎性細(xì)胞因子增多，是骨代謝紊亂的基礎(chǔ)背景，而骨形成和骨吸收的失衡具體機(jī)制復(fù)雜，還有很多值得探索的領(lǐng)域。目前的相關(guān)研究熱點(diǎn)已經(jīng)逐漸從鈣-Vitamin D3-甲狀旁腺激素（PTH）軸的研究，轉(zhuǎn)向RANKL/OPG系統(tǒng)、維生素D受體的基因多態(tài)性、炎性介質(zhì)和瘦素等方面。肝性骨病的發(fā)生在臨床上也容易被忽視，臨床診斷少，國內(nèi)的相關(guān)研究并不多。隨著定量QCT相關(guān)臨床研究的深入及臨床醫(yī)生對(duì)肝性骨病認(rèn)識(shí)的提高，肝性骨病的臨床診斷率將會(huì)越來越高，對(duì)于慢性肝病特別是終末期肝病的治療會(huì)更加全面。因此，未來研究前景廣闊，值得探索。

[1] Gasser RW.Cholestasis and metabolic bone disease-a clinical review.Wien Med Wochenschr，2008，158（19-20）:553-557.

[2] Raszeja-Wyszomirska J，Miazgowski T.Osteoporosis in primary biliary cirrhosis of the liver.Prz Gastroenterol，2014，9（2）:82-87.

[3] Gonzalez-Calvin JL，Gallego-Rojo F，F(xiàn)ernandez-Perez R，et al.Osteoporosis，mineral metabolism，and serum soluble tumor necrosis factor receptor p55 in viral cirrhosis.J Clin Endocrinol Metab，2004，89（9）:4325-4330.

[4] Goubraim R，Kabbaj N，Salihoun M，et al.Metabolic bone disease in viral cirrhosis:A prospective study.ISRN Hepatol，2013，2013:276563.

[5] Wariaghli G，Allali F，El Maghraoui A，et al.Osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22（12）:1397-1401.

[6] Guichelaar MM，Malinchoc M，Sibonga J，et al.Bone metabolism in advanced cholestatic liver disease:analysis by bone histomorphometry.Hepatology，2002，36（4 Pt 1）:895-903.

[7] Miroliaee A，Nasiri-Toosi M，Khalilzadeh O，et al.Disturbances of parathyroid hormone-vitamin D axis in non-cholestatic chronic liver disease:a cross-sectional study.Hepatol Int，2010，4（3）:634-640.

[8] Luxon BA.Bone disorders in chronic liver diseases.Curr Gastroenterol Rep，2011，13（1）:40-48.

[9] Nakchbandi IA.Osteoporosis and fractures in liver disease:relevance，pathogenesis and therapeutic implications.World J Gastroenterol，2014，20（28）:9427-9438.

[10]Strandberg L，Lorentzon M，Hellqvist A，et al.Interleukin-1 system gene polymorphisms are associated with fat mass in young men.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（7）:2749-2754.

[11] Ye XL，Lu CF.Association of polymorphisms in the leptin and leptin receptor genes with inflammatory mediators in patients with osteoporosis.Endocrine，2013，44（2）:481-488.

[12]Vermeer C.Vitamin K:the effect on health beyond coagulation-an overview.Food Nutr Res，2012，56:321-325..

[13]Garcia-Valdecasas-Campelo E，Gonzalez-Reimers E，Santolaria-Fernandez F，et al.Serum osteoprotegerin and RANKL levels in chronic alcoholic liver disease.Alcohol Alcohol，2006，41（3）:261-266.

[14]Walsh MC，Choi Y.Biology of the RANKL-RANK-OPG system in immunity，bone，and beyond.Front Immunol，2014，5:511.

[15]Lleo A，Bian Z，Zhang H，et al.Quantitation of the Rank-Rankl axis in primary biliary cholangitis.PLoS One，2016，11（9）:e0159612.

[16]Wu Q，Zhou X，Huang D，et al.IL-6 Enhances osteocyte-mediated osteoclastogenesis by promoting JAK2 and RANKL activity in vitro.Cell Physiol Biochem，2017，41（4）:1360-1369.

[17]高學(xué)松，段雪飛.肝硬化合并肝性骨病的研究進(jìn)展.中國肝臟病雜志，2015，7（4）:14-18.

[18]Oei L，Koromani F，Rivadeneira F，et al.Quantitative imaging methods in osteoporosis.Quant Imaging Med Surg，2016，6（6）:680-698.

[19]Engelke K，Libanati C，Liu Y，et al.Quantitative computed tomography （QCT）of the forearm using general purpose spiral whole-body CT scanners:accuracy，precision and comparison with dual-energy X-ray absorptiometry （DXA）.Bone，2009，45（1）:110-118.

[20]李康軍，王小英，任志.肝硬化患者腰椎骨密度CT定量評(píng)價(jià).醫(yī)學(xué)信息，2011，9:4317.

[21]Santos LA，Romeiro FG.Diagnosis and management of cirrhosis-related osteoporosis.2016，2016:1423462.

[22]Levy C，Harnois DM，Angulo P，et al.Raloxifene improves bone mass in osteopenic women with primary biliary cirrhosis:results of a pilot study.Liver Int，2005，25（1）:117-121.

（收稿：2017-05-04）

（本文編輯：陳從新）

D isorders of bone m etabolism in patients w ith chronic liver disease

Xiong Ji，Wen Liangzhi，Sun Wenjing，et al.Department of Gastroenterology，Institute of Field Surgery Research，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042,China

Liver cirrhosis；Bone metabolism；Hepatic bone diseases

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.002

400042重慶市 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科

熊吉，女，35歲，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。主要研究方向：慢性肝病防治研究。E-mail:xjazh@21cn.com

陳東風(fēng)，E-mail:chendf1981@126.com