乳腺癌他莫昔芬耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

于 飛 胡 晶 綜述 陳雪松 審校

·綜 述·

乳腺癌他莫昔芬耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

于 飛 胡 晶 綜述 陳雪松 審校

他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)對于治療雌激素受體(ER)陽性的乳腺癌是一種重要的治療策略。然而TAM耐藥是內(nèi)分泌治療失敗的一個主要原因。TAM耐藥的潛在機(jī)制是多因素的，其中大部分仍是未知的。本文介紹了近年來有關(guān)乳腺癌TAM耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展，為闡明TAM耐藥機(jī)理及克服耐藥性提供有價(jià)值的信息和思路。

他莫昔芬；乳腺癌；雌激素受體；耐藥

他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)是乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的主要藥物，雌激素受體(ERα)陽性的乳腺癌患者應(yīng)用TAM都有明顯的獲益，絕經(jīng)后早期乳腺癌患者起初對TAM反應(yīng)有良好的應(yīng)答，但易產(chǎn)生藥物耐藥。許多機(jī)制被推薦來解釋TAM耐藥，越來越多的研究已經(jīng)證明分子通路可能參與其中，包括ER信號通路、RTKS信號通路(HER2，EGFR，F(xiàn)GFR，IGF1R)、(PI3K-PTEN)/V-Akt通路、mTOR和NF-κB通路[1]。此外，TAM耐藥機(jī)制牽涉著雌激素合成代謝和分解代謝的失衡，改變TAM的生物利用度[2]，增加血管生成，腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和過表達(dá)生長因子。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明過表達(dá)HER2的患者能促進(jìn)TAM耐藥[3]，然而它的產(chǎn)生機(jī)制還不清楚。近年來，關(guān)于乳腺癌他莫昔芬耐藥的研究進(jìn)展很快，現(xiàn)對乳腺癌他莫昔芬耐藥機(jī)制綜述如下。

1 ERα和TAM耐藥

ERα在70%～80%的乳腺癌患者中表達(dá)，并且ERα陽性已經(jīng)被確認(rèn)作為預(yù)測TAM治療具有很好應(yīng)答的預(yù)測者，高表達(dá)ERα的病人比較低表達(dá)的病人應(yīng)用TAM治療能獲得更好的受益[4-5]。TAM的起作用時間通常是有限的，TAM耐藥是內(nèi)分泌治療的一個主要的問題。TAM耐藥可能涉及到ERα的原因如下。

1.1 增加生長因子信號和膜相關(guān)ERα

非基因型膜相關(guān)ERα的活動促進(jìn)感受器和RTKS信號通路之間的交聯(lián)，包括HER2、EGFR和PI3K通路。ERα能夠激活RTKS信號，可以使ERα通過MAPK和Akt在AF1域里的Ser 118或Ser167位點(diǎn)磷酸化，MAPK和Akt是EGFR/HER2信號通路的下游組分，這種相互作用導(dǎo)致配體依賴的ER活化并增加細(xì)胞的增殖。此外，在ERα陽性或HER2陽性的腫瘤中，TAM充當(dāng)E2受體激動劑，增加了細(xì)胞增殖。有報(bào)道表明TAM能用類似于E2配體的方式激活膜ERα，因此說明它的競爭性作用，并觀察到細(xì)胞對這種復(fù)合物耐藥，綜上所述，ERS和RTKS信號通路的相互串?dāng)_能有助于TAM耐藥并促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長[6]。事實(shí)上，通過Meta分析，這種相互串?dāng)_也已經(jīng)被注意到，在那些發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，ERα陽性或HER-2陽性的癌癥病人比HER-2陰性的病人經(jīng)過TAM治療后復(fù)發(fā)的早，過表達(dá)和激活的EGFR和HER-2通過激活MAPK和PI3K/AKT信號通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖，因此對內(nèi)分泌治療來說有助于促進(jìn)耐藥[6]。

1.2 ERα表達(dá)缺失

許多報(bào)道表明ERα表達(dá)的缺失可能是內(nèi)分泌治療耐藥的主要原因。因?yàn)門AM的作用主要是通過ERα介導(dǎo)的，ERα表達(dá)的程度是預(yù)測TAM的良好應(yīng)答的一個很好的預(yù)測指標(biāo)，ERα的表達(dá)缺失已經(jīng)被假設(shè)為TAM耐藥的主要因素。ERα表達(dá)的缺失可能與CpG簇的甲基化和增加組蛋白脫乙酰作用相關(guān)，從而導(dǎo)致更緊湊的核小體結(jié)構(gòu)，限制了轉(zhuǎn)錄[7]。ERα的表達(dá)缺失已經(jīng)和腫瘤的侵襲相聯(lián)系，并提示較差的預(yù)后[8]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ERα 的重新表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)MCF-7細(xì)胞對TAM的耐藥，因此表明ERα的表達(dá)缺失可能是TAM耐藥的重要機(jī)制。

1.3 ERα變異

乳腺癌病變，ERα單個氨基酸的替換，導(dǎo)致303位置上從賴氨酸到精氨酸的變化。這種變異增強(qiáng)了ER介導(dǎo)的細(xì)胞增長，因?yàn)樗黾恿舜萍に氐拿舾行圆⒏淖兣c它交聯(lián)的各種細(xì)胞通路，這些通路正常是下調(diào)ER信號的。最近幾項(xiàng)研究已經(jīng)報(bào)道在ERα陽性的乳腺癌中，在ERα的配體綁定區(qū)域存在這種變異，包括p.Tyr537Ser/Asn、p.Asp538Gly[9-12]和p.Leu536Gln[13]，在配體缺失的情況下，這些變異促進(jìn)ERα構(gòu)象變化，從而導(dǎo)致不依賴激素的腫瘤細(xì)胞的增長和內(nèi)分泌治療的臨床耐藥[9-11]。這些發(fā)生變異的報(bào)道在原發(fā)性腫瘤的發(fā)生率(小于1%)很低，但在轉(zhuǎn)移性的ERα陽性乳腺癌卻很高(11%～15%)[12-13]。因此這些變異幾乎只發(fā)生在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，有趣的是這些變異似乎經(jīng)常發(fā)生在那些之前已經(jīng)接受過內(nèi)分泌治療的患者身上[12]。

2 G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(GPER)與TAM耐藥

GPER是一種G蛋白偶聯(lián)受體家族的新型雌激素受體，原名GPR30，能夠調(diào)節(jié)非基因型E2信號途徑，同時又在TAM耐藥中起到重要作用。GPER是一種七個跨膜域蛋白，最近被驗(yàn)證是一種新型的雌激素受體結(jié)構(gòu)，它與經(jīng)典的雌激素受體ERs(ERα、ERβ)截然不同。這種蛋白在所有的乳腺癌中都有表達(dá)，在ERα陽性細(xì)胞系(MCF-7)、ERα陰性細(xì)胞系(SKBR-3)和三陰性乳腺癌細(xì)胞(TNBC)中大概有50%～60%的表達(dá)[14]。

在GPER陽性的患者中，TAM激活GPER和EGFR通路之間的交聯(lián)。GPER的激活增加配體結(jié)合的EGFR的活性，導(dǎo)致ERK1/ERK2介導(dǎo)的跨膜反應(yīng)，這種交聯(lián)引起了細(xì)胞增長，而細(xì)胞增長不僅僅和TAM耐藥相聯(lián)系，同時和轉(zhuǎn)移相關(guān)[15]。此外，許多研究已經(jīng)驗(yàn)證在GPER陽性的腫瘤患者，用TAM治療增加GPER表達(dá)，比較那些沒用TAM的患者總生存率(OS)下降。這些研究表明在GPER高表達(dá)的乳腺癌患者，應(yīng)用TAM治療的可能性應(yīng)該謹(jǐn)慎評估[16]。在這種情況下，GPER介導(dǎo)E2作用的量明顯增加TAM耐藥的發(fā)展[12]。除了上述機(jī)制，最近研究表明配體激活的GPER同樣引起Notch的激活和Notch靶基因的表達(dá)。同時在ER陰性的乳腺癌細(xì)胞和與癌細(xì)胞相關(guān)的纖維組織母細(xì)胞，Notch信號有助于GPRF介導(dǎo)遷移[17]。

3 雄激素受體(AR)和TAM耐藥

越來越多的數(shù)據(jù)支持AR的一個可能的作用，作為一個預(yù)測ERα陽性乳腺癌預(yù)后的標(biāo)志物[18]。大概90%的ERα陽性的病人她們的AR也陽性，這和有利的預(yù)后有關(guān)。

盡管AR在乳腺癌中的作用未完全清楚，但一些研究已經(jīng)報(bào)道了它在內(nèi)分泌治療反應(yīng)性中的作用。在ERα受體陽性的患者中，對內(nèi)分泌治療有良好反應(yīng)性的患者中，AR的mRNA和AR蛋白表達(dá)減少，在對內(nèi)分泌治療反應(yīng)性差的患者中AR的表達(dá)不減少。TAM耐藥的體內(nèi)及體外模型中證實(shí)AR的表達(dá)增加[19]。事實(shí)上，TAM耐藥的腫瘤中AR表達(dá)水平比TAM不耐藥的腫瘤高。這些報(bào)道表明高水平的AR可能決定著TAM治療ER陽性的患者的療效，和AR/ER可能影響腫瘤對TEM的生物學(xué)活性和反應(yīng)性[20]。

4 Hedgehog(HH)信號通路和TAM耐藥

HH信號通路最近被發(fā)現(xiàn)在TAM耐藥的乳腺癌中作為一個新的分子靶點(diǎn)。Ramaswamy等[21]首次證明Glioma-associated致癌基因同族體1(GLI1)mRNA，HH信號通路活性的標(biāo)記物，它的靶基因有Snail、BMI1和MYC，在TAM耐藥的MCF-7細(xì)胞比TAM不耐藥的MCF-7細(xì)胞表達(dá)更高，同時MYC和BMI1蛋白水平和TAM耐藥直接相關(guān)。在一份350個乳腺癌患者樣本中，高表達(dá)的GLI1與患者的無病生存期(DFS)、總生存期(OS)呈負(fù)相關(guān)[21]。Matevossian和Resh[22]驗(yàn)證了HH?；D(zhuǎn)移酶(Hhat)對于ER陽性、HER-2陽性的TAM耐藥的乳腺癌細(xì)胞是必需的。通過小分子RU-SKI43抑制Hhat，減少了ERα陽性細(xì)胞的一般貼壁生長和克隆性生長，HER-2陽性的和TAM耐藥細(xì)胞同樣也減少[22]，而三陰性乳腺癌細(xì)胞則不是這樣。最近，多項(xiàng)證據(jù)表明HH信號通路在TAM治療乳腺癌中起到重要作用[23]。使用不同的乳腺癌細(xì)胞系，我們驗(yàn)證TAM調(diào)節(jié)HH信號通路的組分，包括通路末端感受器、轉(zhuǎn)錄因子GLI1，在TAM作用的ERα+/HER2-和ERα+/HER2+的乳腺癌細(xì)胞系中觀察過表達(dá)GLI1對細(xì)胞增殖的影響，激活通路促進(jìn)腫瘤的生長，促進(jìn)HH信號增加轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和增加乳腺癌特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)[24]。這些發(fā)現(xiàn)顯示GLI1與乳腺癌的增長和進(jìn)展相關(guān)聯(lián)，然而GLI1有助于TAM耐藥的明確機(jī)制還不清楚。最近，越來越多的研究表明，HH信號通路在乳腺癌中起到重要的作用。HH信號通路起始在跨膜受體PTCH、PTCH和HH配體相互作用，如Sonic Hedgehog(SHH)，是被表達(dá)的最主要的配體。最近，Noman等[25]提供了證據(jù)證明三陰性乳腺癌的患者中SHH高水平的表達(dá)和預(yù)后不良的病人總生存相關(guān)聯(lián)。

5 miRNAs和TAM耐藥

miRNAs 1993年第一次被發(fā)現(xiàn)，是一種小核苷酸，進(jìn)化保守的單鏈非編碼RNA分子。miRNAs已經(jīng)被建議作為乳腺癌的重要的預(yù)測標(biāo)記物，目前的一些研究已經(jīng)揭示了miRNAs有可能預(yù)測TAM的反應(yīng)性。然而它們在乳腺癌內(nèi)分泌耐藥方面的作用未完全清楚[26]。在MCF-7細(xì)胞過表達(dá)miR-221/222引起TAM耐藥，并和HER-2陽性為主的人乳腺腫瘤相互聯(lián)系[27]。此外，TAM耐藥乳腺癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miR-181b的表達(dá)增加[28]，miR-101在ERα陽性的乳腺癌細(xì)胞促進(jìn)雌激素的增加并導(dǎo)致TAM耐藥[29]。在MCF-7細(xì)胞，上調(diào)miR-301的表達(dá)增加增殖、遷移、侵襲和腫瘤形成，也已經(jīng)和TAM耐藥相聯(lián)系[30]。miR-519a在MCF-7細(xì)胞通過調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡引起TAM耐藥[31]。另一方面，一些miRNAs，他們抑制乳腺癌內(nèi)分泌耐藥，也同樣被驗(yàn)證。Hoppe等[32]驗(yàn)證miR-126和miR-10a是早期ERα陽性的絕經(jīng)后乳腺癌應(yīng)用TAM治療腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)志物，表明乳腺癌的轉(zhuǎn)移更可能傾向于miR-126的表達(dá)缺失[32]。通過接種高轉(zhuǎn)移性231腫瘤細(xì)胞的裸鼠中miR-126表達(dá)降低，miR-126對腫瘤的抑制作用進(jìn)一步被支持，在轉(zhuǎn)移性鼠乳腺腫瘤細(xì)胞中miR-10a被下調(diào)。然而是否相同的事情會發(fā)生在人乳腺癌卻知之甚少。miR-10a直接靶向HOXA1，在MCF-7細(xì)胞通過調(diào)節(jié)抗凋亡因子BCL2，HOXA1起著致癌作用[32]，此外，最近研究表明ERα陽性的細(xì)胞系展示出恢復(fù)一定量的miRNA可以使這些細(xì)胞對TAM敏感，這些miRNA包括miR-342、miR-375、miR-451、miR-261、miR-575、miR-200b和miR-200c[33]。

6 LncRNAs和TAM耐藥

大多數(shù)LncRNAs是RNA聚合酶II活動的結(jié)果，并包括5′帽子和其它轉(zhuǎn)錄后修飾，例如拼接和聚腺苷酸化。功能性LncRNAs形成穩(wěn)定的二級和三級結(jié)構(gòu)，賦予獨(dú)特的生物學(xué)性質(zhì)，并可能在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)[34]。

在乳腺癌中，LncRNAs已經(jīng)被證明在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和抗內(nèi)分泌耐藥方面發(fā)揮主導(dǎo)作用[35]。此外，一個基于LncRNA表達(dá)的乳腺癌新的分子分類已經(jīng)被提出，幾乎2/3的LncRNA在乳腺癌中的表達(dá)發(fā)生于增強(qiáng)子區(qū)域[36]。在TAM耐藥的乳腺癌病人中，LncRNA hotair較原發(fā)腫瘤治療前表達(dá)是升高的，這些結(jié)果提供了hotair大大有助于TAM耐藥、細(xì)胞增殖的證據(jù)，表明在雌激素缺失的情況下LncRNAs能激活ER活性來引起內(nèi)分泌耐藥[37]。

LncRNA breast cancer anti-estrogen resistance 4(BCAR4)在人胎盤和卵母細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中是高水平的，并和內(nèi)分泌耐藥相關(guān)，并增加侵襲性。BCAR4在TAM敏感的細(xì)胞中過表達(dá)阻止了TAM的抗惡性細(xì)胞增殖的效果，這可能是通過與ERBB受體相互作用(包括它們的磷酸化)而發(fā)揮作用的[35，38]。

7 小結(jié)與展望

TAM耐藥是在乳腺癌治療方面的一個重要的臨床問題，因此，努力的剖析TAM耐藥的分子生物學(xué)機(jī)制成為解決耐藥的重要基礎(chǔ)，本文為發(fā)現(xiàn)乳腺癌新的靶點(diǎn)提供了重要的信息和思路，對探尋克服耐藥性的有效方法有著重要意義，有利于發(fā)現(xiàn)敏感性和特異性更高的潛在的TAM耐藥性預(yù)測標(biāo)志物，為臨床乳腺癌內(nèi)分泌治療療效的預(yù)測提供重要指導(dǎo)。

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(收稿：2016-12-07)

Research progress of tamoxifen resistance mechanism in breast cancer

YUFei，HUJing，CHENXuesong

Department of Oncology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

Tamoxifen(TAM)is an important therapeutic strategy for the treatment of estrogen receptor(ER)-positive breast cancer.However，tamoxifen resistance is a major cause of endocrine therapy failure.The potential mechanism of TAM resistance is multifactorial and most of them are still unknown.This review presents recent advances in the mechanism of TAM resistance in breast cancer，providing valuable information and ideas for elucidating the mechanism of tamoxifen resistance and overcoming drug resistance.

Tamoxifen；Breast cancer；Estrogen receptors；Resistance

國家自然基金面上項(xiàng)目(81573001)；黑龍江省自然科學(xué)基金青年基金(QC2013C091)

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)四科(哈爾濱 150081)

于飛，男，(1981-)，碩士研究生，從事乳腺癌耐藥機(jī)制的研究。

陳雪松，E-mail：CXS1978@163.com

R737.9

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.02.013