IL-6: TNF-α之后的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療關(guān)鍵靶點(diǎn)

李巖異，張衛(wèi)婷

華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，河北 石家莊 050010

IL-6: TNF-α之后的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療關(guān)鍵靶點(diǎn)

李巖異，張衛(wèi)婷

華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，河北 石家莊 050010

IL-6是一種重要的細(xì)胞因子，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)已上市的IL-6受體單克隆抗體tocilizumab對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性進(jìn)行了總結(jié)，并和TNF-α阻斷藥物進(jìn)行了對(duì)比，證明tocilizumab在藥物療效和副作用方面與TNF-α阻斷藥物相比各有優(yōu)劣。另外也對(duì)在研的IL-6通路阻斷單抗的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)。結(jié)合本中心近年的研究和總結(jié)，IL-6是繼TNF-α之后的另一個(gè)重要的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療關(guān)鍵靶點(diǎn)，該類藥物的上市為以后類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的個(gè)性化治療提供了更多的選擇。

IL-6，單克隆抗體，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

本世紀(jì)之前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物主要是 小 分 子 非 甾 類 抗 炎 藥 (Non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs) 和合成類類風(fēng)濕緩解藥物 (Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)。隨著生物制藥的迅猛發(fā)展，21世紀(jì)初大分子類風(fēng)濕緩解藥物 (bDMARDs)的上市才改變了這一狀況。TNF-α是目前已上市的bDMARDs主要靶點(diǎn)。TNF-α阻斷藥物與MTX (Methotrexate，甲氨碟呤) 聯(lián)用對(duì)于MTX響應(yīng)不足的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人有很好的療效，大約有20%-50%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人在聯(lián)用6個(gè)月內(nèi)達(dá)到了臨床緩解的效果[1-2]。然而還有一大部分人對(duì)于TNF-α阻斷藥物響應(yīng)不足或長(zhǎng)期使用后效果下降，副作用增強(qiáng)。這就需要一些針對(duì)其他靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行替代治療[3]。

IL-6是一種重要的多效性細(xì)胞因子，由體內(nèi)多種細(xì)胞分泌。它是一種糖蛋白，分子量約為21-28 kDa，包含4個(gè)螺旋-環(huán)結(jié)構(gòu)。IL-6可與IL-6R特異結(jié)合。IL-6受體有2種形式：膜結(jié)合受體 (mIL-6R) 和可溶性受體 (sIL-6R)[4]。IL-6與IL-6R (包括mIL-6R和sIL-6R) 結(jié)合后，形成IL-6/IL-6R復(fù)合體，與gp130結(jié)合，啟動(dòng)下游包括JAK/STAT、ERK和PI3K在內(nèi)的IL-6信號(hào)通路。IL-6有 3個(gè)不同的受體結(jié)合位點(diǎn)，分別被命名為“site 1”、“site 2”和“site3”。其中“site 1”主要負(fù)責(zé)與IL-6R結(jié)合；“site 2”結(jié)合在gp130的2號(hào)結(jié)構(gòu)域和3號(hào)結(jié)構(gòu)域交界的區(qū)域；“site 3”結(jié)合在 gp130的 1號(hào)結(jié)構(gòu)域或Ig-like 結(jié)構(gòu)域上[5]。

IL-6也是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵細(xì)胞因子，它對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要致病作用包括促進(jìn)炎癥相關(guān)的B細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化以及急性期蛋白的合成；誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，造成關(guān)節(jié)損傷；與 IL-1共同誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)的產(chǎn)生，破壞關(guān)節(jié)軟骨等[6-8]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的血清中的IL-6水平高于正常水平，而利用DMARDs治療后，血清IL-6水平明顯降低，這證明血清 IL-6水平與疾病活躍程度是相關(guān)的[9]。當(dāng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人接受 IL-6受體(IL-6R)的 單 克 隆 抗 體 藥 物 tocilizumab (ACTEMRA，Roche) 治療后，病情得到明顯緩解，更進(jìn)一步證明了IL-6在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的重要作用[10]。

1 IL-6通路抑制藥物的臨床應(yīng)用

tocilizumab是第1個(gè)針對(duì) IL-6R靶點(diǎn)的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎單抗藥物，也是目前唯一一個(gè)單獨(dú)使用療效優(yōu)于甲氨喋呤的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物藥物。tocilizumab于2009年上市，主要應(yīng)用于對(duì)傳統(tǒng)DMARD和TNF-α阻斷藥物響應(yīng)不足或由于長(zhǎng)期使用產(chǎn)生抗藥性的病人。

tocilizumab在上市前共進(jìn)行了 7項(xiàng)針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別驗(yàn)證了單獨(dú)使用tocilizumab以及與其他DMARD聯(lián)用時(shí)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果。結(jié)果顯示單獨(dú)使用tocilizumab治療24周后可顯著改善TNF-α抑制藥物和MTX不敏感患者的病情，8 mg/kg tocilizumab組ACR20 (ACR20、ACR50、ACR70均為美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (ACR) 療效評(píng)價(jià)指標(biāo))，詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)[11]響應(yīng)率達(dá)到 70%-80%，而MTX 對(duì)照組的響應(yīng)率只有 25%-53%[12-13]。8 mg/kg tocilizumab與MTX聯(lián)用24周后，TNF-α阻斷藥物和MTX不敏感患者的ACR20響應(yīng)率分別為50%和59%，MTX對(duì)照組的ACR20響應(yīng)率僅為10%和26%[14-15]。8 mg/kg tocilizumab與MTX聯(lián)用52周后，MTX響應(yīng)不足患者的ACR20響應(yīng)率為56%，而MTX對(duì)照組的ACR20響應(yīng)率僅為25%[16]。

在完成Ⅲ期試驗(yàn)之后，羅氏公司又進(jìn)行了一系列的針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Ⅲb和Ⅳ期臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)涉及 MTX不敏感患者的名為ACT-RAY的臨床試驗(yàn)表明，用藥 24周后，單用 tocilizumab組以及 tocilizumab+MTX組的ACR20、ACR50和ACR70的響應(yīng)率分別為70% vs 72%、40% vs 46%和25% vs 25%，表明單用tocilizumab和 tocilizumab+MTX聯(lián)用的療效相當(dāng)[17]。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，分別單用tocilizumab和 adalimumab的 ACR20、ACR50和ACR70的響應(yīng)率分別為65% vs 49%、33% vs 18%和47% vs 28%，證明單用tocilizumab的療效明顯好于單用adalimumab[18]。

目前在日本，tocilizumab已被作為一線生物藥物，廣泛應(yīng)用于對(duì)MTX和sDMARD響應(yīng)不足的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人[19]。歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)盟 (EULAR) 在2013年新出版的“有關(guān)使用合成及生物改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 的最新推薦意見(jiàn)”中進(jìn)一步將tocilizumab推薦作為必需接受生物DMARD單藥治療患者的優(yōu)先選擇藥物，將 tocilizumab提升到了和 TNF-α阻斷藥物相同的地位[20]。tocilizumab在類風(fēng)濕治療領(lǐng)域取得的巨大成功，更加推動(dòng)了IL-6拮抗藥物的研發(fā)進(jìn)程。

2 在研IL-6抑制藥物

目前在研的 IL-6或 IL-6R 單抗主要有sarilumab、 sirukumab、 bolokizumab 和clazakizumab。

sarilumab是由Sanofi和Regeneron共同開(kāi)發(fā)的第 1個(gè)以 IL-6R為靶點(diǎn)的全人源單克隆抗體 (tocilizumab為人源化單克隆抗體)，通過(guò)皮下注射給藥，結(jié)合體內(nèi)的IL-6R，阻斷其與IL-6分子的結(jié)合，從而抑制IL-6信號(hào)通路，達(dá)到緩解疾病的目的。Sanofi和Regeneron于2014年6月12日聯(lián)合發(fā)布的名為SARIL-RA-MOBILITY的關(guān)于 sarilumab的最新Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，sarilumab聯(lián)用MTX對(duì)于那些對(duì)MTX響應(yīng)不足的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人有顯著療效。1 197位患者被隨機(jī)分成3組 (150 mg sarilumab+MTX，200 mg sarilumab+MTX，placebo+MTX，q2w)，試驗(yàn)達(dá)到了所有3項(xiàng)主要終點(diǎn) (P＜0.000 1)。150 mg、200 mg sarilumab試驗(yàn)組vs對(duì)照組的各項(xiàng)指標(biāo)分別為：24周的ACR20分別為58%，66% vs 33%；16周的HAQ-DI (患者健康程度調(diào)查問(wèn)卷，分?jǐn)?shù)越高代表病情越嚴(yán)重) 分別為–0.53，–0.55 vs–0.29；52周時(shí)mTSS為0.90，0.25，vs 2.78。感染是最常見(jiàn)副作用，且sarilumab治療組的副作用明顯高于對(duì)照組。嚴(yán)重感染發(fā)生比率分別為150 mg組，2.6%；200 mg組，4.0%；對(duì)照組，2.3%。今年 3月份的最新數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，對(duì)于甲氨蝶呤不耐受或不適用的活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，皮下注射sarilumab可明顯改善患者DAS28-ESR (DAS28為類風(fēng)濕疾病活動(dòng)程度評(píng)分，ESR為紅細(xì)胞沉降率，可作為判斷炎癥活動(dòng)度的可靠指標(biāo))評(píng)分 (P＜0.000 1)，且順利達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70等臨床次級(jí)終點(diǎn)，有效改善身體機(jī)能 (HAQ-DI變化值，P＜0.01)，效果明顯優(yōu)于 adalimumab，且不良反應(yīng)事件發(fā)生率與 adalimumab相似。目前 FDA 已受理sarilumab的上市申請(qǐng)。

sirukumab是由強(qiáng)生和葛蘭素史克公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的針對(duì)IL-6的全人源單克隆抗體。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃在今年向FDA及歐盟提交上市申請(qǐng)。Smolen今年4月份發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于sirukumab治療具有MTX治療史的活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果[21]。結(jié)果顯示100 mg sirukumab組患者在治療12周后ACR50為26.7%，而對(duì)照組僅為3.3% (P=0.026)，達(dá)到了臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。另外，治療12周后兩部分治療組的DAS28-CRP (CRP為C-反應(yīng)蛋白，類風(fēng)濕在活動(dòng)期，血清CRP升高明顯，是觀察病情活動(dòng)性的指標(biāo)之一) 指標(biāo)較對(duì)照組都有很大提高，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)率接近，無(wú)明顯差異。強(qiáng)生公司于今年 6月份剛剛發(fā)布的了一項(xiàng)關(guān)于 sirukumab治療DMARDs效果不好的活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示給藥52周后，50 mg組 (4周1次) 和100 mg組 (2周1次)的SHS (Sharp-van der Heijde評(píng)分，一項(xiàng)基于影像學(xué)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)) 得分分別為0.50和0.46，與此同時(shí)，對(duì)照組的得分為3.69。另外，50 mg組和100 mg組的ACR20分別為54.8%和53.5%，而對(duì)照組僅為26.4% (P＜0.001)。

olokizumab是由UCB公司開(kāi)發(fā)的針對(duì)IL-6的人源化單克隆抗體，其識(shí)別IL-6的“site 3”位點(diǎn)，從而阻止IL-6與gp130的結(jié)合，達(dá)到抑制IL-6通路的目的[22]。Genovese等發(fā)表了一項(xiàng)旨在研究olokizumab對(duì)于TNF抑制劑治療失敗的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的安全性和有效性研究的Ⅱb 臨床研究結(jié)果[23]。試驗(yàn)組為每4周分別皮下注射60、120或240 mg olokizumab。試驗(yàn)中治療組與對(duì)照組都聯(lián)用 MTX。結(jié)果顯示olokizumab達(dá)到了其主要臨床終點(diǎn)，治療12周后 olokizumab治療組 DAS28-CRP指標(biāo)較對(duì)照組有非常顯著的降低，其中 60 mg olokizumab組P=0.000 1；120 mg和240 mg olokizumab組均P＜0.000 1。各個(gè)劑量的olokizumab治療效果與 tocilizumab均相似。該項(xiàng)臨床的次要指標(biāo)ACR20和ACR50也均達(dá)到(ACR20: olokizumab治療組=32.5%-60.7%，對(duì)照組=17.1%-29.9%；ACR50: olokizumab治療組=11.5%-33.2%，對(duì)照組=1.3%-4.9%)。試驗(yàn)中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，不良事件發(fā)生率與其他同類藥物類似，無(wú)明顯差別。事實(shí)上也正因olokizumab的臨床效果與不良反應(yīng)均與tocilizumab相似，而后者也同樣為IL-6R人源化單克隆抗體，UCB認(rèn)為其開(kāi)發(fā)前景有限，因此將olokizumab對(duì)外授權(quán)給了俄羅斯的R-Phram公司。2015年底R(shí)-Phram公司宣布將于今年進(jìn)行 olokizumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

clazakizumab是百美時(shí)施貴寶公司在研的抗類風(fēng)濕新藥，治療靶點(diǎn)為 IL-6，為人源化單克隆抗體。施貴寶公司2013年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)年會(huì)上公布了clazakizumab的Ⅱb臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果令人鼓舞。試驗(yàn)比較了每月皮下注射 25–200 mg clazakizumab，單獨(dú)使用或聯(lián)合MTX與單獨(dú)使用MTX對(duì)中重度類風(fēng)濕患者的治療效果，并同時(shí)以 adalimumab作為對(duì)比。結(jié)果表明治療 12周后，所有劑量的clazakizumab，無(wú)論單獨(dú)還是聯(lián)合MTX，治療效果都較單用MTX有明顯提高，達(dá)到主要終點(diǎn) (ACR20)，雖然其并不存在量效關(guān)系。這項(xiàng)結(jié)果同時(shí)證明了其療效與adalimumab相當(dāng)(clazakizumab+MTX: 55.0%-78.0%；adalimumab+ MTX，76.3%)。其關(guān)鍵次要重點(diǎn)，24周時(shí)ACR70較 adalimumab略有提高 (clazakizumab+MTX: 27.1%-38.3%；adalimumab+MTX，18.6%)。所有試驗(yàn)組的不良反應(yīng)率沒(méi)有差別，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為注射反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為惡性感染，發(fā)生率與adalimumab相當(dāng)。

3 IL-6通路抑制藥物與TNF抑制藥物的比較

對(duì)現(xiàn)有臨床結(jié)果進(jìn)行綜合比較發(fā)現(xiàn)，IL-6通路抑制劑，包括已上市的tocilizumab和在研品種，無(wú)論其靶點(diǎn)是IL-6，還是IL-6R，其臨床效果相當(dāng)，且不良反應(yīng)率也沒(méi)有明顯差異。正如上文提到的，有許多病人對(duì)TNF抑制藥物響應(yīng)不足或長(zhǎng)期使用后效果下降。tocilizumab的多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明TNF抑制藥物響應(yīng)不足或治療效果下降的病人使用tocilizumab可得到良好的治療效果[15,24-25]，事實(shí)上，F(xiàn)DA最初批準(zhǔn)的 tocilizumab的應(yīng)用也正基于此。同時(shí)，olokizumab臨床試驗(yàn)也表明其可顯著提高TNF-α阻斷藥物響應(yīng)不足患者的生活質(zhì)量[23]。以上結(jié)果都證明，IL-6抑制藥物可以在一定程度上彌補(bǔ)TNF-α阻斷藥物的不足。綜合兩類藥物臨床結(jié)果表明，TNF-α阻斷藥物和IL-6抑制藥物在與MTX聯(lián)用時(shí)療效相當(dāng)。然而MTX作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線用藥，雖具有療效明確、安全性良好等優(yōu)點(diǎn)、然而仍有部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人對(duì)MTX表現(xiàn)出不耐受，如禁忌癥、以及合并用藥禁忌等，同時(shí)還有部分病人響應(yīng)不足。最近關(guān)于tocilizumab的一項(xiàng)臨床研究表明，對(duì)于 MTX 響應(yīng)不足的病人來(lái)說(shuō)，單獨(dú)使用tocilizumab的效果明顯優(yōu)于 adalimumab，這也直接將tocilizumab的地位提升到了和TNF-α阻斷藥物相同的地位，作為MTX響應(yīng)不足的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的一線藥物使用[20]。除了上述優(yōu)點(diǎn)之外，與 TNF-α阻斷藥物相比，tocilizumab對(duì)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎療效更為顯著[26-27]；另外，也有臨床試驗(yàn)表明 tocilizumab可以清除RA引起的淀粉樣病變[28–29]。

在藥物安全性方面，與TNF抑制藥物相比，由于IL-6抑制藥物上市時(shí)間還很短，因此其長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)積累還不多。Koike等統(tǒng)計(jì)了全日本在 2008年 4月到 2010年 8月間所有接受tocilizumab治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者用藥28周后的藥物安全數(shù)據(jù)，該項(xiàng)統(tǒng)計(jì)共涉及7 901名患者。其中整體不良事件發(fā)生率為43.89%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為9.64%[30]。感染是tocilizumab最常見(jiàn)的不良事件，發(fā)生概率為11.06%，嚴(yán)重不良事件概率為3.77%。其他嚴(yán)重不良事件還包括肺結(jié)核 (0.05%)，皮膚感染 (0.89%)，惡性腫瘤(0.48%) 和消化道穿孔 (0.16%) 等。與TNF抑制藥物相比，tocilizumab組的輸液和注射反應(yīng)、淋巴瘤、嚴(yán)重感染和肺結(jié)核發(fā)生概率與 TNF-α阻斷藥物相當(dāng)。但二者之間也存在一定差異，如 tocilizumab治療后會(huì)出現(xiàn)一定概率的消化道穿孔 (1.9–2.8/1 000 PYs)，而這在TNF-α阻斷藥物治療中的發(fā)生概率明顯較低 (1.3/1 000 PYs)[31]，因此有憩室炎病史的患者最好不要使用tocilizumab。雖然 TNF-α阻斷藥物可以用來(lái)治療銀屑病、紅斑狼瘡等免疫疾病，然而在使用TNF-α阻斷藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)一些銀屑病、紅斑狼瘡等不良反應(yīng)病例，具體原因還不清楚[32]。而這種情況在tocilizumab治療中并未見(jiàn)報(bào)道。另外，其他一些不良反應(yīng)，如心血管病變等不良反應(yīng)發(fā)生概率也有一定差異。

關(guān)于tocilizumab的藥物留存率的報(bào)道并不多，日本大阪大學(xué)的研究表明 tocilizumab、infliximab、etanercept和adalimumab的1年藥物繼續(xù)使用率分別為89%、73%、86%和78%；2.5年藥物繼續(xù)使用率分別為79%、47%、78%和 55%，其中 tocilizumab和 etanercept的藥物留存率明顯高于 infliximab和 adalimumab[33]。tocilizumab的停藥原因主要是藥物副作用，而infliximab和 adalimumab的停藥原因主要是臨床療效的原因。而龜田學(xué)院的Cohort of Arthritis Biologic Users的研究表明 tocilizumab 和infliximab、etanercept和 adalimumab的藥物安全性及留存率均無(wú)明顯差異[34]。

然而，隨著以后的IL-6抑制藥物的陸續(xù)上市，也為我們帶來(lái)了一系列新的問(wèn)題。例如，IL-6和 IL-6R抑制藥物在療效上究竟有沒(méi)有差別？當(dāng)患者使用一種IL-6抑制藥物失效后，換用其他同類藥物是否有效？還是需要換用其他藥物，如TNF-α阻斷藥物等。這些都需要后期進(jìn)一步研究。

4 展望

總之，TNF-α阻斷藥物作為目前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療市場(chǎng)的主力軍，其藥物研發(fā)已進(jìn)入尷尬境地。高額的利潤(rùn)加上專利到期的臨近，越來(lái)越多的仿制藥相繼出現(xiàn)，僅adalimumab一個(gè)藥物，2012年在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)臨床的醫(yī)藥公司有2家，2013年有7家。而就在2016年9月27日，F(xiàn)DA剛剛批準(zhǔn)了Amgen的adalimumab生物類似物——Amjevita。而 IL-6通路抑制藥物作為一類類風(fēng)濕領(lǐng)域新興藥物，其療效并不遜色于TNF-α阻斷藥物，而且在某些方面甚至還有超越，另外藥物不良反應(yīng)方面與TNF-α阻斷藥物相比也是各有優(yōu)劣。因此，我們可以預(yù)見(jiàn)IL-6通路抑制藥物將在未來(lái)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域發(fā)揮關(guān)鍵作用，為將來(lái)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的個(gè)性化醫(yī)療提供更多選擇。

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(本文責(zé)編 陳宏宇)

IL-6: the next key target for rheumatoid arthritis after TNF-α

Yanyi Li, and Weiting Zhang

North China Pharmaceutical Group Corporation Genetech Biotechnology Co. Ltd., Shijiazhuang 050010, Hebei, China

IL-6 is an important cytokine that plays an important role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. We summarized the clinical efficacy and safety of tocilizumab, the IL-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis, and compared tocilizumab with TNF-α blocking mAbs. The efficiency of tocilizuamb is equivalent to that of TNF-α blockers, and each of the drugs has its advantages and disadvantages. We also summarized the clinical trials of the mAbs blocking IL-6 pathway in development. According to the results of recent studies by several research teams including our research group, IL-6 is another key target for the treatment of rheumatoid arthritis after TNF-α. The listing of the IL-6 blockers provides more choices for personalized treatment of rheumatoid arthritis in the future.

IL-6, monoclonal antibodies, rheumatoid arthritis

Weiting Zhang. Tel/Fax: +86-311-85380642; E-mail:weentingzh@163.com

10.13345/j.cjb.160241

Received: June 20, 2016; Accepted: October 31, 2016

李巖異, 張衛(wèi)婷. IL-6:TNF-α之后的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療關(guān)鍵靶點(diǎn). 生物工程學(xué)報(bào), 2017, 33(1): 36–43.

Li YY, Zhang WT. IL-6: the next key target for rheumatoid arthritis after TNF-α. Chin J Biotech, 2017, 33(1): 36–43.