干擾素調(diào)節(jié)因子-4結(jié)合蛋白與癌癥的相關(guān)研究進(jìn)展

侯陽明 徐穎娟 綜述 崔云甫 審校

干擾素調(diào)節(jié)因子-4結(jié)合蛋白與癌癥的相關(guān)研究進(jìn)展

侯陽明1徐穎娟2綜述 崔云甫1審校

干擾素調(diào)節(jié)因子-4結(jié)合蛋白(Interferon regulatory factor-4 binding protein，IBP)是一種微管結(jié)合蛋白，早期研究指出其功能主要與免疫系統(tǒng)相關(guān)。新近證據(jù)指出該蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重構(gòu)及細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，與部分惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究者認(rèn)為該蛋白可能成為癌癥分子治療的新靶點(diǎn)。本文結(jié)合已有的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，分析IBP的結(jié)構(gòu)、功能，以及該蛋白在癌癥生物學(xué)中的多重效應(yīng)，為進(jìn)一步的靶向治療研究提供理論依據(jù)。

IBP；結(jié)構(gòu)功能；腫瘤；作用機(jī)制

2002年，Pernis團(tuán)隊(duì)[1]在研究干擾素調(diào)節(jié)因子4(IRF-4)結(jié)構(gòu)和功能的過程中，利用酵母雙雜交技術(shù)首次在人淋巴結(jié)cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)了干擾素調(diào)節(jié)因子-4結(jié)合蛋白(Interferon regulatory factor-4 binding protein，IBP)。目前國內(nèi)外研究證實(shí)IBP在多種腫瘤組織中陽性表達(dá)，并且在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、遷移等過程中起重要作用，可能成為腫瘤分子治療的新靶點(diǎn)。

1 IBP的結(jié)構(gòu)及功能

IBP又名SLAT、DEF-6，是一種包含631個(gè)氨基酸、相對分子量為75000Da的細(xì)胞內(nèi)蛋白，其編碼基因位于人染色體6p21.31[1]。IBP分子結(jié)構(gòu)從N端到C端依次為EF-hand、PH、DH三個(gè)結(jié)構(gòu)域，這三個(gè)結(jié)構(gòu)域分別通過介導(dǎo)鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、結(jié)合磷酸肌醇以及激活GEF活性發(fā)揮生物學(xué)作用[2]。除此之外，IBP分子內(nèi)存在一段堿性氨基酸富集區(qū)即K328-R340，為潛在的核移位信號序列，提示IBP可能參與細(xì)胞激活形成，并可通過轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核對基因的表達(dá)起調(diào)控作用[2]。IBP廣泛表達(dá)于淋巴系統(tǒng)，尤其高表達(dá)于胸腺及T淋巴細(xì)胞，其N末端含有的EF結(jié)構(gòu)域可與Ca2+相結(jié)合，通過TCR/CD28共刺激與之相鄰的ITAM序列，使ITAM序列快速磷酸化，進(jìn)而激活I(lǐng)BP下游的PH結(jié)構(gòu)域，使精氨酸殘基能與PIP3相結(jié)合[3-4]，進(jìn)一步激活PH結(jié)構(gòu)域側(cè)面的DH結(jié)構(gòu)域，表現(xiàn)出GEF活性[5]。此外有研究表明在IBP中DH結(jié)構(gòu)域同樣發(fā)揮重要作用，由Db1家族蛋白的GEFs催化Rho GTP酶，使其由無活性的GDP結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)向活化的GTP結(jié)合狀態(tài)，進(jìn)而影響Th2細(xì)胞極化調(diào)控其細(xì)胞因子表達(dá)[6]。另外IBP也可通過調(diào)節(jié)MAPKs與NF-κB參與TLRs傳導(dǎo)通路調(diào)控[7]。近期有研究指出，IBP對細(xì)胞極化、細(xì)胞骨架重構(gòu)以及細(xì)胞間信息傳遞具有重要作用[8-9]。目前研究發(fā)現(xiàn)IBP在多種惡性腫瘤細(xì)胞中陽性表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，甚至可作為評估某些癌癥患者預(yù)后的獨(dú)立因素。有研究者針對乳腺癌、結(jié)腸癌、口腔鱗癌等惡性腫瘤，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IBP作用機(jī)制涉及抑制p53基因表達(dá)，抑制自噬，促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期等多種調(diào)控方式。提示IBP分子有望成為癌癥分子治療的新靶點(diǎn)。

2 IBP與惡性腫瘤

2.1 IBP與乳腺癌

2009年Li等[10]對IBP在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)情況以及兩者之間的臨床病理學(xué)聯(lián)系進(jìn)行了研究。通過免疫組織化學(xué)染色(IHC)技術(shù)發(fā)現(xiàn)IBP在正常乳腺組織及乳腺良性病變中不表達(dá)，在乳腺癌組織中存在異常高表達(dá)，并且與乳腺癌病理分期、分級、淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與p53蛋白表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)[10]。通過建立IBP過表達(dá)的MDA-MB-435細(xì)胞系和IBP下調(diào)的MDA-MB-231/178細(xì)胞系，進(jìn)行體外腫瘤侵襲試驗(yàn)證實(shí)IBP促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移[10]。2011年Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn)IBP可以作為腫瘤抑制基因p53的反饋調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，并能抑制由順鉑誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞凋亡。經(jīng)過進(jìn)一步研究證實(shí)，人IBP基因5′側(cè)翼區(qū)存在非經(jīng)典p53結(jié)合位點(diǎn)，p53通過結(jié)合于此位點(diǎn)抑制IBP啟動子活性，降低IBP的表達(dá)；而IBP則通過高表達(dá)抗凋亡因子Bcl-2，改變Bax與Bcl-2的比例，活化Akt/p53信號途徑，降低p53的表達(dá)活性，可見IBP同抑癌基因p53之間存在相互抑制的反饋環(huán)[11]。有研究指出在乳腺癌中存在腫瘤細(xì)胞自噬活性的改變，且抑制自噬作用的關(guān)鍵信號通路是PI3K/Akt/mTOR。2013年Chen等[12]發(fā)現(xiàn)IBP可以通過PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合并激活PI3K，因此推測IBP可能通過活化PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制細(xì)胞自噬作用，從而促進(jìn)乳腺癌發(fā)生。利用基因敲除技術(shù)和過表達(dá)技術(shù)，構(gòu)建MDA-MB-231/IBP siRNA沉默IBP細(xì)胞株以及MDA-MB-468-IBP過表達(dá)IBP細(xì)胞株，應(yīng)用HBSS培養(yǎng)基饑餓刺激，觀察自噬指標(biāo)LC3Ⅱ的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制IBP表達(dá)后，LC3Ⅱ表達(dá)明顯增強(qiáng)；過表達(dá)IBP者則表現(xiàn)為LC3Ⅱ表達(dá)下調(diào)[12]。通過PCR技術(shù)檢測乳腺癌細(xì)胞株中IBP對PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)因子表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)IBP可明顯上調(diào)p-Akt S473、p-mTOR S2481和p-FOXO3a T32的表達(dá)水平；為了進(jìn)一步證實(shí)此推論，采用臨床乳腺癌組織及正常乳腺組織切片，應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)，同樣發(fā)現(xiàn)IBP過表達(dá)可以上調(diào)Akt、mTOR及LC3II的表達(dá)水平，證實(shí)IBP可以通過mTORC2信號通路抑制細(xì)胞自噬作用從而促進(jìn)乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移[12-13]。

2.2 IBP與結(jié)腸癌

Zhang等[14]通過PCR及Western blot技術(shù)證實(shí)在人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480、HT29、SW620中均存在IBP陽性表達(dá)，主要定位于細(xì)胞漿，而癌旁組織和正常結(jié)腸組織均未檢測到IBP表達(dá)。通過臨床標(biāo)本分析，IBP在I期結(jié)腸癌的表達(dá)率明顯低于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期結(jié)腸癌患者，說明IBP的表達(dá)與腫瘤TNM分期呈正相關(guān)[14]。有報(bào)道顯示IBP在造血祖細(xì)胞中存在高表達(dá)，而在向粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及紅細(xì)胞分化的過程中表達(dá)下調(diào)[15]，證明IBP在低分化的組織中表達(dá)更顯著，這與在結(jié)腸癌組織標(biāo)本中檢測的結(jié)果相一致。選取同一來源的SW620結(jié)腸癌細(xì)胞株(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶分離)與SW480結(jié)腸癌細(xì)胞株(原發(fā)灶分離株)，檢測發(fā)現(xiàn)前者IBP表達(dá)水平明顯高于后者，提示IBP表達(dá)水平可能與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移能力相關(guān)[16]。由此可知IBP能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、并向高度侵襲性和高度惡性演進(jìn)，對患者預(yù)后具有重要影響。IBP可通過促進(jìn)結(jié)腸癌上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)作用促進(jìn)腫瘤的侵襲和遷移，Tiwari等[17]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，EMT過程中上皮細(xì)胞會暫時(shí)喪失細(xì)胞極性，間質(zhì)化細(xì)胞可表現(xiàn)出增殖減慢、侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)的特點(diǎn)，這與過表達(dá)IBP的結(jié)腸癌細(xì)胞株SW460和SW420細(xì)胞侵襲性變強(qiáng)的表現(xiàn)一致[18]。鏡下觀察細(xì)胞爬片，可見IBP陰性表達(dá)的空質(zhì)粒對照組細(xì)胞聚集成團(tuán)，而IBP過表達(dá)的SW460和SW420細(xì)胞互相離散，這與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換發(fā)生后出現(xiàn)細(xì)胞分散的現(xiàn)象一致[18]。可見IBP是EMT正向調(diào)節(jié)分子，可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變。有研究指出鈣黏蛋白轉(zhuǎn)換是EMT的重要標(biāo)志[19]。IBP過表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞株中，上皮性標(biāo)志物E-cadherin表達(dá)水平降低，而促進(jìn)間葉標(biāo)志物Fibronectin表達(dá)增高[16]。Fibronectin可以促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移；E-cadherin則對上皮完整性的維持具有重要作用，腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移常伴有E-cadherin的缺失和變性，轉(zhuǎn)錄因子Snail可以直接抑制E-cadherin的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促進(jìn)腫瘤發(fā)展[20]。實(shí)驗(yàn)中抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株中IBP表達(dá)可以明顯降低Snail的表達(dá)水平，表明IBP通過影響Snail的表達(dá)參與E-cadherin的調(diào)控進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞EMT的發(fā)生[16]。除此之外，IBP可能通過調(diào)節(jié)MMP2的功能，從而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞遷移和侵襲，作為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)家族的重要成員膠原酶MMP2能將腫瘤細(xì)胞基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向周圍浸潤，從而幫助腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[21]。研究IBP促進(jìn)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的具體作用機(jī)制，可以為研究結(jié)腸癌發(fā)生提供新的思路，為臨床治療結(jié)腸癌提供新的靶點(diǎn)。

2.3 IBP與口腔鱗癌

簡從相[22]、潘磊[23]等通過IHC方法對人類正?？谇簧掀ぜ?xì)胞和口腔鱗癌中IBP蛋白表達(dá)情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)正?？谇簧掀そM織中IBP表達(dá)陰性，而口腔鱗癌組織中IBP表達(dá)顯著上調(diào)。并且IBP表達(dá)量與腫瘤直徑、TNM臨床分期呈正相關(guān)，與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)；與是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者IBP表達(dá)水平明顯升高；IBP蛋白高表達(dá)的患者無瘤生存期和總生存期明顯低于IBP蛋白低表達(dá)者。MTT及克隆形成實(shí)驗(yàn)及裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，上調(diào)IBP表達(dá)可以促進(jìn)口腔鱗癌細(xì)胞增殖[22-24]。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IBP可以縮短口腔鱗癌細(xì)胞G1細(xì)胞周期，促進(jìn)其快速進(jìn)入S期，加速腫瘤細(xì)胞的增殖。細(xì)胞周期中cyclinD1蛋白是調(diào)控G1期進(jìn)入S期的關(guān)鍵蛋白，采用Western blot技術(shù)顯示，高表達(dá)IBP的細(xì)胞組Tca8113/IBP中cyclinD1表達(dá)明顯高于空質(zhì)粒對照組[23]。提示IBP通過影響cyclinD1的表達(dá)，調(diào)控G1期向S期的轉(zhuǎn)化過程，使G1/S檢查點(diǎn)不能正常發(fā)揮功能，導(dǎo)致細(xì)胞周期不能及時(shí)停止，進(jìn)而基因組的穩(wěn)定性喪失，加快口腔鱗癌細(xì)胞增殖。

2.4 IBP與涎腺腺樣囊性癌

熊健等[25]對涎腺腺樣囊性癌和正常的涎腺組織中IBP的表達(dá)情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IBP主要定位于細(xì)胞質(zhì)，在正常的涎腺組織中均存在高表達(dá)，但在涎腺腺樣囊性癌中則低表達(dá)甚至不表達(dá)，并且其表達(dá)情況與患者的性別、年齡、及腫瘤大小、部位均無明顯相關(guān)性。這與IBP在乳腺癌、直腸癌等腫瘤中的表達(dá)情況完全相反，可能與腫瘤組織起源類型不同有關(guān)。對IBP表達(dá)陰性的涎腺腺樣囊性癌ACC2細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)粒轉(zhuǎn)染構(gòu)建高表達(dá)IBP的ACC2-C1/IBP細(xì)胞株，通過MTT細(xì)胞增殖檢測發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)IBP的ACC2-C1細(xì)胞增殖速率明顯高于高表達(dá)IBP的ACC2-C1/IBP細(xì)胞，說明IBP具有抑制涎腺樣囊性癌增殖的作用；采用平板克隆形成試驗(yàn)，檢測兩組細(xì)胞發(fā)現(xiàn)ACC2-C1/IBP克隆形成能力明顯低于ACC2-C1細(xì)胞，證明IBP可在一定程度上抑制涎腺腺樣囊性癌的克隆形成[25]。進(jìn)一步利用Transwell 試驗(yàn)，對穿膜細(xì)胞進(jìn)行染色計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)IBP在抑制涎腺腺樣囊性癌細(xì)胞增殖的同時(shí)可增強(qiáng)其侵襲作用[26]。Ishii等[27]發(fā)現(xiàn)EMT能促進(jìn)涎腺腺樣囊性癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，通過對EMT過程中間質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白和上皮標(biāo)志物Ⅱ型角蛋白CK-8進(jìn)行免疫熒光染色后發(fā)現(xiàn)IBP過表達(dá)的ACC2-C1/IBP細(xì)胞波形蛋白染色明顯增強(qiáng)，CK-8表達(dá)明顯減弱；IBP表達(dá)陰性的ACC2-C1細(xì)胞則完全相反[27]。另外通過觀察染色后細(xì)胞爬片發(fā)現(xiàn)，ACC2-C1細(xì)胞相互聚集，而ACC2-C1/IBP細(xì)胞則互相離散[26]。這與EMT造成的細(xì)胞間連接疏松表現(xiàn)一致[28]。由此可初步證實(shí)IBP促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。紫杉醇為臨床治療SACC的常用化療藥，以紫杉醇為誘導(dǎo)劑對ACC2-C1/IBP和ACC2-C1細(xì)胞處理后發(fā)現(xiàn)IBP在抑制SACC細(xì)胞增殖的同時(shí)使其在一定程度上出現(xiàn)耐藥性[29]。通過細(xì)胞爬片和微管蛋白Tubulin免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)ACC2-C1細(xì)胞微管聚集成團(tuán)；相反ACC2-C1/IBP細(xì)胞的微管則相互離散，說明IBP與SACC微管間存在一定程度的共定位，IBP可通過占據(jù)紫杉醇作用位點(diǎn)降低紫杉醇藥效[29]。以上研究表明IBP在正常涎腺和SACC中的差異表達(dá)，為SACC的治療提供了新的靶點(diǎn)和方向，并對臨床化療用藥的選擇具有指導(dǎo)意義。

3 小結(jié)與展望

IBP蛋白在多種人類腫瘤細(xì)胞中呈陽性表達(dá)，并且與腫瘤組織的病理類型、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后情況密切相關(guān)。雖然在乳腺癌，結(jié)腸癌、口腔鱗癌等腫瘤組織中已有IBP蛋白的相關(guān)報(bào)道，但在其他腫瘤中其表達(dá)情況及作用機(jī)制尚缺乏研究?；贗BP蛋白的結(jié)構(gòu)、功能特點(diǎn)及已有的腫瘤學(xué)研究結(jié)果，使得IBP蛋白有望成為一種新的腫瘤標(biāo)志物和基因靶向治療的新靶點(diǎn)，為惡性腫瘤的臨床基因治療開辟一條新的途徑。

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(收稿：2016-09-30)

Advances in the tumor related research of IRF-4 binding protein

HOUYangming1，XUYingjuan2，CUIYunfu1

1.Department of Biliary and Pancreatic Surgery，The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150086，China；2.Department of Gynecology，The Affiliated Turmor Hospital of Harbin Medical University

Interferon regulatory factor-4 binding protein(IBP)，served as a novel type of microtubule binding protein，is proven to play an important role in the immune system.New evidence suggests that the protein is associated with the occurrence and development of some malignant tumors through the effects of cytoskeletal remodeling and cell conduction mechanism.Therefore researchers believe that IBP may become a new target for cancer molecular therapy.Based on the existing experimental data，this study aims to investigate the structure of IBP，as well as its multiple oncology effects.Furthermore，we provide the theoretical basis for IBP targeted therapy in the treatment of malignant tumors.

IBP；Structural-function；Tumor；Mechanism

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科(哈爾濱 150086)；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科

侯陽明，男，(1991-)，碩士研究生，從事普外科肝膽胰的研究。

崔云甫，E-mail：yfcui777@hotmail.com

R730.3

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.020