XBP-1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

倪守華 岳曉龍 綜述 吳 瑾 審校

XBP-1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

倪守華 岳曉龍 綜述 吳 瑾 審校

X-盒結(jié)合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP-l)是一種新近發(fā)現(xiàn)的與蛋白質(zhì)折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)構(gòu)建相關(guān)的蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)其在多種腫瘤細(xì)胞中均有廣泛表達(dá)，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。本文對(duì)XBP-1參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的免疫逃避、血管生成、缺氧、侵襲轉(zhuǎn)移等方面的研究進(jìn)展做一綜述。

XBP-1；免疫逃逸；血管生成；腫瘤

X-盒結(jié)合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP-l)是一種堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)蛋白，是未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response，UPR)元件的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其主要在蛋白質(zhì)折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成正確功能蛋白質(zhì)過(guò)程中起重要作用，保證代謝旺盛細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的翻譯、折疊和分泌能協(xié)調(diào)、有序的運(yùn)作。在腫瘤的增殖和侵襲過(guò)程中存在大量蛋白質(zhì)合成，XBP-1在腫瘤細(xì)胞能夠正確合成自身需求的蛋白質(zhì)中起重要作用。本文主要闡述XBP-1與惡性腫瘤的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 XBP-1概述

眾所周知，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞中mRNA翻譯、多肽鏈折疊和蛋白質(zhì)分泌的重要細(xì)胞器。在一些特殊情況下，如氧化應(yīng)激、缺氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏、細(xì)胞代謝異常等會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白質(zhì)或錯(cuò)誤折疊蛋白的蓄積，從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(Endoplasmic reticulum stress，ERs)來(lái)緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力[1]，ERs的產(chǎn)生會(huì)進(jìn)一步激活UPR。在UPR中存在三種重要的跨膜蛋白分別為PERK、IRE-1和ATF6[2]，其中IRE-1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種I型跨膜蛋白，具有對(duì)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和內(nèi)切核酸酶雙重功能。ERs時(shí)導(dǎo)致IRE-1自身磷酸化激活內(nèi)切核酸酶[3]，激活的內(nèi)切核酸酶與XBP-l前體mRNA分子結(jié)合，剪切XBP-1 mRNA的內(nèi)含子使產(chǎn)生新的mRNA轉(zhuǎn)錄本，XBP-1從無(wú)活性的形式轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘募羟行问絒4-5]，翻譯生成有活性的轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP-ls。XBP-ls進(jìn)入細(xì)胞核后結(jié)合在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件的基因啟動(dòng)子上，提高未折疊蛋白的正確折疊速度和錯(cuò)誤蛋白的快速降解[6]。

2 XBP-1與腫瘤相關(guān)機(jī)制的研究

2.1 XBP-1參與腫瘤免疫逃逸和腫瘤起始促炎癥反應(yīng)

人體自身的腫瘤免疫應(yīng)答中，樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)在激活和維持T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫中扮演著重要角色，腫瘤發(fā)生的早期常通過(guò)損傷DC細(xì)胞以達(dá)到逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)。Juan等[7]研究發(fā)現(xiàn)在與腫瘤自身免疫相關(guān)DC細(xì)胞中通過(guò)激活XBP-1高表達(dá)能夠阻斷抗腫瘤免疫促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和侵襲轉(zhuǎn)移。在脂質(zhì)代謝中過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生的異常代謝產(chǎn)物會(huì)產(chǎn)生類似UPR作用激活XBP-1的表達(dá)，XBP-1的過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致tDC細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的合成出現(xiàn)異常，最終會(huì)使tDC細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)出現(xiàn)異常的聚集失去其原有的抗原提呈功能，進(jìn)而影響到tDC細(xì)胞對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞的激活作用。研究人員同時(shí)在DC細(xì)胞中特異性刪除XBP-1或特異性沉默XBP-1表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制XBP-1的表達(dá)使tDC細(xì)胞恢復(fù)了激活抗腫瘤T細(xì)胞的功能，同時(shí)會(huì)激活宿住的I型抗腫瘤免疫應(yīng)答。因此，XBP-1的表達(dá)能夠抑制自身腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的功能，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的產(chǎn)生。

腫瘤炎癥反應(yīng)在促進(jìn)腫瘤發(fā)生和保護(hù)腫瘤免受機(jī)體排斥的過(guò)程中扮演重要角色。胡大仁等[8]通過(guò)抑制老鼠肝巨噬細(xì)胞內(nèi)IRE1-XBP-1通路發(fā)現(xiàn)，該通路的抑制使T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生明顯減少、凋亡細(xì)胞數(shù)增多，促進(jìn)炎癥發(fā)生的因子生成顯著減少，抑制炎癥發(fā)生的因子分泌增多。相反，上調(diào)肝巨噬細(xì)胞內(nèi)IRE1-XBP-1通路導(dǎo)致促進(jìn)炎癥反應(yīng)的因子表達(dá)，使T淋巴細(xì)胞生成顯著增多，促進(jìn)腫瘤炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 XBP-1增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞缺氧中生存能力

在腫瘤細(xì)胞中乏氧是一個(gè)生理性UPR的誘因，乏氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是機(jī)體細(xì)胞適應(yīng)缺氧應(yīng)激產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子，它是由HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞單位構(gòu)成的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，其轉(zhuǎn)錄活性主要由HIF-1α的表達(dá)水平和穩(wěn)定性決定的。HIF-1α和不同缺氧反應(yīng)基因結(jié)合，促使缺氧基因轉(zhuǎn)錄、促進(jìn)新血管的生成，維持腫瘤細(xì)胞的能量代謝、增殖和存活，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移提供物質(zhì)基礎(chǔ)。Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α和XBP-1s存在相同的轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，敲除XBP-1基因使腫瘤細(xì)胞處于缺氧環(huán)境時(shí)缺氧應(yīng)答原件(Hypoxia response element，HRE)的活性顯著降低，而抑制XBP-1蛋白的表達(dá)，不論腫瘤組織中氧氣的含量高低均會(huì)導(dǎo)致HIF-1α的靶基因VEGFA、PDK1、GLUT1和DDIT4的表達(dá)下降。相反，XBP-1s蛋白的表達(dá)可以劑量依賴性的激活HRE的活性。因此，XBP-1能夠調(diào)節(jié)HIF-1α的轉(zhuǎn)錄來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境中的生存能力。

2.3 XBP-1誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成

腫瘤細(xì)胞存在無(wú)限增殖的特性需要更多的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給，這就需要形成大量的新生血管來(lái)達(dá)到這一目的，而腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成也為腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件[10]。Silvestre等[11]研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可以通過(guò)KDR(Kinase insert domain receptor，KDR)激活XBP-1信使RNA，同時(shí)在IRE-1α的參與下將未剪切的XBP-1u剪切生成有活性的轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP-ls，XBP-ls調(diào)節(jié)Akt/GSK/β-catenin/E2F2信號(hào)通路導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致腫瘤新生血管的生成。Chen等[9]在研究XBP-1與三陰性乳腺癌的關(guān)系時(shí)使用shRNA沉默XBP-1在MDA-MB-231細(xì)胞系中的表達(dá)并將處理過(guò)的細(xì)胞種植于免疫缺陷小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沉默XBP-1的表達(dá)可以阻斷小鼠腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象不是來(lái)自于腫瘤細(xì)胞自我凋亡或者UPR的過(guò)度激活，而是因?yàn)槌聊琗BP-1的表達(dá)阻斷了新生血管生成使腫瘤內(nèi)血管減少進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制。

2.4 XBP-1可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥

蔣芳艷等[12]發(fā)現(xiàn)口腔鱗狀細(xì)胞癌中XBP-1在侵襲前沿和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病灶中的表達(dá)高于腫瘤中心部位和癌旁上皮組織，而且在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中的表達(dá)也要明顯高于侵襲前沿。Rajapaksa等[13]在乳腺癌的研究中也發(fā)現(xiàn)XBP-1可以通過(guò)促進(jìn)Snail的表達(dá)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，XBP-1與口腔鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，XBP-1的表達(dá)可能促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。McCloy等[14]研究ER受體表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌藥物三苯氧胺可引起XBP-1mRNA增高，在耐藥乳腺癌細(xì)胞內(nèi)XBP-1mRNA表達(dá)較不耐藥乳腺癌細(xì)胞增加2倍以上，并且導(dǎo)致XBP-1s蛋白的表達(dá)也會(huì)相應(yīng)增加。在這些耐藥的乳腺癌細(xì)胞中下調(diào)XBP-1表達(dá)可增加雌激素受體拮抗劑對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制作用，XBP-1參與ER受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞對(duì)雌激素受體拮抗劑的抵抗。

3 XBP-1在腫瘤中的表達(dá)

3.1 XBP-1與多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤具有旺盛的蛋白合成和分泌特性，因此極易引起ERs最終導(dǎo)致UPR的發(fā)生。楊洋等[15]研究發(fā)現(xiàn)利用XBP-1-shRNA對(duì)XBP-1蛋白進(jìn)行抑制，沉默XBP-l基因的骨髓瘤細(xì)胞凋亡率為(10.13±0.61)%，明顯高于對(duì)照組(2.50±0.20)%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。而且XBP-1沉默組較對(duì)照組對(duì)硼替佐米促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡更加敏感。Mimura等[16-17]研究發(fā)現(xiàn)利用MKC-3946抑制XBP-1剪接和STF-083010抑制IRE-1α酶活性，可以減少多發(fā)骨髓瘤細(xì)胞增殖，降低對(duì)ERs的耐受性，并且增強(qiáng)促凋亡藥物如硼替佐米和替拉替尼的治療作用。

3.2 XBP-1與乳腺癌

Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn)敲除XBP-1蛋白破壞了多個(gè)三陰性乳腺癌細(xì)胞系的軟瓊脂集落形成能力和侵襲能力，表明XBP-1調(diào)控乳腺癌細(xì)胞錨定非依賴性生長(zhǎng)和侵襲能力。在乳腺癌細(xì)胞系模型中，發(fā)現(xiàn)阻斷XBP-1可以降低CD44+/CD24-細(xì)胞的含量，使用攜帶Src癌基因的乳腺上皮細(xì)胞系(MCF10A)中的v-Src融合到雌激素受體配體結(jié)合域，給予他莫昔芬處理誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生“致瘤性轉(zhuǎn)化”從而獲得更多的CD44+/CD24-細(xì)胞數(shù)量，在發(fā)生了致瘤性轉(zhuǎn)化的MCF10A-ER-Src細(xì)胞中剪接型XBP-1在CD44+/CD24-細(xì)胞中增加。相反，沉默XBP-1基因的表達(dá)會(huì)降低CD44+/CD24-數(shù)量，同時(shí)顯著降低了非黏附性乳腺球群細(xì)胞形成。在乳腺癌患者標(biāo)本中來(lái)源的CD44+/CD24-細(xì)胞中剪切型XBP-1的標(biāo)記物增加，將這些剪切型XBP-1高表達(dá)的CD44+/CD24-細(xì)胞接種到免疫缺陷小鼠后會(huì)引起腫瘤形成。既往研究也發(fā)現(xiàn)表達(dá)XBP-1的CD44+/CD24-的腫瘤細(xì)胞在某些情況下可以調(diào)控腫瘤復(fù)發(fā)[18-19]。這些數(shù)據(jù)表明XBP-1在三陰性乳腺癌中占有重要作用，是導(dǎo)致三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要因素。

3.3 XBP-1與肝癌

杜建煒等[20]研究XBP-1s對(duì)肝癌細(xì)胞增殖、凋亡時(shí)發(fā)現(xiàn)，利用XBP-1s的RNA感染質(zhì)粒導(dǎo)致人肝癌HepG2細(xì)胞中XBP-1s表達(dá)減少可以顯著抑制HepG2細(xì)胞的增殖。相反，將XBP-1s的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞后可以促進(jìn)HepG2細(xì)胞增殖。劉三光等[21]在檢測(cè)XBP-1在肝癌組織中的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在正常肝組織中XBP-1mRNA的表達(dá)為0.41±0.01，而肝癌組織中的表達(dá)為0.44±0.02，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。在蛋白和基因水平上XBP-1的表達(dá)具有一致性，且這種表達(dá)不受病理類型、腫瘤大小、年齡、性別及部位等因素的影響。

4 小結(jié)與展望

XBP-1作為未折疊蛋白的重要反應(yīng)調(diào)控元件，在多種腫瘤組織中都存在較高的表達(dá)。在腫瘤的免疫逃避、新生血管生成、缺氧、腫瘤炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制起作用，促使腫瘤細(xì)胞可以在缺氧環(huán)境、機(jī)體免疫監(jiān)測(cè)下仍能無(wú)限增殖，而去除XBP-1表達(dá)使腫瘤細(xì)胞的生存能力、耐藥性均降低。因此，抑制XBP-1表達(dá)的靶向治療有望成為一種新的腫瘤治療策略。

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(收稿：2016-10-12)

The transcription factor X-box binding protein-1 in tumorigenesis and development of cancer

NIShouhua，YUEXiaolong，WUJin

Department of Oncology，The Affiliated Tumor Hospital of Medical University，Harbin 150081，China

X-box binding protein-1(XBP-1)is a newly found protein that plays significant roles in protein folding and endoplasmic reticulum construction.The expression of XBP-1 is widely displayed in various kinds of tumor and is shown to take part in tumorigenesis and tumor progression.This review briefly summarizes the biology of XBP-1 and focuses on recent findings concerning its role in immune evasion，tumorigenesis，development of cancer，angiogenesis，hypoxia，invasion and metastasis.

XBP-1；Immune escape；Angiogenesis；Cancer

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(哈爾濱 150081)

倪守華，男，(1989-)，碩士研究生，從事腫瘤內(nèi)科的研究。

吳瑾，E-mail：w.u_jin@163.com

R73

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.014