胃肝樣腺癌診療現(xiàn)狀及進(jìn)展

李汝東 侯家晨 崔曉晗 綜述 王旭東 審校

胃肝樣腺癌診療現(xiàn)狀及進(jìn)展

李汝東 侯家晨 崔曉晗 綜述 王旭東 審校

本文主要介紹胃癌當(dāng)中一種很少見的特殊亞型，胃肝樣腺癌，這種腺癌在發(fā)病機(jī)制、病理、治療與預(yù)后方面與傳統(tǒng)胃癌有較大區(qū)別。因其兼有胃癌及肝細(xì)胞癌的特征，很容易在臨床上造成漏診與誤診，因此我們有必要把胃肝樣腺癌與胃癌區(qū)分開來，進(jìn)一步提高胃肝樣腺癌的診出率，并降低其死亡率，延長(zhǎng)生存期。

胃腫瘤；胃肝樣腺癌；治療

胃肝樣腺癌(Hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS)相對(duì)于其他類型的胃癌是十分罕見的，發(fā)病率為0.38%～0.73%[1]，最早是在1985年由Ishikura等[2]發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。HAS通常具有肝細(xì)胞癌和胃腺癌的分化特點(diǎn)，且大多數(shù)HAS伴有血清的甲胎蛋白(AFP)升高，導(dǎo)致其惡性程度較高，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后也較其他類型胃癌差很多。據(jù)Nagai等[3]研究顯示，HAS的5年生存率僅僅達(dá)到10%左右，由于這種類型的胃癌極為罕見，因此易導(dǎo)致漏診、誤診，鑒于其較高的死亡率及較差的預(yù)后，本文將從其發(fā)生機(jī)制、病理學(xué)的特征、臨床及CT表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療及其預(yù)后等多方面進(jìn)行分析總結(jié)，以提高HAS的診治水平。

1 發(fā)生機(jī)制

肝樣腺癌可起源于胃、食管、結(jié)腸、膽囊、子宮、膀胱、胰腺、卵巢等器官，而以發(fā)病率高達(dá)83.9%的胃肝樣腺癌最為多見[4]。Ishikura等[2]認(rèn)為HAS患者血清AFP升高是由于在胚胎發(fā)育時(shí)期肝臟和胃都來自其中的原始前腸，一些原發(fā)性胃癌組織由于某種原因?qū)е路只淖儺?，致其向肝臟細(xì)胞的方向分化，因此這些細(xì)胞除了表現(xiàn)出胃癌的固有特性之外，還可產(chǎn)生大量的AFP。然而產(chǎn)生AFP只是HAS的一個(gè)重要特征，并不是其診斷的必備條件。Ishikura等[5]也發(fā)現(xiàn)，盡管有些胃癌患者的腫瘤組織中具有與肝癌相類似的病理組織學(xué)，但其血清AFP水平并無升高。另外的發(fā)現(xiàn)認(rèn)為原始的肝樣細(xì)胞能像生殖細(xì)胞一樣具備全能干細(xì)胞的特性，在腫瘤的進(jìn)展中，由于失常的分化，導(dǎo)致某些癌細(xì)胞分化成胃腸細(xì)胞或肝臟細(xì)胞，最終導(dǎo)致此類胃癌可以如同肝癌那樣血清中大量的產(chǎn)生AFP[6]。HAS極易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，且肝轉(zhuǎn)移是其主要的死因，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能與c-Met基因有關(guān)，c-Met基因所表達(dá)的Met蛋白為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的受體，在胃腺癌中表達(dá)率為18%～71.1%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與腫瘤浸潤(rùn)深度和c-Met基因的擴(kuò)增相關(guān)，且其基因表達(dá)的Met蛋白在發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者和侵襲漿膜層的腫瘤中有較高的表達(dá)率。因此我們可以推論，很可能是因?yàn)楦弑磉_(dá)的Met蛋白使胃腺癌細(xì)胞與肝癌細(xì)胞相似，致使其更易于在肝臟細(xì)胞組織中存活。

2 病理學(xué)及免疫組化特征

HAS分為兩種組織學(xué)類型，分別是分化比較好的乳頭型或管狀型和髓樣型，第一種類型為分化較好的乳頭狀或管狀排列的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)呈透亮樣，第二種髓樣型細(xì)胞呈現(xiàn)多邊形，呈片樣或巢樣排列[7]。同時(shí)具備肝癌形態(tài)和胃癌形態(tài)的胃癌被稱之為HAS，而胃肝樣腺癌與AFP的產(chǎn)生無關(guān)，主要區(qū)別就在于組織學(xué)上此類細(xì)胞具有肝臟細(xì)胞樣肝癌的特征[8]。典型的HAS有比較特殊的病理組織學(xué)特征，組織學(xué)由肝樣分區(qū)和腺癌分區(qū)兩部分密切組成。而從其超微結(jié)構(gòu)看，HAS的肝樣和腺癌分化區(qū)的腫瘤細(xì)胞均有腸上皮微絨毛，并且其組織均來源于胃腸道。

HAS因?yàn)槌霈F(xiàn)了肝臟樣分化，在與肝細(xì)胞肝癌的腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)上既區(qū)別又聯(lián)系。腺癌區(qū)α1-ACT、α1-AAT陽性，CEA陽性或強(qiáng)陽性；而肝癌樣區(qū)AFP陽性或強(qiáng)陽性，癌胚抗原(CEA)弱陽性或陰性。而α1-ACT、α1-AAT均為蛋白酶，不僅可抑制纖維蛋白的活性，及由蛋白酶參與的具有腫瘤細(xì)胞殺傷的效應(yīng)T細(xì)胞，還可以抑制植物凝集素與正常的淋巴細(xì)胞之間反應(yīng)，從而使HAS擁有了很強(qiáng)的侵襲能力，容易轉(zhuǎn)移于肝臟及腹腔內(nèi)的其他臟器之間[9]。另外一個(gè)很重要的免疫學(xué)標(biāo)志物是磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(Glypican-3，GPC3)，它在70%～75%的肝癌中表達(dá)，是肝癌的重要標(biāo)志物，具有調(diào)節(jié)腫瘤信號(hào)通路的作用。在HAS中，無論甲胎蛋白陽性還是陰性，GPC3的陽性率都達(dá)到了100%，這要在診治中引起重視[10]。而且有一部分癌細(xì)胞可見膽汁分泌或脂肪樣變性[10]。

3 臨床表現(xiàn)

HAS并無特殊的臨床表現(xiàn)，以消化道癥狀如上腹部痛、腹脹或黑便等為主，發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬中晚期，并且因?yàn)槠漭^強(qiáng)的侵襲性，極易發(fā)生淋巴結(jié)和肝臟的轉(zhuǎn)移。Inagawa等[11]研究分析85例HAS病例，研究表明早期胃癌僅占11例，HAS以男性患者較多，男女比例約2∶1，主要為中老年患者，原發(fā)病灶多發(fā)于胃竇部(60.2%)，其次是胃體部，再次是賁門胃底部，血清AFP的平均值約為51 130.1 ng/mL(范圍1.0～700 000 ng/mL)，腫瘤的平均直徑達(dá)到6.5 cm。

4 診斷及鑒別診斷

病理是診斷胃肝樣腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，胃肝樣腺癌鏡檢可發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞向肝樣分化。AFP的高表達(dá)是HAS的一個(gè)特征性表現(xiàn)，70%～80%的HAS患者血清AFP升高，然而產(chǎn)生AFP只是HAS的一個(gè)重要特征，并不是必備條件[8]。Nagai總結(jié)HAS診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有以下幾點(diǎn)：(1)胃為原發(fā)性腫瘤，由肝樣分區(qū)和腺癌分區(qū)組成，兩種組織細(xì)胞在交界區(qū)相互移行；(2)證實(shí)胃肝樣腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的病灶為肝的結(jié)節(jié)樣病變或能排除原發(fā)性肝癌；(3)使用免疫組化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)到AFP、α1-ACT和α1-AAT或GPC3[3]。

當(dāng)HAS發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，其轉(zhuǎn)移的腫瘤與原發(fā)性肝癌在組織形態(tài)上難以相互區(qū)分，相互鑒別兩者的意義在于兩種腫瘤的治療與預(yù)后不同。鑒別要點(diǎn)有：(1)HAS肝轉(zhuǎn)移多為多發(fā)的結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移灶周圍多無硬化灶，無肝硬化改變，而原發(fā)性肝癌多為單發(fā)的大結(jié)節(jié)，腫瘤組織周圍可見硬化灶，多有肝硬化改變[12]；(2)HAS為胃黏膜的病變，而肝癌轉(zhuǎn)移至胃侵犯胃的漿膜層[13]；(3)原發(fā)性肝癌不含有管狀或乳頭狀腺癌，而HAS則管狀或乳頭狀腺癌共存；(4)HAS和原發(fā)性肝癌均檢測(cè)出AFP，但在HAS中MOC-31表達(dá)陽性，Hep Par1表達(dá)陰性，而在原發(fā)性肝癌中正相反，Hep Par1表達(dá)陽性[1，15]、MOC-31表達(dá)陰性[15]。有研究證明GPC3特異性較強(qiáng)，可用于HAS和原發(fā)性肝癌的鑒別[11]。

5 治療

肝轉(zhuǎn)移是胃肝樣腺癌的主要死亡原因。目前研究顯示，胃肝樣腺癌患者要想取得較長(zhǎng)的生存期，需要徹底的切除胃癌原發(fā)病灶和肝臟轉(zhuǎn)移病灶，但尚無針對(duì)性的治療方案，且預(yù)后較一般胃腺癌差。手術(shù)適應(yīng)范圍為：(1)胃癌原發(fā)病灶可行D2根治；(2)無肝外轉(zhuǎn)移和腹腔內(nèi)種植；(3)原則上可行的肝轉(zhuǎn)移灶切除，并且殘肝具備一定的代償功能。若達(dá)不到D2根治術(shù)，則不建議行肝轉(zhuǎn)移灶切除。但是如果肝外轉(zhuǎn)移不存在，胃大部切除術(shù)也能提高患者生存期。如存在肝外的轉(zhuǎn)移、腹腔種植，胃大部切除術(shù)則不能提高患者生存期。這時(shí)只能采用全身的化療、介入治療、射頻消融等姑息療法。而在化療上，胃肝樣腺癌敏感性較差。相對(duì)化療而言，有研究表明FLEP方案(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+表阿霉素+順鉑)對(duì)患者相對(duì)敏感，能有較好的生存獲益[16]。Takeyama等[17]報(bào)道的HAS伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的1例病人，通過應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合5-Fu、紫杉醇聯(lián)合替吉奧、紫杉醇方案，縮小了這位病人的轉(zhuǎn)移病灶，且直至消失，AFP回到了正常水平，提高了病人的生活質(zhì)量。完整的手術(shù)切除加上后續(xù)的全身化學(xué)治療是治療胃肝樣腺癌的關(guān)鍵。

6 預(yù)后

HAS的預(yù)后很差，文獻(xiàn)報(bào)道平均生存期僅為10～18個(gè)月，1年、3年及5年生存率分別為37.5%、12.5%及8.3%[18]。分析可能影響預(yù)后的原因主要有：(1)術(shù)前高AFP，但術(shù)后無明顯下降；(2)有無轉(zhuǎn)移的病灶；(3)術(shù)后的病理檢查結(jié)果。Liu等[19]的實(shí)驗(yàn)研究顯示，術(shù)前血清AFP水平、漿膜侵襲程度、肝轉(zhuǎn)移情況、根治的水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、有無靜脈的浸潤(rùn)、TNM分期等與預(yù)后密切相關(guān)。但多因素分析表明，只有TNM分期和肝臟轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的預(yù)后因素，即晚期和肝轉(zhuǎn)移為預(yù)后差的表現(xiàn)。Chun等[20]研究表明，AFP、腫瘤的浸潤(rùn)深度及范圍、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況是獨(dú)立的預(yù)后因素。當(dāng)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移情況時(shí)，AFP的相對(duì)危險(xiǎn)度成倍增加，說明當(dāng)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)，AFP成為重要的危險(xiǎn)因素。

7 小結(jié)與展望

HAS是一種具有一般胃癌特征的胃癌亞型，大部分都會(huì)出現(xiàn)AFP顯著升高這一特征性表現(xiàn)，并且病理學(xué)特點(diǎn)突出，預(yù)后差。但須注意AFP升高并不是其特異表現(xiàn)，因?yàn)槠涓邚?fù)發(fā)率與高轉(zhuǎn)移率，導(dǎo)致其預(yù)后很差。完整的病灶切除與后續(xù)的化學(xué)治療是提高患者預(yù)后的主要手段[21]?；诂F(xiàn)在對(duì)于HAS的分子層面與免疫組化方面的研究，未來相應(yīng)的靶向藥物也有望問世，從而更合理更規(guī)范的治療胃肝樣腺癌，進(jìn)而改善其預(yù)后。即使如此，提高HAS的綜合診療水平，可能是改善HAS患者預(yù)后的關(guān)鍵。

1 Gao YB，Zhang DF，Jin XL，et al.Preliminary study on the clinical and pathological relevance of gastric hepatoid adenocarcinoma[J].J Digest Dis，2007，8(1)：23-28.

2 Ishikura H，F(xiàn)ukasawa Y，Ogasawara K，et al.An AFP‐producing gastric carcinoma with features of hepatic differentiation.A case report[J].Cancer，1985，56(4)：840-848.

3 Nagai E，Ueyama T，Yao T，et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach.A clinicopathologic and immunohistochemical analysis[J].Cancer，1993，72(6)：1827-1835.

4 Su JS，Chen YT，Wang RC，et al.Clinicopathological characteristics in the differential diagnosis of hepatoid adenocarcinoma：a literature review[J].World J Gastroentero，2013，19(3)：321-327.

5 Ishikura H，Kishimoto T，Andachi H，et al.Gastrointestinal hepatoid adenocarcinoma：venous permeation and mimicry of hepatocellular carcinoma，a report of four cases[J].Histopathology，1997，31(1)：47-54.

6 姚魯田，徐惠綿.胃肝樣腺癌的臨床特征與預(yù)后[J].中華胃腸外科雜志，2014，17(2)：196-200.

7 Kodama T，Kameya T，Hirota T，et al.Production of alpha‐fetoprotein，normal serum proteins，and human chorionic gonadotropin in stomach cancer：Histologic and immunohistochemical analyses of 35 cases[J].Cancer，1981，48(7)：1647-1655.

8 茅翔，羅奮，陳宗祐，等.提高對(duì)胃肝樣腺癌和產(chǎn)甲胎蛋白胃癌的認(rèn)識(shí)[J].中華腫瘤雜志，2015，37(6)：401-403.

9 Morinaga S，Takahashi Y.Primary hepatocellular carcinoma and hepatoid adenocarcinoma of the stomach with liver metastasis：an unusual association[J].Jpn J Clin Oncol，1996，26(4)：258-263.

10 Hishinuma M，Ohashi KI，Yamauchi N，et al.Hepatocellular oncofetal protein，glypican 3 is a sensitive marker for α‐fetoprotein‐producing gastric carcinoma[J].Histopathology，2006，49(5)：479-486.

11 Inagawa S，Shimazaki J，Hori M，et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Gastric Cancer，2001，4(1)：43-52.

12 Terracciano LM，Glatz K，Mhawech P，et al.Hepatoid adenocarcinoma with liver metastasis mimicking hepatocellular carcinoma：an immunohistochemical and molecular study of eight cases[J].Am J Surg Pathol，2003，27(10)：1302-1312.

13 Akiyama S，Tamura G，Endoh Y，et al.Histogenesis of hepatoid adenocarcinoma of the stomach：molecular evidence of identical origin with coexistent tubular adenocarcinoma[J].Int J Cancer，2003，106(4)：510-515.

14 Thamboo TP，Wee A.Hep Par 1 expression in carcinoma of the cervix：implications for diagnosis and prognosis[J].J Clin Pathol，2004，57(1)：48-53.

15 Plaza JA，Vitellas K，F(xiàn)rankel WL.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Ann Diagn Pathol，2004，8(3)：137-141.

16 Kochi M，F(xiàn)ujii M，Kaiga T，et al.FLEP chemotherapy for α-fetoprotein-producing gastric cancer[J].Oncology，2004，66(6)：445-449.

17 Takeyama H，Sawai H，Wakasugi T，et al.Successful paclitaxel-based chemotherapy for an alpha-fetoprotein-producing gastric cancer patient with multiple liver metastases[J].World J Surg Oncol，2007，5(1)：1.

18 周少飛，常成，苗蕾，等.胃肝樣腺癌八例臨床分析[J].中華胃腸外科雜志，2019，19(3)：341-342.

19 Liu X，Cheng Y，Sheng W，et al.Analysis of clinicopathologic features and prognostic factors in hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Am J Surg Pathol，2010，34(10)：1465-1471.

20 Chun H，Kwon SJ.Clinicopathological characteristics of alpha-fetoprotein-producing gastric cancer[J].J Gastric Cancer，2011，11(1)：23-30.

21 Zhang JF，Shi SS，Shao YF，et al.Clinicopathological and prognostic features of hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Chinese Med J-Peking，2011，124(10)：1470-1476.

(收稿：2016-08-23)

Progress in diagnosis and treatment of stomach hepatoid adenocaecinoma

LIRudong，HOUJiachen，CUIXiaohan，WANGXvdong

Department of Gastrointestinal Nutrition and Hernia Surgery，The Second Hospital of Jilin University，Jilin 130041，China

This paper mainly introduces a rare special subtype of gastric cancer，the stomach hepatoid adenocarcinoma.This kind of adenocarcinoma in pathogenesis，pathology，treatment and prognosis has great difference from traditional stomach cancer.Because it has both characteristics of gastric carcinoma and hepatocellular carcinoma，and is easily to result in missed diagnosis and misdiagnosis in clinic.It is necessary for us to distinguish hepatoid adenocarcinoma of the stomach and gastric carcinoma.We may further improve the diagnosis rate of hepatoid adenocarcinoma of the stomach，and reduce its mortality rate，prolong the survival period.

Gastric cancer；Hepatoid adenocaecinoma of the stomach；Treatment

吉林大學(xué)第二醫(yī)院胃腸營(yíng)養(yǎng)及疝外科(長(zhǎng)春 130041)

李汝東，男，(1989-)，碩士研究生，從事胃腸道腫瘤的研究。

王旭東，E-mail：wangxudong1971@126.com

R735.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.011