不同劑量羥考酮用于經(jīng)尿道前列腺汽化電切術(shù)患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的比較

崔曉燕 甘建輝

不同劑量羥考酮用于經(jīng)尿道前列腺汽化電切術(shù)患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的比較

崔曉燕 甘建輝

目的 研究不同劑量鹽酸羥考酮用于經(jīng)尿道前列腺汽化電切術(shù)(TUVP)患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)的效果及不良反應(yīng)。方法 將擇期行TURP的120例患者隨機(jī)分為O1、O2、O3 3組，每組40例。術(shù)后PCIA方案：O1組0.6 mg/kg羥考酮+托烷司瓊10 mg+0.9%氯化鈉溶液至100 ml；O2組0.8 mg/kg羥考酮+托烷司瓊10 mg+0.9%氯化鈉溶液至100 ml；O3組羥考酮1.0 mg/kg+托烷司瓊10 mg+0.9%氯化鈉溶液至100 ml。比較3組患者生命體征、視覺模擬評(píng)分(VAS)、PCA有效按壓次數(shù)、膀胱痙攣發(fā)生率、不良反應(yīng)等。結(jié)果 3組患者術(shù)后呼吸循環(huán)穩(wěn)定。O1組T1～T4時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分、PCA有效按壓次數(shù)及膀胱痙攣發(fā)生率高于O2、O3組(P<0.05)，O2組和O3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；O3組頭暈、惡心嘔吐、嗜睡發(fā)生率高于O1、O2組(P<0.05)，O1、O2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者皮膚瘙癢發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；均未發(fā)生呼吸抑制。結(jié)論 羥考酮注射液0.8mg/kg用于老年TURP患者術(shù)后PCIA安全有效，呼吸循環(huán)穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

羥考酮；術(shù)后鎮(zhèn)痛；經(jīng)尿道前列腺汽化電切術(shù)

前列腺增生(benignprostatichyperplasia，BPH)即前列腺肥大是老年男性的常見病和多發(fā)病，是引起老年人排尿困難最常見的原因，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。隨著社會(huì)的老齡化，其發(fā)病人數(shù)也越來越多。經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transurethralresectionoftheprostate，TURP)因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，已成為治療該病的主要手術(shù)方式。TURP雖然是微創(chuàng)手術(shù),但術(shù)后仍有一定程度的疼痛,尤其是膀胱痙攣性痛比較嚴(yán)重,可造成術(shù)后創(chuàng)面繼發(fā)性出血、導(dǎo)尿管阻塞、膀胱沖洗液引流不暢、甚至再次手術(shù)[1]。加之此類患者多為老齡患者,常伴有心腦血管疾病等,易被手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛刺激引發(fā)心腦血管意外等并發(fā)癥。因此，完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛至關(guān)重要。鹽酸羥考酮注射液是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，為阿片受體激動(dòng)劑，可同時(shí)激動(dòng)μ和κ受體，對(duì)軀體痛和內(nèi)臟痛均有良好的療效，常用于治療中到重度疼痛[2，3]。羥考酮在國(guó)外應(yīng)用已有近百年的歷史，在各種類型的疼痛治療方面都有比較深入的研究，而在國(guó)內(nèi)2013年注射劑型剛上市，臨床使用經(jīng)驗(yàn)及資料較少。本研究旨在觀察不同劑量的羥考酮在TURP術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(patientcontrolledintravenousanalgesia,PCIA)的效果和不良反應(yīng)，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，同時(shí)取得每位患者的同意并簽署知情同意書。選擇我院2015年3月至2016年5月?lián)衿谠谘猜?lián)合麻醉下行TURP的患者120例，年齡60～85歲，體重50～80kg，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，既往無明顯心、肝、肺、腦、腎等系統(tǒng)疾病,無阿片類藥物過敏史,無麻醉性鎮(zhèn)痛藥物濫用史,無認(rèn)知及心理障礙,近期未服用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物、無椎管內(nèi)麻醉禁忌癥。按隨機(jī)數(shù)字表法分為O1組、O2組、O3組。每組40例。

1.2 麻醉方法 所有患者均無術(shù)前藥物，入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征:血壓(bloodpressure，BP)，平均動(dòng)脈壓(meanarterypressure，MAP)，心率(heartrate，HR)，血氧飽和度(SPO2)，建立靜脈通道，面罩吸氧3～4L/min。選擇L2～3或L3～4腰椎間隙，給予2%利多卡因(中國(guó)大冢制藥有限公司)2ml局麻后開始穿刺，見腦脊液成功流出后向蛛網(wǎng)膜下腔注入0.5%布比卡因(上海禾豐制藥有限公司)12.5～15.0mg，隨后硬膜外向頭端置管3～4cm。術(shù)中視鎮(zhèn)痛情況，間斷硬膜外推注2%利多卡因5ml，麻醉平面控制在T8以下。平面阻滯滿意后進(jìn)行手術(shù)，術(shù)中如遇血壓及心率波動(dòng)則根據(jù)情況給予相應(yīng)處理。術(shù)畢拔除硬膜外導(dǎo)管。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 術(shù)后PCA泵靜脈鎮(zhèn)痛。PCIA方案：O1組鹽酸羥考酮(HamolLimited)0.6mg/kg+托烷司瓊(西南藥業(yè)股份有限公司)10mg+0.9%氯化鈉溶液至100ml；O2組0.8mg/kg羥考酮+托烷司瓊10mg+0.9%氯化鈉溶液至100ml；O3組羥考酮1.0mg/kg+托烷司瓊10mg+0.9%氯化鈉溶液至100ml。手術(shù)結(jié)束前10min靜脈推注配好的鎮(zhèn)痛泵液5ml作為負(fù)荷劑量。設(shè)定參數(shù)：持續(xù)輸注2ml/h；單次劑量每次0.5ml；鎖定時(shí)間15min；鎮(zhèn)痛時(shí)間約48h。48h內(nèi)如藥液不足，則按原配方重新配置。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患者入室(T0)和術(shù)后6h(T1)、12h(T2)、24h(T3)、48h(T4)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、SPO2。采用視覺模擬評(píng)分(visualanaloguescale，VAS)，記錄T1、T2、T3、T4 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)VAS疼痛評(píng)；VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：0 分為無痛，1～3 分為輕度痛，4～6分為中度痛，7～9 分為重度痛，10 分為劇痛。記錄膀胱痙攣情況(膀胱痙攣判斷標(biāo)準(zhǔn)：患者下腹部膀胱區(qū)劇烈疼痛伴有強(qiáng)烈尿意，留置尿管引流不暢，引流尿液血色加深)；同時(shí)記錄不良反應(yīng)如惡心嘔吐、頭暈嗜睡、皮膚瘙癢及呼吸抑制等發(fā)生情況及鎮(zhèn)痛泵的有效按壓次數(shù)。術(shù)后如出現(xiàn)惡心嘔吐給予托烷司瓊5mg靜脈注射，暫停使用鎮(zhèn)痛泵，待好轉(zhuǎn)后繼續(xù)開啟；如嚴(yán)重?zé)o法耐受則停止使用鎮(zhèn)痛泵，退出試驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及手術(shù)時(shí)間比較 3組患者年齡、ASA分級(jí)、體重、手術(shù)時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般情況比較

2.2 生命體征比較 3組患者各時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、SPO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者各時(shí)間點(diǎn)T0～T4 MAP、HR、SPO2比較

2.3 患者不同時(shí)間點(diǎn)VAS比較 與O2、O3組比較，O1組在T1～T4時(shí)間點(diǎn)評(píng)分明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；O2與O3組各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 見表3。

表3 3組患者各時(shí)間點(diǎn)VAS比較 n=40,分

注：與O1組比較，*P<0.05

2.4 鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)與膀胱痙攣發(fā)生率比較

2.4.1O1組患者48h內(nèi)PCA泵有效按壓次數(shù)為(14.75±1.75)次，O2組為(9.10±1.46)次，O3組為(8.58±1.17)次。O1組與O2、O3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。O2、O3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4.2 48 h內(nèi)O1組膀胱痙攣例數(shù)為15例，O2組為6例，O3組為4例。O1組與O2、O3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，O2、O3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 不良反應(yīng)比較 頭暈、惡心嘔吐、嗜睡發(fā)生率O3組明顯高于O1組、O2 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；O1、O2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組均未出現(xiàn)惡心嘔吐嚴(yán)重不能耐受退出試驗(yàn)患者。3組患者皮膚瘙癢并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者出現(xiàn)惡心、嘔吐時(shí)，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；出現(xiàn)皮膚瘙癢，未予處理，停藥后自行消失。因所有患者術(shù)后均行膀胱持續(xù)沖洗，無尿潴留出現(xiàn)；無下肢麻木、腹脹、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生。 見表4。

表4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及PCA有效按壓次數(shù)、膀胱痙攣發(fā)生率比較 n=40,例(%)

3 討論

TURP是目前公認(rèn)的治療BPH的有效方法，在各大醫(yī)院得到廣泛開展。TURP屬于微創(chuàng)手術(shù)，但也存在術(shù)后疼痛的問題。疼痛的主要原因是手術(shù)創(chuàng)傷刺激、前列腺窩內(nèi)導(dǎo)尿管氣囊牽引壓迫刺激膀胱以及膀胱引流不暢等多種因素造成的膀胱痙攣。膀胱痙攣性疼痛非常劇烈，患者往往難以忍受，可能引起繼發(fā)性出血、術(shù)后留置導(dǎo)管時(shí)間和膀胱沖洗時(shí)間延長(zhǎng)甚至發(fā)生心腦血管意外等并發(fā)癥，不利于術(shù)后恢復(fù)，因此充分有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛非常必要。

目前PCIA是術(shù)后鎮(zhèn)痛最常使用的方法[4]，它既可以維持穩(wěn)定的血藥濃度，患者還可根據(jù)自身的鎮(zhèn)痛需求自行控制用藥時(shí)機(jī)及追加鎮(zhèn)痛藥的劑量。PCIA首選藥物是阿片類鎮(zhèn)痛藥，但傳統(tǒng)的阿片類藥具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，也具有惡心嘔吐、便秘、嗜睡、皮膚瘙癢、呼吸抑制、成癮性等不良反應(yīng)，人們?cè)谑褂脮r(shí)有所顧慮。鹽酸羥考酮是新型阿片受體激動(dòng)劑，也是臨床上使用的唯一的μ和,O3組雙受體激動(dòng)藥。κ受體主要分布在內(nèi)臟器官，因此，羥考酮對(duì)內(nèi)臟痛的效果要優(yōu)于其他阿片類藥，相關(guān)的研究證明了這一點(diǎn)。Minami等[5]通過小鼠疼痛模型對(duì)比嗎啡、羥考酮、芬太尼的止痛效果，羥考酮顯示了與其他2個(gè)類阿片更好鎮(zhèn)痛作用。一項(xiàng)研究腹部手術(shù)患者的結(jié)果表明，羥考酮注射液較嗎啡注射液以更少的量取得更良好的鎮(zhèn)痛效果，鹽酸羥考酮注射液與嗎啡注射液的效價(jià)比為2∶3[6]；Hwang等[7]研究認(rèn)為，在腹腔鏡膽囊切除術(shù)術(shù)后PCIA羥考酮與芬太尼在1∶75的比例下羥考酮的鎮(zhèn)痛效果更好，羥考酮組48hPCA消耗量明顯低于芬太尼組。

羥考酮起效迅速，靜脈注射2～3min起效，5min達(dá)到血藥濃度高峰，鎮(zhèn)痛空白期短；作用時(shí)間較長(zhǎng)，4h左右，能具有持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果，可減少用藥次數(shù)；短期應(yīng)用蓄積性小，既可維持給藥也可單次注射給藥。生物利用度高，口服生物利用度約為60%，靜脈為100%[8]。羥考酮主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物大部分為無活性的代謝產(chǎn)物去甲羥考酮(29%)，經(jīng)腎排出，很少部分羥考酮(9%)以游離形式經(jīng)腎排出，因此可用于肝腎功能輕度到中度損害的患者[9，10]。試驗(yàn)證明嗎啡、芬太尼等強(qiáng)阿片藥使T細(xì)胞減少，有免疫抑制作用，也抑制下丘腦-垂體和腎上腺、性腺軸的分泌。而羥考酮以及丁丙諾啡、氫嗎啡酮的免疫抑制作用弱于嗎啡。羥考酮還具有不導(dǎo)致組胺釋放，不抑制副交感神經(jīng)，不導(dǎo)致心動(dòng)過緩[8]等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于接受TURP的老年患者非常適合。

由于接受TURP手術(shù)的患者多為老年男性，而老年群體普遍存在與年齡變化相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)特征和藥物之間的相互反應(yīng)等因素[11]，老年患者的疼痛管理比較復(fù)雜。研究表明羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)具有年齡依賴性[12，13]。Liukas等[12]的研究比較了在骨科手術(shù)的4組患者(20～40歲，40～60歲，60～70歲，70～90歲)靜脈注射5mg羥考酮的藥動(dòng)學(xué)，得出結(jié)論：年齡是影響羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)的一個(gè)重要因素。年齡大于70歲的患者靜脈注射羥考酮其暴露程度比年輕患者高出40%～80%。此外，在羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)模型模擬實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)年齡是一個(gè)顯著變量，羥考酮的消除半衰期呈年齡依賴性增加[13]。因此在老年患者中個(gè)體化滴定鎮(zhèn)痛劑量非常必要，以避免羥考酮的積累而導(dǎo)致不良反應(yīng)增加的潛在危險(xiǎn)。

為了明確老年人TURP術(shù)后鎮(zhèn)痛合適的給藥劑量，使之達(dá)到既能有效鎮(zhèn)痛，又能減少惡心嘔吐、頭暈嗜睡、呼吸抑制等并發(fā)癥發(fā)生的效果，本研究參考徐建國(guó)[8]推薦的PCA用量設(shè)計(jì)了3個(gè)不同的給藥量，觀察患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及并發(fā)癥的發(fā)生率。本次研究結(jié)果顯示，3組使用不同劑量的羥考酮患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，對(duì)循環(huán)呼吸影響??；而高、中、低3組不同劑量的羥考酮均能不同程度的緩解TURP患者手術(shù)帶來的疼痛，鎮(zhèn)痛效果與羥考酮使用的劑量有明顯關(guān)系，O1組患者使用了低劑量的羥考酮，部分患者仍能感覺到疼痛，而且膀胱痙攣的次數(shù)也較多；使用劑量為0.8mg/kg的O2組及1.0mg/kg的O3組患者，VAS評(píng)分均低于4分，且PCA泵的有效按壓次數(shù)及膀胱痙攣發(fā)生率明顯低于O1組，鎮(zhèn)痛效果顯著。3組患者皮膚瘙癢、嗜睡發(fā)生率均很低，均未出現(xiàn)呼吸抑制，說明羥考酮在老年患者中應(yīng)用安全范圍較大，不良反應(yīng)少。在高劑量O3組頭暈、惡心嘔吐的發(fā)生率比O1、O2組明顯增加，表明羥考酮的使用劑量達(dá)到有效鎮(zhèn)痛效果后，增加劑量會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。這也和Park等[14,15]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，羥考酮注射液0.8mg/kg用于老年TURP患者術(shù)后PCIA安全有效，呼吸循環(huán)穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

1 蔣偉，陳宇.芬太尼、嗎啡或丁丙諾啡復(fù)合羅哌卡因用于經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)后病人自控硬膜外鎮(zhèn)痛.臨床麻醉學(xué)雜志,2008,24:962-963.

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.03.025 ·論著·

063000 河北省唐山市，華北理工大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院

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1002-7386(2017)03-0410-04

2016-08-27)