血清結(jié)締組織生長因子、25-羥維生素D、脂聯(lián)素檢測在2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷及病情評價中的價值

張冬艷,馬鴻雁,蘇軍燕,徐長妍

(吉林大學第一醫(yī)院 1.眼科；2.腎病內(nèi)科；3.小兒腫瘤科；4.醫(yī)務部，吉林 長春130021)

*通訊作者

血清結(jié)締組織生長因子、25-羥維生素D、脂聯(lián)素檢測在2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷及病情評價中的價值

張冬艷1,馬鴻雁2,蘇軍燕3,徐長妍4*

(吉林大學第一醫(yī)院 1.眼科；2.腎病內(nèi)科；3.小兒腫瘤科；4.醫(yī)務部，吉林 長春130021)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病的重要致殘性并發(fā)癥之一，根據(jù)相關統(tǒng)計數(shù)據(jù)，DR已成為導致西方國家勞動年齡人群視力喪失和全球成人不可逆性盲的主要原因[1]。DR的主要病變?yōu)橐暰W(wǎng)膜局部的微血管病變和神經(jīng)元功能損害，其發(fā)病機制十分復雜，血管增生、炎癥損害、神經(jīng)損害等多種機制均在DR的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色[2]。雖然近年來國內(nèi)外學者針對DR的分子機制進行了大量研究，但迄今為止臨床上仍然缺乏對進展性DR的有效治療方案，因此，針對DR進行早期診斷和早期治療是控制DR病情、改善患者預后的關鍵環(huán)節(jié)[3]。目前，臨床對于DR主要診斷方法包括檢眼鏡檢查法、視覺誘發(fā)電位檢測法、眼底熒光血管造影等，但這些診斷方法均難以單獨滿足DR的高危人群篩查、早期診斷和病情評價需要[4]，檢測和分析DR相關血清學標志物水平用于相關診斷和治療已成為近年來的研究熱點，本研究針對血清結(jié)締組織生長因子(CTGF)、25-羥維生素D(25-OH-VitD)、脂聯(lián)素(APN)檢測在2 型糖尿病(T2DM)視網(wǎng)膜病變診斷及病情評價中的價值進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年7月至2016年7月在醫(yī)院就診且接受眼底攝片檢查的316例T2DM患者作為研究對象，納入患者均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的T2DM診斷標準，年齡均小于70歲，排除合并有重要器官功能不全、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病、眼外傷及感染的患者，排除入組前半年內(nèi)發(fā)生過糖尿病急性并發(fā)癥或應用維生素D制劑的患者。根據(jù)2000 年全國眼科學術大會制訂的DR診斷和分期標準將納入患者分為無視網(wǎng)膜病變組(NDR組)、輕度和中度非增殖期視網(wǎng)膜病變組(DR1組)、增殖期和重度非增殖期視網(wǎng)膜病變組(DR2組)，在NDR組中，共納入175例患者，男性93例，女性82例，平均年齡(59.6±5.3)歲，在DR1組中，共納入96例患者，男性51例，女性45例，平均年齡(59.9±6.4)歲，在DR2組中，共納入45例患者，男性24例，女性21例，平均年齡(60.8±5.8)歲，3組患者在年齡、性別構成等方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準通過。

1.2 觀察指標和檢測方法

采集3組患者的清晨空腹外周靜脈血樣本，常溫下以3000 r/min的速度離心分離血清，應用全血自動生化儀對血清樣本中的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)水平進行檢測，應用高效液相色譜法對血清樣本中的糖化血紅蛋白(HbAlc)水平進行檢測，應用電化學發(fā)光法對血清樣本中的25-OH-VitD水平進行檢測，應用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)對血清樣本中的CTGF、APN水平進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用(均數(shù)±標準差)的形式表示，多組之間比較應用單因素方差分析進行處理，兩兩比較應用最小顯著差法(LSD法)進行處理，各觀察指標與DR等級之間的相關性應用Spearman 等級相關分析進行處理，多因素分析采用非條件Logistic多元回歸分析，以上統(tǒng)計學檢驗均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者各項觀察指標水平的比較

3組患者TG、TC、HDL-C、LDL-C水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而其它指標的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，隨著視網(wǎng)膜病變的加劇，患者的PBG、HbAlc、CTGF水平逐漸上升，25-OH-VitD、APN水平逐漸下降，各組之間的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組患者各項觀察指標水平的比較

注：a：與NDR組比較，P<0.05；b：與DR1組比較，P<0.05

2.2 各項觀察指標與DR病變程度的相關性分析

Spearman等級相關分析結(jié)果顯示，患者的HbAlc、CTGF水平與DR病變程度呈正相關關系(P<0.05)，而25-OH-VitD、APN水平與DR病變程度呈負相關關系(P<0.05)，見表2。

表2 各項觀察指標與DR病變程度的相關性分析

2.3 影響DR病變程度的多相關因素分析

Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示，患者的HbAlc、CTGF、25-OH-VitD、APN水平均與DR病變程度具有獨立相關性(P<0.05)，其中，HbAlc、CTGF是危險因素，而25-OH-VitD、APN則是保護因素，見表3。

表3 影響DR病變程度的多相關因素分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，隨著DR的發(fā)生和進展，患者的血清CTGF水平逐漸上升，25-OH-VitD、APN水平逐漸下降，這體現(xiàn)了這三種血清因子的異常表達可能參與了DR的發(fā)生和進展過程。學術界的普遍觀點認為，DR的進展機制主要是視網(wǎng)膜新生血管形成和纖維組織增生，導致反復玻璃體積血和牽拉性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，最終引發(fā)視功能損害。在此過程中，有多種細胞因子參與調(diào)控，特別是CTGF具有特殊的四模塊結(jié)構，擁有多種細胞因子特異結(jié)合位點，可調(diào)控多種重要細胞因子通路的表達，可發(fā)揮促進新生血管形成和纖維化的雙重作用，并且參與增生膜的形成，其調(diào)控機制主要包括對下游細胞因子基因表達的調(diào)控和與其他細胞因子或受體結(jié)合[5-6]。在近年來的臨床研究中，韓改玲[7]、王勁松[8]、衡欣等[9]的研究均證實了T2DM患者的血清CTGF水平與DR的發(fā)生和進展具有密切的相關性。在邢玉微等[10]的研究中，研究者針對DR大鼠模型的視網(wǎng)膜組織中CTGFmRNA表達水平進行了分析，結(jié)果顯示，在實驗的第6、12周DR大鼠模型視網(wǎng)膜組織中CTGFmRNA表達水平明顯上升，而血栓通等藥物治療可下調(diào)CTGF mRNA的表達水平從而控制DR進展。肖津安等[11]的研究結(jié)果顯示，針對早期DR大鼠模型給予玻璃體腔注射抑制血管生成藥能夠降低動物模型房水中的CTGF水平。在曾京等[12]的研究報道中，研究者針對雙靶點干預對DR大鼠模型視網(wǎng)膜組織中CTGFmRNA表達水平的影響進行了研究，同樣獲得了積極的治療效果[12]?？傊珻TGF已經(jīng)被作為與DR進展高度相關的重要標志物應用于臨床研究，并取得了較多的研究成果。

本研究結(jié)果顯示，與CTGF、HbAlc等危險因素不同，25-OH-VitD、APN兩個血清指標是降低DR發(fā)病和進展風險的保護因素。維生素D(VitD)是一種脂溶性維生素，傳統(tǒng)的觀點認為VitD家族主要是參與機體的鈣磷代謝并在骨質(zhì)形成中發(fā)揮作用，但隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)維生素D還參與了炎性反應、免疫調(diào)節(jié)、糖脂代謝等多種生理活動，發(fā)揮著激素樣物質(zhì)的作用[13]。在近年來的研究中，程晨等[14]、韓改玲[15]、吳萍等[16]的研究均證實了隨著DR的發(fā)生和進展，患者的血清25-OH-VitD會逐漸下降，其下降幅度與DR的病變程度具有相關性。在侯麗君等[17]的研究中，研究者還發(fā)現(xiàn)了中國漢族人群中存在維生素D受體基因Fok I多態(tài)性，而其中f等位基因頻率的差異可能是中國漢族糖尿病患者易于發(fā)生DR的遺傳性因素。李丹丹[18]的研究結(jié)果顯示，T2DM患者的腎素血管緊張素水平與其25-OH-VitD水平呈負相關，補充活性VitD可降低并發(fā)DR的T2DM患者的腎素血管緊張素水平，從而降低其全身微血管并發(fā)癥的風險，這一研究結(jié)果提示了VitD水平的變化可能通過腎素血管緊張素系統(tǒng)來對DR的發(fā)生和進展發(fā)揮作用。APN是一種機體內(nèi)存在的脂肪細胞因子，近幾年的研究提示了APN可能在DR的發(fā)生和發(fā)展中也發(fā)揮著重要的作用[19]。黎丹鳳等[20]、王穎等[21]的研究均證實了外周血APN水平是T2DM患者并發(fā)DR的獨立危險因子，而且APN水平減低的幅度與病情嚴重程度呈負相關。張媛等[22]針對血清高分子量APN、總APN及兩者比值與T2D患者并發(fā)DR關系的研究結(jié)果顯示，較低濃度的血清總APN和高分子量APN水平可能參與了非增殖性DR的發(fā)生，而總APN可能與DR病變的嚴重程度有關。藺濤[23]的研究證實，APN及其受體在DR小鼠視網(wǎng)膜、脈絡膜中均呈現(xiàn)陽性表達，DR小鼠模型視網(wǎng)膜組織中APN及其受體表達水平均出現(xiàn)了顯著上升[23]。關于APN低表達在DR發(fā)生和進展中的機制研究并不多，李曉紅等[24]的研究結(jié)果顯示，DR患者的APN水平與其胰島素抵抗指數(shù)具有負相關關系，李園等[25]的研究則證實了DR患者的APN低表達可能與轉(zhuǎn)化生長因子-β1及細胞間粘附分子表達水平具有相關性。代艷等[26]針對DR大鼠模型的研究結(jié)果顯示，APN可下調(diào)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的一氧化氮合酶水平，通過減少一氧化氮在視網(wǎng)膜中的生成來減輕視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的損害。雖然相關研究取得了一定進展，但APN降低DR發(fā)生和進展風險的機制研究還有待于進一步深入。

綜上所述，T2DM合并DR患者表現(xiàn)為血清CTGF水平的升高和25-OH-VitD、APN水平的降低，且這些血清因子的變化幅度與DR的病情嚴重程度具有相關性，可作為DR早期診斷和病情評價的輔助指標。

[1]陳 莉,陳 松.間充質(zhì)干細胞治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變研究進展[J].中華實驗眼科雜志,2016,34(7):667.

[2]楊馥銘,詹曉蓉,張 艾,等.玻璃體介質(zhì)在糖尿病視網(wǎng)膜病變中作用研究進展[J].醫(yī)學研究雜志,2016,45(8):165.

[3]張鳳俊,易敬林,李晶明,等.糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制研究進展[J].眼科新進展,2016,36(6):584.

[4]王梅艷,李之忠.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的臨床診斷及治療研究進展[J].中國處方藥,2016,14(6):15.

[5]李若琳,陳 楠.血管內(nèi)皮生長因子和結(jié)締組織生長因子在增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變中的研究進展[J].臨床眼科雜志,2015,23(6):573.

[6]梁曦達,王 光,陳曉隆.結(jié)締組織生長因子在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的調(diào)控機制及研究進展[J].國際眼科雜志,2016,16(4):673.

[7]韓改玲.2型糖尿病患者CTGF及25-羥維生素D與視網(wǎng)膜病變的相關性[J].現(xiàn)代醫(yī)學,2016,44(8):1064.

[8]王勁松.TGF-β1、CTGF在增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清中的表達及意義[J].臨床眼科雜志,2014,22(5):464.

[9]衡 欣,陳 悅.增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β1和結(jié)締組織生長因子水平的變化及意義[J].眼科新進展,2013,33(4):363.

[10]邢玉微,楊 洋,柴雪姣.大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病與結(jié)締組織生長因子的關聯(lián)及血栓通的干預作用[J].國際眼科雜志,2015,15(12):2060.

[11]肖津安,白清玉,謝安明.早期糖尿病視網(wǎng)膜病變模型大鼠玻璃體腔注射安維汀后房水細胞因子變化[J].中國組織工程研究,2015,19(18):2933.

[12]曾 京,胡博杰,張 琰,等.雙靶點干預對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中血管內(nèi)皮生長因子和結(jié)締組織生長因子基因表達的影響[J].中華眼底病雜志,2013,20(1):40.

[13]龔莉華,張愛華,周黎紋.血清維生素D水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變程度的相關性研究[J].眼科,2016,25(4):270.

[14]程 晨,周 玲,毛 紅,等.25-羥基維生素D水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴重程度的相關性[J].中國生化藥物雜志,2016,36(4):54.

[15]韓改玲.25-羥維生素D、甲狀旁腺激素與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關性研究[J].中國藥業(yè),2016,25(13):92.

[16]吳 萍,殷 峻,劉 芳,等.低25羥維生素D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關性分析[J].中國糖尿病雜志,2014,22(3):220.

[17]侯麗君,黃東輝,韓靜靜.維生素D受體基因FokI多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關性研究[J].泰山醫(yī)學院學報,2015,36(5):490.

[18]李丹丹.活性維生素D對并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變2型糖尿病患者的腎素血管緊張素水平的影響[J].航空航天醫(yī)學雜志,2015,26(9):1076.

[19]韓麗媛,俞 梅,華啟航,等.糖尿病性視網(wǎng)膜病變與脂聯(lián)素的研究進展[J].寧波大學學報(理工版),2014,27(2):113.

[20]黎丹鳳,張進安,劉 軍.2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變和脂聯(lián)素的相關性分析[J].復旦學報(醫(yī)學版),2016,43(4):453.

[21]王 穎,佟俊旺,魏劍芬,等.糖尿病患者血清瘦素、脂聯(lián)素水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變不同分期的相關性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2015,25(12):73.

[22]張 媛,畢宏生,潘華偉,等.2型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血清總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素水平研究[J].國際眼科雜志,2016,16(3):403.

[23]藺 濤,何 峰,雷 博.脂聯(lián)素及其受體在正常和I型糖尿病小鼠視網(wǎng)膜中的表達[J].南方醫(yī)科大學學報,2012,32(11):1543.

[24]李曉紅,馬小莉,王 瑤.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與胰島素抵抗關系的探討[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2016,10(14):2201.

[25]李 園,劉 晶,李凌飛,等.糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠脂聯(lián)素水平與TGF-β1及細胞間粘附分子的關系[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2015,9(7):260.

[26]代 艷,王曉莉,陳小虎,等.脂聯(lián)素調(diào)控糖尿病大鼠視網(wǎng)膜一氧化氮合酶的表達及意義[J].中華實驗眼科雜志,2012,30(12):1086.

1007-4287(2017)03-0505-04

2016-11-27)