益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕、中度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎的效果及安全性

李開(kāi)學(xué)　曾理　舒晴

【摘要】 目的：探討分析益生菌（雙歧三聯(lián)活菌）聯(lián)合美沙拉嗪治療輕、中度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎的臨床效果及安全性。方法：選擇本院收治的51例輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎患者作為本次研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分成聯(lián)合組（n=26）和對(duì)照組（n=25）。其中聯(lián)合組患者予以美沙拉嗪、雙歧三聯(lián)活菌（口服），對(duì)照組患者僅予以美沙拉嗪（口服）。治療2個(gè)月后比較兩組患者的臨床表現(xiàn)、疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）、內(nèi)鏡下評(píng)分、不良反應(yīng)事件、治療效果及多種檢查指標(biāo)的差異。結(jié)果：聯(lián)合組的治療總有效率為88.46%，明顯高于對(duì)照組的76.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療前的臨床癥狀總分、疾病活動(dòng)指數(shù)、內(nèi)鏡下評(píng)分、血沉、C-反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-17及IL-23等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的臨床癥狀總分、疾病活動(dòng)指數(shù)、內(nèi)鏡下評(píng)分、血沉、C-反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-17及IL-23等指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕、中度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎能夠明顯改善患者的臨床癥狀，緩解活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)，具有良好的臨床治療效果及安全性。

【關(guān)鍵詞】 益生菌； 美沙拉嗪； 潰瘍性結(jié)腸炎； 效果； 安全性

潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因尚不十分清楚的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個(gè)結(jié)腸[1]。本病可見(jiàn)于任何年齡，但好發(fā)于20～30歲，病程漫長(zhǎng)，常反復(fù)發(fā)作。潰瘍性結(jié)腸炎以黏液膿血便、腹痛、便血、體重減輕及里急后重等臨床癥狀為主，活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者每天可解10余次黏液膿血便，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量[2-3]。有研究表明，腸道菌群失調(diào)影響潰瘍性結(jié)腸炎的疾病發(fā)展[4-5]。故本文探討分析益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕、中度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床效果及安全性，希望為潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療提供更多的參考資料。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年10月-2016年10月本院收治的51例輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎患者作為研究對(duì)象并按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，聯(lián)合組患者26例，其中男14例，女12例，輕度11例，中度15例，平均年齡（43.2±5.1）歲；對(duì)照組患者25例，其中男13例，女12例，輕度11例，中度14例，平均年齡（42.6±4.9）歲。比較兩組患者的性別、年齡、疾病分度等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組患者均明確診斷為輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎，無(wú)嚴(yán)重的肝腎等臟器功能障礙，均簽署知情同意書(shū)表示自愿加入研究。

1.2 方法 聯(lián)合組：美沙拉嗪1.0 g/（4次·d），雙歧三聯(lián)活菌420 mg/（3次·d）；對(duì)照組：美沙拉嗪1.0 g/（4次·d）。兩組均治療2個(gè)月，治療期間清淡飲食，忌刺激性食物，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，勿勞累，保持輕松愉悅心情。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后的臨床癥狀總分、疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）、內(nèi)鏡下評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療效果及多種檢查指標(biāo)的差異。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床治療效果分為完全緩解、有效及無(wú)效三項(xiàng)：①完全緩解：癥癥狀完全消失，內(nèi)鏡顯示黏膜大致正常；②有效：臨床癥狀基本消失，內(nèi)鏡顯示黏膜輕度炎癥；③無(wú)效：臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下黏膜狀況較治療前均無(wú)明顯變化。（2）臨床癥狀評(píng)分包括大便次數(shù)、糞便性狀、血便、腹痛、腹脹及里急后重等臨床表現(xiàn)，評(píng)分總共為14分，患者的評(píng)分與臨床癥狀嚴(yán)重程度正相關(guān)。（3）潰瘍性結(jié)腸炎的DAI包括腹瀉頻率、黏膜表現(xiàn)、出血及臨床評(píng)估病情分?jǐn)?shù)等四項(xiàng)，總分為12分，患者的DAI評(píng)分與病情的控制好壞正相關(guān)。（4）內(nèi)鏡下潰瘍性結(jié)腸炎的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，0分表示黏膜正常，1分表示黏膜充血水腫，2分表示黏膜有接觸性出血，3分表示黏膜自發(fā)出血，4分表示黏膜缺損、潰瘍。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較 聯(lián)合組患者的完全緩解率及總有效率明顯高于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后病情比較 兩組治療前臨床癥狀總分、疾病活動(dòng)指數(shù)及內(nèi)鏡下評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后聯(lián)合組臨床癥狀總分、疾病活動(dòng)指數(shù)及內(nèi)鏡下評(píng)分均低于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2、3。

2.3 兩組治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)變化情況比較 兩組治療前的血沉、C-反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-17及IL-23比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組血沉、C-反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-17及IL-23均低于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較 治療期間聯(lián)合組較對(duì)照組僅多1例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)（發(fā)熱），予以物理降溫等對(duì)癥處理后，體溫恢復(fù)。兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎主要是一種侵及結(jié)腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，常始自左半結(jié)腸，可向結(jié)腸近端乃至全結(jié)腸，以連續(xù)方式逐漸進(jìn)展；臨床癥狀輕重不一，可有緩解與發(fā)作相交替，患者可僅有結(jié)腸癥狀，也可伴發(fā)全身癥狀[6-7]。潰瘍性結(jié)腸炎的病因至今仍不明。目前病因尚未完全闡明，具有多種學(xué)說(shuō)，基因可能具有一定相關(guān)性，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率具有地理、種族差異；心理因素對(duì)疾病惡化發(fā)揮重要作用，有文獻(xiàn)報(bào)道，潰瘍性結(jié)腸炎患者的抑郁病情在結(jié)腸切除術(shù)后明顯改善；也有學(xué)者認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎是一種自身免疫性疾病，患者血中具有對(duì)正常結(jié)腸上皮及特異的腸細(xì)菌脂多糖抗原起交叉反應(yīng)的抗體，且結(jié)腸炎患者的T和B淋巴細(xì)胞群在疾病發(fā)展過(guò)程中有較大改變。目前大部分專(zhuān)家認(rèn)為炎潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病是在基因作用下外源物質(zhì)引起腸炎癥反應(yīng)出現(xiàn)免疫紊亂導(dǎo)致的結(jié)果，故抗原的類(lèi)型、腸道免疫平衡及炎癥因子決定著疾病，是疾病的始動(dòng)因素[8-11]。

活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸黏膜中引起炎癥的前列腺素E2（PGE2）和炎性介質(zhì)白三烯（LTB4）的含量很高。美沙拉嗪可以通過(guò)劑量依賴(lài)方式抑制PGE2的合成，減少PGE2在人結(jié)腸黏膜的釋放；同時(shí)，美沙拉嗪還可抑制中性粒細(xì)胞的脂肪氧化酶活性，干擾抑制中性粒細(xì)胞的某些功能，如遷移、脫粒、吞噬及氧自由基的合成[12-13]；此外，美沙拉嗪還可抑制在炎癥發(fā)生中起重要作用的血小板活動(dòng)因子（PAF）的合成[13-14]。盡管美沙拉嗪抑制了PGE2、LTB4、PAF等細(xì)胞因子合成，降低了腸黏膜的炎癥反應(yīng)，但腸道菌群失衡無(wú)法解決，腸道感染及炎癥反應(yīng)的誘發(fā)因素始終存在。故解決腸道菌群失調(diào)將會(huì)協(xié)助美沙拉嗪控制活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎病情。臨床觀察研究表明，雙歧桿菌可有效治療抗生素相關(guān)性腸炎，而抗生素相關(guān)腸炎實(shí)際上是抗生素的使用，使原來(lái)腸桿菌等條件致病菌成為優(yōu)勢(shì)種群，致使菌群失調(diào)；補(bǔ)充雙歧桿菌等益生菌，扶植了腸道中的原籍菌，有利于拮抗致病菌和條件致病菌的定植，故雙歧桿菌等益生菌可有效改善菌群失調(diào)、有效抑制腸道有害細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖、抵抗病原菌的感染，重新建立腸道的正常菌群平衡，使腸道免疫功能盡快恢復(fù)，從而提高抗病能力。有研究表明，益生菌在潰瘍性結(jié)腸炎中的作用機(jī)制：生物拮抗，維持腸道正常優(yōu)勢(shì)菌群；改善受損的腸黏膜屏障功能，調(diào)節(jié)腸道免疫功能，增加黏膜的IgA分泌，減少TNF-α；產(chǎn)生大量有益產(chǎn)物如維生素等，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[15-18]。

本文研究發(fā)現(xiàn)，益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎的治療有效率高于單用美沙拉嗪，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且患者的臨床癥狀、疾病活動(dòng)性指數(shù)及內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜改善恢復(fù)均具有良好效果，說(shuō)明益生菌聯(lián)合美沙拉嗪能夠有效治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，提高患者的生活質(zhì)量。益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎可顯著降低患者的血沉、C-反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-17及IL-23等機(jī)體炎癥反應(yīng)指標(biāo)，且低于單用美沙拉嗪的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。血沉作為紅細(xì)胞間聚集性的指標(biāo)，可以反映身體內(nèi)部的某些疾病，血沉的快慢還可輔助觀察病情的變化，疾病活動(dòng)期血沉加快，病情好轉(zhuǎn)時(shí)血沉速度減緩；非活動(dòng)期血沉可以恢復(fù)到參考范圍，因此測(cè)定血沉可大致推測(cè)潰瘍性結(jié)腸炎的活動(dòng)性發(fā)展及觀察治療效果；C-反應(yīng)蛋白判斷機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)的指標(biāo)，C-反應(yīng)蛋白可以激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬而起調(diào)理作用，從而清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷，壞死，凋亡的組織細(xì)胞，降低體內(nèi)C-反應(yīng)蛋白含量可減少機(jī)體炎癥反應(yīng)程度；IL-17是由活化T細(xì)胞分泌，可以進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞激活和刺激產(chǎn)生多種細(xì)胞因子如IL-6、IL-8等，從而導(dǎo)致炎癥發(fā)展[19-20]；IL-23是由巨噬細(xì)胞分泌的促炎性細(xì)胞因子；TNF-α通過(guò)誘導(dǎo)組織相容性復(fù)合抗原II的表達(dá)，使腸黏膜上皮形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，加重腸組織損傷；有研究發(fā)現(xiàn)，IL-13、IL-17參與的Th17型反應(yīng)在腸黏膜的炎癥反應(yīng)中具有重要調(diào)控作用[19-21]。由此說(shuō)明益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎能夠有效降低患者的炎癥反應(yīng)，阻止病情發(fā)展。益生菌聯(lián)合美沙拉嗪的治療方案發(fā)生藥物不良反應(yīng)幾率與單用美沙拉嗪比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），益生菌聯(lián)合美沙拉嗪的臨床治療安全性可靠。

綜上所述，益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕、中度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎能夠顯著改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，緩解活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)，具有良好的臨床治療效果和安全性，可以在臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]李向陽(yáng).美沙拉嗪與益生菌治療炎癥性腸病的效果觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)，2015，35（11）：53-54.

[2]王玉芳，歐陽(yáng)欽，胡仁偉，等.炎癥性腸病流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)，2013，18（1）：48-51.

[3]張倩楠，霍麗娟，羅瑞麗，等.益生菌對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解和維持治療的Meta分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，22（5）：4-7.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組.炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)[J].中華消化雜志，2012，32（12）：796-806.

[5]王國(guó)棟.美沙拉嗪聯(lián)合腸道益生菌對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療價(jià)值分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2016，16（79）：207.

[6]龐智，李寧，丁海燕，等.益生菌聯(lián)合美沙拉秦治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效和安全性觀察[J].中國(guó)微生態(tài)雜志，2016，28（1）：41-46.

[7]許永春，馮青青，李春安，等.美沙拉嗪聯(lián)合益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床觀察[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，56（3）：47-49.

[8]周怡，劉春紅.益生菌在炎癥性腸病中的治療進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)，2015，24（1）：1-3.

[9]唐睿晗，陳旻湖.微生態(tài)制劑治療炎癥性腸病[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（8）：627-629.

[10]Bettelli E，Carrier Y，Cao W，et al.Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector Th17 and regulatory T cells[J].Nature，2006，441（7090）：235-238.

[11]王建華.益生菌在維持治療潰瘍性結(jié)腸炎中的效果研究[J].中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2016，7（3）：98-99.

[12]陳建華.炎癥性腸病患者血清IL-23、IL-17、IL-25含量及臨床意義[J].中國(guó)臨床醫(yī)師雜志，2012，6（3）：698-699.

[13]Xiao N P，Qian O Y.The interleukin-23/17 axis and inflammatory bowel disease[J].Int J Digest Dis，2008，28（3）：234-236.

[14]譚建榮.美沙拉嗪聯(lián)合益生菌治療炎癥性腸病的臨床療效觀察[J].河北醫(yī)學(xué)，2014，20（4）：617-620.

[15]Liu L L，Qin Y，Cai J F，et al.Th17/Treg imbalance in adult patients with minimal change nephrotic syndrome[J].Clin Immunol，2011，139（3）：314-320.

[16]陳波，劉斐.益生菌在維持治療潰瘍性結(jié)腸炎中的臨床效果分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（22）：189-190.

[17]劉聞鶯，丘洪，李英梅，等.益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2013，20（2）：150-156.

[18]白愛(ài)平，歐陽(yáng)欽.益生菌治療炎癥性腸病的機(jī)制[J].胃腸病學(xué)，2005，10（4）：240-242.

[19]王佳妮，孫明軍，宋寧寧，等.思連康聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的療效分析[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（12）：1582-1584.

[20]李雪梅，李曉，蒲芳芳，等.益生菌聯(lián)合氨基水楊酸誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎緩解療效的Meta分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，41（24）：4439-4442.

[21]張小河.美沙拉嗪聯(lián)合益生菌與柳氮磺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效比較[J].現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（6）：1279-1280.

（收稿日期：2017-01-03） （本文編輯：程旭然）