中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘隨機(jī)對照試驗的Meta分析

戴磊　黎偉林　黎志剛

【摘要】 目的：本研究旨在評價中醫(yī)藥治療對咳嗽變異性哮喘（CVA）的效果，并與目前推薦的西醫(yī)常規(guī)治療方案（吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管舒張劑）進(jìn)行比較。方法：檢索數(shù)據(jù)庫，按納入標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估和Jdada評分，評估中醫(yī)藥治療CVA的效果，同時與西醫(yī)常規(guī)治療方案對比。結(jié)果：共篩選出21篇隨機(jī)對照試驗研究，Jdada評分2～5分，高質(zhì)量研究（4～5分）4篇。經(jīng)過Meta分析提示中醫(yī)藥治療CVA的總有效率、降低氣道敏感性、減少咳嗽的復(fù)發(fā)等方面的效果均優(yōu)于常規(guī)西藥對照組，對于肺功能、外周血EOS、血清總IgE、ECP、炎癥因子指標(biāo)的改善與常規(guī)西藥組效果相當(dāng)。結(jié)論：中醫(yī)藥治療CVA的效果不亞于西醫(yī)常規(guī)治療方案，但是大部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高，所有文獻(xiàn)均未提及CVA發(fā)展成典型哮喘的比例，以后有必要對中醫(yī)藥治療CVA進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的、大樣本的雙盲隨機(jī)對照試驗。

【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)藥治療； 咳嗽變異性哮喘； Meta分析

咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種特殊類型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但有氣道高反應(yīng)性[1]。在我國幾所大醫(yī)院所做的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)咳嗽變異性哮喘是導(dǎo)致慢性咳嗽的常見原因，占慢性咳嗽人群數(shù)的20.08%～41.50%[2-5]?？人宰儺愋韵m不會危及生命，但是因其長期持續(xù)且多在夜間發(fā)作或加劇的特征，極大地降低了患者的生活質(zhì)量，若不進(jìn)行正確的早期干預(yù)治療，不僅易復(fù)發(fā)[6]，而且易發(fā)展成典型哮喘[7-8]。根據(jù)2015年《咳嗽的診斷與治療指南》[1]，CVA患者的治療采用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）加支氣管舒張劑，治療時間不少于8周。但有許多患者對激素的依從性不高[9-10]，而且激素應(yīng)用持續(xù)時間過短，患者仍易復(fù)發(fā)或出現(xiàn)喘息[11]。并且曾有研究認(rèn)為干粉吸入劑容易誘發(fā)咳嗽或加劇咳嗽[12]。中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘已有一定進(jìn)展，筆者篩選臨床隨機(jī)對照文獻(xiàn)，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，客觀評價中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“咳嗽變異性哮喘”、“咳嗽變異型哮喘”、“中醫(yī)”為檢索詞，檢索公開收錄在維普全文期刊數(shù)據(jù)庫（1989年1月-2016年11月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994年1月-2016年11月）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（2000年1月-2016年11月）

上的文獻(xiàn)。以“cough variant asthma”、“Chinese Medicine”為檢索詞，檢索公開收錄在Pub Med數(shù)據(jù)庫（1965年1月-2016年11月）、西文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1995年1月-2016年11月）上的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)采用當(dāng)時的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)；（2）研究方法為隨機(jī)對照臨床試驗；（3）試驗組采用中醫(yī)藥治療，對照組應(yīng)用目前比較公認(rèn)的西醫(yī)治療方案：ICS聯(lián)合支氣管舒張劑[1]；（4）試驗組與對照組患者的一般資料、病程及疾病嚴(yán)重程度無統(tǒng)計學(xué)差異性；（5）含有1個或1個以上肺功能或血清學(xué)的療效評價指標(biāo)：如FEV1（第1秒用力呼氣容積）、PEF（峰流速）、FVC（用力呼氣容積）、FEV1/FVC、血清總IgE、EOS（誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞）、Dmin（最小反應(yīng)閾值）、支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰率等；（6）對重復(fù)報道的文獻(xiàn)，納入最為詳細(xì)報道的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）中西醫(yī)聯(lián)合治療、中醫(yī)藥聯(lián)合非藥物治療、非藥物治療及西醫(yī)治療CVA的文獻(xiàn)；（2）實驗研究等非臨床治療性文獻(xiàn)；（3）綜述、經(jīng)驗總結(jié)、理論探討、個案報道等類型的研究；（4）試驗無法進(jìn)行明確的統(tǒng)計處理。

1.4 文獻(xiàn)納入 兩名研究者獨立提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第三方研究者決定其是否納入。由兩名評價員對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗獨立進(jìn)行提取數(shù)據(jù)，輸入數(shù)據(jù)庫，完成后交叉核對，不一致處通過討論協(xié)商確定。

1.5 質(zhì)量評價 對最后納入文獻(xiàn)采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，評估內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)序列生成；（2）分配序列隱藏；（3）對受試者和工作人員的盲法；（4）對結(jié)局盲法的評估；（5）不完整結(jié)果數(shù)據(jù)；（6）選擇性的結(jié)果報告；

（7）其他偏倚來源。對每一個研究，針對上述問題作出“低”（低度偏倚）、“高”（高度偏倚）、“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。依據(jù)Jadad評分改良版進(jìn)行質(zhì)量評分[13]：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)（2分），不清楚（1分），不恰當(dāng)（0分）；（2）隨機(jī)化隱藏：恰當(dāng)（2分），不清楚（1分），不恰當(dāng)（0分），未使用（0分）；（3）盲法：恰當(dāng)（2分），不清楚（1分），不恰當(dāng)（0分）；（4）撤出與退出：描述了撤出或退出的數(shù)目和理由（1分），未描述撤出或退出的數(shù)目或理由（0分）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P>0.05），采用固定效應(yīng)模型（fixed effects mode1）對各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究問存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects mode1）進(jìn)行分析。潛在的發(fā)表性偏倚用漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩查結(jié)果 共檢索出文獻(xiàn)中文3800篇[（維普1645篇，CNKI 658篇，萬方492篇，英文5篇（PuB Med 4篇，西文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫1篇）]。閱讀題名、摘要并去重后剩下中文484篇，英文0篇，查找并閱讀全文，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出文獻(xiàn)21篇[14-34]。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 最終納入的21篇文獻(xiàn)中，共1966例病例數(shù)。采用Jadad質(zhì)量評分法進(jìn)行質(zhì)量評價，本研究檢索到文獻(xiàn)均為2～5分，其中4～5分的文獻(xiàn)4篇[24，30，33-34]。描述了隨機(jī)方法的文獻(xiàn)9篇[14，19，24，27-28，30-31，33-34]，有4篇描述了隨機(jī)方案的隱藏[24，30，33-34]，1篇提及盲法的實施[30]；3篇文獻(xiàn)提及脫落病例[31，33-34]，有1篇描述了脫落的原因[33]；有隨訪的文獻(xiàn)7篇[16，20，24-26，29，34]，有1篇提及失訪[16]，但未描述失訪的原因。11篇文獻(xiàn)提到出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況及例數(shù)[15，19-25，30，33-34]。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，見表1、2。

2.3 中醫(yī)藥治療CVA的效果分析

2.3.1 總有效率 21個研究[14-16，18-21]比較了總有效率（異質(zhì)性檢驗，P=0.02，I2=45%<50%，采用固定效應(yīng)模型），結(jié)果提示中醫(yī)藥治療CVA的總有效率高于目前常規(guī)西藥治療的療效[RR=1.13，95%CI（1.09，1.17），P<0.000 01]。見圖1。

2.3.2 復(fù)發(fā)率 4個研究[14-16，18-21]描述了咳嗽的復(fù)發(fā)率（異質(zhì)性檢驗P=0.67，I2=0，采用固定效應(yīng)模型），結(jié)果提示中醫(yī)藥治療CVA比常規(guī)西藥治療更不容易復(fù)發(fā)[RR=0.47，95%CI（0.30，0.72），P=0.0006]。見圖2。

2.3.3 肺功能

2.3.3.1 PEF（%） 3個研究[14，19]比較了治療后PEF（%）水平（異質(zhì)性檢驗P=0.37，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型[MD=0.18，95%CI（-2.83，3.91），P=0.91]，見圖3。

2.3.3.2 PEF（L/s） 6個研究[14，19]比較了治療后PEF（L/s）水平[異質(zhì)性檢驗P=0.78，I2=0，采用固定效應(yīng)模型，MD=-0.07，95%CI（-0.32，0.18），P=0.58]，見圖4。

2.3.3.3 FEV1（L） 7個研究[14，19]比較了治療后FEV1（L）水平[異質(zhì)性檢驗P<0.000 01，I2=82%>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=0.14，95%CI（-0.03，0.31），P=0.12]，見圖5。

2.3.3.4 FEV1（%） 2個研究比較了治療后FEV1（%）[異質(zhì)性檢驗P=0.17，I2=47%>50%，采用固定效應(yīng)模型，MD=0.14，95%CI（-3.05，2.77），P=0.92]，見圖6。

2.3.3.5 FVC 3個研究[14，19]比較了治療后FVC水平[異質(zhì)性檢驗P<0.000 01，I2=93%<50%，采用固定效應(yīng)模型，MD=0.08，95%CI（-0.28，0.44），P=0.66]，見圖7。

2.3.3.6 FEV1/FVC 2個研究[14，19]比較了治療后FEV1/FVC水平[異質(zhì)性檢驗P=0.0009，I2=91%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=9.68，95%CI（-3.37，22.74），P=0.15]。見圖8。PEF、FEV1、FVC與FEV1/FVC比較的結(jié)果提示中醫(yī)藥治療對肺功能的改善與常規(guī)西藥組比較，兩者療效相當(dāng)，無顯著性差異。

2.3.4 Dmin（最小反應(yīng)閾值：指呼吸阻力開始呈線性上升時的藥物累積量，表示氣道的敏感性） 2個研究[20-21]比較了治療后Dmin水平[異質(zhì)性檢驗P=0.94，I2=0，采用固定效應(yīng)模型，MD=3.38，95%CI（2.252，4.51），P<0.000 01]，見圖9。提示中醫(yī)藥治療較西藥組更能減輕氣道的敏感性。

2.3.5 支氣管激發(fā)試驗陰轉(zhuǎn)率 4個研究[14-16，18-21]

描述了支氣管激發(fā)試驗陰轉(zhuǎn)率（異質(zhì)性檢驗P=0.27，I2=23%<50%，采用固定效應(yīng)模型），結(jié)果提示中醫(yī)藥治療CVA的支氣管激發(fā)試驗陰轉(zhuǎn)率與常規(guī)西藥治療的陰轉(zhuǎn)率的差異無顯著意義[RR=1.46，95%CI（0.97，2.20），P=0.07]，見圖10。

2.3.6 外周血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS） 8個研究[14，19]比較了治療后外周血EOS（10-9/L）水平[異質(zhì)性檢驗P<0.000 01，I2=97%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=31.78，95%CI（-75.92，139.48），P=0.56]，見圖11。

2.3.7 血清總IgE 6個研究[14，19]比較了治療后血清總IgE（U/mL）水平[異質(zhì)性檢驗P=0.84，I2=0，采用固定效應(yīng)模型，因其中1個研究的IgE的單位未注明，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD=-0.14，95%CI（-0.34，0.06），P=0.18]，見圖12。

2.3.8 嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白（ECP） 3個研究[14，19]比較了治療后ECP水平[異質(zhì)性檢驗P<0.0001，I2=98%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=-7.55，95%CI（-24.33，9.22），P=0.38]，見圖13。

2.3.9 IL指標(biāo)

2.3.9.1 IL-5 2個研究[14，19]比較了治療后IL-5（ng/L）水平[異質(zhì)性檢驗P=0.47，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，MD=-7.55，95%CI（-18.88，-14.93），P<0.000 01]，見圖14。

2.3.9.2 IL-8 2個研究[14，19]比較了治療后IL-8（pg/L）水平[異質(zhì)性檢驗P=0.02，I2=83%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=-0.93，95%CI（-5.82，3.95），P=0.71]，見圖15。

2.3.9.3 IL-13 2個研究[14，19]比較了治療后IL-13（ng/L）水平[異質(zhì)性檢驗P=0.02，I2=82%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=10.48，95%CI（-11.84，32.8），P=0.36]，見圖16。外周血EOS、ECP、血清總IgE、炎癥因子比較的結(jié)果提示中醫(yī)藥治療對上述指標(biāo)的改善與常規(guī)西藥組比較，兩者療效相當(dāng)，無顯著性差異。

2.4 發(fā)表性偏倚 21個研究的總有效率具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，對其總有效率繪制漏斗圖，未見顯著的不對稱性，見圖17。

3 討論

本研究為中醫(yī)藥與常規(guī)西藥（吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管舒張劑）對照治療CVA研究的Meta分析。結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療CVA的總有效率、降低氣道敏感性、減少咳嗽的復(fù)發(fā)等方面的療效均優(yōu)于常規(guī)西藥對照組，對于肺功能、外周血EOS、血清總IgE、ECP、炎癥因子（IL-5、IL-8、IL-13）的改善與常規(guī)西藥組療效相當(dāng)，且用藥安全，不良反應(yīng)少、輕。

本系統(tǒng)評價試驗的有4篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量較高（Jadad評分4～5分），其余文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低（2～3分）。由于觀察指標(biāo)不一致，部分Meta分析的研究個數(shù)少，樣本含量低，同時，因為本研究中所有資料均為已發(fā)表文獻(xiàn)（包括研究生優(yōu)秀論文），缺乏未發(fā)表文獻(xiàn)的證據(jù)，從而影響結(jié)論的真實性和可靠性。大部分試驗對隨機(jī)化、病例退出和失訪的描述十分有限，有4篇提及隨機(jī)隱匿，4篇描述了病例脫落及失訪（其中僅1篇提示了脫落的原因），1篇文獻(xiàn)對盲法進(jìn)行了描述，從而使我們無法判斷試驗是否正確地進(jìn)行。CVA容易發(fā)展成典型哮喘，但無一項研究提及典型哮喘的發(fā)生率，從而使中醫(yī)藥的遠(yuǎn)期療效沒有得到進(jìn)一步證實。因此，在以后的臨床試驗中，有必要對中醫(yī)藥治療CVA進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的、大樣本的雙盲隨機(jī)對照試驗。在設(shè)計和實施臨床試驗時，應(yīng)重視對隨機(jī)方案的隱藏和盲法的實施，詳細(xì)記錄病例退出和失訪的情況，并進(jìn)行分析，治療后應(yīng)定期隨訪，報道典型哮喘的發(fā)生率。

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（收稿日期：2016-12-29） （本文編輯：程旭然）