恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床研究

楊元素，李 麗，黃夏寒

恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床研究

楊元素，李 麗，黃夏寒

目的探討恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效和安全性。方法選取慢性乙型肝炎患者77例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組給予口服恩替卡韋治療，對(duì)照組給予口服拉米夫定治療，療程48周。于治療前、治療后12周、24周、48周觀察患者的肝功能、HBsAg、HBeAg、HBV DNA等指標(biāo)的變化。結(jié)果治療48周時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組ALT復(fù)常率分別為66.7%和63.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為30.8%和25.6%，高于對(duì)照組的10.5%和7.9%（P均＜0.05）；試驗(yàn)組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為71.8%，高于對(duì)照組的44.7%（P＜0.05）；試驗(yàn)組HBsAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為5.1%和2.6%，對(duì)照組為2.6%和0，2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論恩替卡韋對(duì)于慢性乙型肝炎具有顯著的抗病毒作用，效果優(yōu)于拉米夫定，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

慢性乙型肝炎；恩替卡韋；拉米夫定；療效；安全性

對(duì)于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療，早期多采用干擾素治療，但因其應(yīng)答率和耐受性較差以及不良反應(yīng)較多而限制了使用。目前，核苷（酸）類似物已成為慢性乙型肝炎抗病毒治療的主流方式。拉米夫定（lamivudine, LAM）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil, ADV）、恩替卡韋（entecavir, ETV）、替比夫定（telbivudine, LDT）及替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）等均是目前常用的抗HBV藥物，它們能夠有效抑制HBV的復(fù)制，改善組織炎癥，具有較好的臨床療效[1]。本研究觀察我院慢性乙型肝炎患者ETV和LAM的臨床使用情況，同時(shí)探討ETV的臨床效果和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2014年1月—2016年7月涼山州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者77例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組，分別接受ETV治療和LAM治療。試驗(yàn)組（ETV組）39例，對(duì)照組（LAM組）38例。所有患者診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》規(guī)定的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，患者血清HBeAg、HBsAg持續(xù)陽性超過6個(gè)月，HBV DNA≥105copies/ml，血清總膽紅素＜2×ULN，6個(gè)月內(nèi)未接受抗病毒治療也未服用其他抗生素。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有甲型肝炎、丙型肝炎等其他類型的病毒性肝炎；合并肝硬化、酒精性肝病、藥物性肝損害及其他代謝性肝??；伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙；妊娠及哺乳期患者；治療前6個(gè)月使用過其他抗病毒藥物。所有患者均自愿參與本次研究并簽署《知情同意書》。2組患者性別、年齡、HBV DNA及ALT水平均衡，具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組口服ETV分散片（江西青峰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20100141）1片/d（規(guī)格0.5 mg）；對(duì)照組口服LAM片（安微貝克生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20103618）1片/d（規(guī)格0.1g），連續(xù)服藥48周，分別于治療后12、24、48周檢測(cè)療效指標(biāo)，全程密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)。

表1 2組基線指標(biāo)Table1 Baseline data of 2 groups

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者治療后12、24、48周肝功、腎功相關(guān)指標(biāo)，血清ALT的復(fù)常率，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，HBsAg陰轉(zhuǎn)率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBV DNA載量。我院檢驗(yàn)科將HBV DNA定量分析小于1000 copies/ml定為HBV DNA陰轉(zhuǎn)。

1.4 檢測(cè)儀器 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)在本院檢驗(yàn)科完成。用貝克曼公司生產(chǎn)的自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能和腎功能等指標(biāo)。用ELISA方法檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe，根據(jù)試劑盒說明進(jìn)行操作。用DA7600熒光定量PCR法（廣州中山達(dá)安DA7600熒光定量PCR儀）測(cè)定HBV DNA載量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，2組比較采用成組t檢驗(yàn)（組間方差齊）。2組計(jì)數(shù)比較采用χ2檢驗(yàn)或矯正χ2檢驗(yàn)或確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝功能指標(biāo)變化 2組治療后12周、24周、48周TBIL、ALT、AFP、AST、GGT水平變化見表2。48周時(shí)，2組ALT、AFP、AST、GGT均降到正常值范圍，2組較治療前（基線）下降幅度（差值d）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組TBIL仍未降到正常值，試驗(yàn)組為（19.7±9.8）μmol/L，對(duì)照組為（25.1±11.2）μmol/L，但是試驗(yàn)組下降幅度大于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。2組各時(shí)間點(diǎn)ALT復(fù)常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，48周時(shí)試驗(yàn)組和對(duì)照組ALT復(fù)常率分別為66.7%和63.2%，見表4。

表2 2組治療期間肝功能指標(biāo)變化（±s）Table 2 Changes of liver function in 2 groups during treatment（±s）

表2 2組治療期間肝功能指標(biāo)變化（±s）Table 2 Changes of liver function in 2 groups during treatment（±s）

指標(biāo)基線12周24周48周試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組TBIL(μmol/L) 39.2±17.338.4±19.030.1±14.036.1±11.723.2±12.031.5±13.219.7±9.8 25.1±11.2 ALT(U/L) 132.1±119.5130.2±109.351.4±22.764.5±25.740.1±20.349.4±21.5 35.1±19.4 43.7±20.1 AFP(μg/L) 67.1±31.468.0±36.341.2±22.157.3±29.127.1±10.334.2±12.719.1±6.7 23.7±9.4 AST(U/L) 99.0±54.197.6±51.362.3±32.171.4±40.849.8±19.453.6±22.1 32.4±10.5 47.3±16.2 GGT(U/L) 101.4±70.597.9±71.371.5±32.179.3±43.643.4±20.452.1±23.4 36.4±16.8 40.7±19.5

表3 2組治療前后（48周）肝功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of liver function before and after treatment（48weeks） between 2 groups（±s）

表3 2組治療前后（48周）肝功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of liver function before and after treatment（48weeks） between 2 groups（±s）

指標(biāo)試驗(yàn)組(n=39)對(duì)照組(n=38)t值P值治療前治療后差值d治療前治療后差值d TBIL(μmol/L) 39.2±17.319.7±9.819.5±4.638.4±19.0 25.1±11.2 13.3±8.93.8450.000 ALT(U/L) 132.1±119.5 35.1±19.4 97.0±109.3130.2±109.3 43.7±20.186.5±98.10.4430.659 AFP(μg/L) 67.1±31.419.1±6.7 48.0±31.268.0±36.3 23.7±9.444.3±39.90.4540.651 AST(U/L) 99.0±54.1 32.4±10.5 66.6±47.697.6±51.3 47.3±16.250.3±42.11.0590.116 GGT(U/L) 101.4±70.5 36.4±16.8 65.0±63.197.9±71.3 40.7±19.557.2±40.30.6450.521

表4 2組ALT復(fù)常率比較[例(%)]Table 4 Comparison of ALT recovery rate between 2 groups [cases(%)]

2.2 HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 治療48周時(shí)，試驗(yàn)組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為30.8%和25.6%，高于對(duì)照組的10.5%和7.9%（P均＜0.05），但是12周、24周時(shí)2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

2.3 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率 治療48周時(shí)，試驗(yàn)組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為71.8%，高于對(duì)照組的44.7%（P＜0.05），但是12周、24周時(shí)2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表6。

表5 2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較[例(%)]Table 5 Comparison of HBeAg negative conversion rate and serological conversion rate between 2 groups[cases(%)]

表6 2組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較[例(%)]Table 6 Comparison of HBV DNA negative conversion rate between 2 groups[cases(%)]

2.4 HBsAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 治療48周時(shí)，試驗(yàn)組HBsAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為5.1%和2.6%，對(duì)照組為2.6%和0，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表7。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，試驗(yàn)組中有19例患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、惡心、眩暈、食欲減退、體質(zhì)量減輕等不良反應(yīng)，對(duì)照組中也有17例患者出現(xiàn)上述類似癥狀，所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的癥狀。治療期間對(duì)患者的腎功能和血常規(guī)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，所有患者的相關(guān)指標(biāo)均正常。

表7 2組HBsAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較[例(%)]Table 7 Comparison of HBsAg negative conversion rate and serological conversion rate between 2 groups[cases(%)]

3 討 論

慢性乙型肝炎是肝炎的常見類型， HBV在肝內(nèi)復(fù)制，引起肝細(xì)胞損傷，長(zhǎng)期可造成肝細(xì)胞炎癥、壞死，進(jìn)一步可累及多器官的損傷，導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。其中，15%～40%的慢性乙型肝炎可演變?yōu)楦斡不?、肝功能衰竭、原發(fā)性肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥，每年約有100萬人死于終末期肝病及其并發(fā)癥，慢性乙型肝炎已成為全球性的衛(wèi)生問題，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命[2-3]。對(duì)慢性乙型肝炎主要采取抗病毒治療方法，抗HBV藥物經(jīng)歷了干擾素到核苷（酸）類似物的發(fā)展歷程。上世紀(jì)80年代末，干擾素的大量投放市場(chǎng)給乙型肝炎患者帶來了福音，但其耐受性較差，不良反應(yīng)多，價(jià)格昂貴且只能注射用藥大大限制了應(yīng)用范圍[4]。核苷（酸）類似物在乙型肝炎治療中的應(yīng)用越來越受到臨床廣泛認(rèn)可。

LAM是臨床常用的乙型肝炎抗病毒藥物，作為一種核苷類似物，它的作用機(jī)制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，從而抑制肝炎病毒的復(fù)制，但近年來其高耐藥性越來越受到臨床的關(guān)注，相關(guān)研究報(bào)道，其用藥1年耐藥率可達(dá)24%，用藥4年耐藥率高達(dá)70%[5-6]。近年來，ETV作為一種新型的抗HBV藥物得到越來越多的臨床關(guān)注和應(yīng)用。ETV為有碳環(huán)的鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)磷酸激酶的作用下，可形成三磷酸鹽抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而抑制HBV的合成[7-8]。有研究結(jié)果顯示，ETV治療慢性乙型肝炎 48周，HBV DNA、HBeAg水平低于檢測(cè)下限比率、ALT復(fù)常率可分別達(dá)到76%、18%和90%，顯示ETV具有較好的臨床效果[9]。大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析表明，ETV治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率通常為21%，高于LAM的16%，但是2者HBsAg轉(zhuǎn)陰率仍然很低，為0～2%[10]。

本研究中，治療48周時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組ALT復(fù)常率分別為66.7%和63.2%。試驗(yàn)組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為30.8%和25.6%，高于對(duì)照組的10.5%和7.9%，但是12、24周時(shí)2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為71.8%，高于對(duì)照組的44.7%，但是12、24周時(shí)2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組HBsAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為5.1%和2.6%，對(duì)照組的2.6%和0，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療過程中，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。

本研究顯示， ETV較LAM具有顯著的抗病毒作用，對(duì)慢性乙型肝炎的治療效果確切且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，是一種安全有效的抗HBV藥物。ETV療效優(yōu)于LAM。但是在基層醫(yī)院，由于患者經(jīng)濟(jì)原因，接受LAM治療的患者仍然占有一定的比例。我們相信，隨著一線抗HBV藥物價(jià)格的下降，基層醫(yī)院接受ETV等高效、低耐藥屏障藥物的患者比例會(huì)增加。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］. 中華內(nèi)科雜志，2011，50(2):168-179.

[2] Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti I, et al. Sustained responses and loss of HBsAg in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B who stop long-term treatment with adefovir ［J］. Gastroenterology, 2012, 143(3):629-636.

[3] 毛青. 慢性乙型肝炎病毒感染者抗病毒治療的現(xiàn)狀與思考［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2013, 16(4):289-292.

[4] 張怡. 干擾素治療乙型肝炎的效果分析［J］. 解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2016，34(2):273.

[5] 胡家光， 江建寧. 乙型肝炎病毒各基因區(qū)變異與核苷酸類似物耐藥關(guān)系的研究進(jìn)展［J］. 內(nèi)科，2010，5(3):305-308.

[6] Chen CH, Lin CL, Hu TH, et al. Entecavir vs. lamivudine in chronic hepatitis B patients with severe acute exacerbation and hepatic decompensation［J］. J Hepatol, 2014, 60(6):1127-1134.

[7] 康健，馬德強(qiáng)，張銀華. 恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效和安全性評(píng)價(jià)［J］. 臨床內(nèi)科雜志，2012，29(8):551-552.

[8] 唐茂華，陳積，饒麗萍. 恩替卡韋、阿德福韋、拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效比較［J］. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，30(2):156-158.

[9] 姚光弼，張定鳳，王寶恩，等. 恩替卡韋抗乙型肝炎病毒劑量和療效的研究［J］. 中華肝臟病雜志，2005，13(7):484-487.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）［J］.傳染病信息，2015，28(6):321-340.

（2016-11-05收稿 2016-12-25修回）

（本文編輯 張?jiān)戚x）

Clinical studies on entecavir therapy for the treatment of chronic hepatitis B

YANG Yuan-su, LI Li, HUANG Xia-han
Department of Spleen and Stomach Liver Disease, Liangshan Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital, Xichang 615000, China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of entecavir in treatment of chronic hepatitis B.MethodsSeventyseven chronic hepatitis B patients were assigned into two groups (test group and control group) randomly. The test group received oral entecavir treatment, while the control group received lamivudine treatment. The total course of treatment was 48 weeks. The changes of liver function, HBsAg, HBeAg, HBV DNA and other indexes were observed before and after treatment in 12 weeks, 24 weeks and 48 weeks.ResultsAfter 48 weeks′ treatment, the ALT recovery rate of the test group and the control group were 66.7% and 63.2%, respectively. There was no statistically significant difference between the 2 groups. The HBeAg negative conversion rate and serological conversion rate of the test group were 30.8% and 25.6%, respectively, which were higher than those of the control group (10.5% and 7.9%, respectively, P ＜0.05). The HBV DNA negative conversion rate of the test group was 71.8%, higher than that of the control group of 44.7%. The HBsAg negative rate and serological conversion rate in the test group were 5.1% and 2.6%, while 2.6% and 0 in the control group. There was no statistically significant difference between the 2 groups. No serious adverse reactions occurred in all patients.ConclusionsEntecavir has significant curative effect for chronic hepatitis B, the effect is superior to lamivudine, and has no serious adverse reactions.

chronic hepatitis B; entecavir; lamivudine; curative effect; security

R575.2

A

1007-8134(2017)01-0034-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.01.011

615000 西昌，涼山州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脾胃肝病科（楊元素、李麗、黃夏寒）