干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白研究初探

李東富，覃 嶺，張永宏

干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白研究初探

李東富，覃 嶺，張永宏

生物機(jī)體存在多種方式減緩甚至阻止病毒復(fù)制。其機(jī)制主要通過(guò)抗病毒蛋白來(lái)介導(dǎo)，可因干擾素誘導(dǎo)而擴(kuò)大。在這些干擾素刺激蛋白中，干擾素誘導(dǎo)的跨膜（interferon-induced transmembrane, IFITM）蛋白家族獨(dú)樹(shù)一幟，其通過(guò)阻止病毒透過(guò)細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層而防止病毒感染。目前已知，至少有3種IFITM具有抗病毒活性：IFITM1、IFITM2以及IFITM3。這些跨膜蛋白已被證實(shí)在體外細(xì)胞培養(yǎng)中能阻止多種RNA病毒感染，包括登革熱病毒、埃博拉病毒、甲型流感病毒、SARS冠狀病毒和西尼羅病毒等。人ifitm3基因多態(tài)性與季節(jié)性流感/高致病性禽流感病情嚴(yán)重程度相關(guān)，但介導(dǎo)其抗病毒作用的具體分子機(jī)制仍不完全清楚。本文主要討論ifitm基因、IFITM蛋白及其抗病毒作用和可能的作用機(jī)制，從而在研究病毒感染和腫瘤治療中另辟蹊徑，尋找最佳治療方案。

ifitm基因； IFITM蛋白；作用；機(jī)制

1 IFITM家族分子

1.1 IFITM家族分子基因 干擾素誘導(dǎo)的跨膜（interferon-induced transmembrane, IFITM）蛋白是最早被發(fā)現(xiàn)的一批干擾素誘導(dǎo)蛋白[1]，被命名為9-27（IFITM1）、1-8D（IFITM2）、1-8U（IFITM3），而在小鼠中依次命名為fragilis2，fragilis3，fragilis。IFITM蛋白屬于跨膜蛋白家族，根據(jù)基因相似性和推定功能，IFITM蛋白還可進(jìn)一步分為3種[2]。第一種為所有具有抗病毒活性的人類蛋白，即免疫相關(guān)IFITM蛋白，命名為IFITM1、IFITM2、IFITM3。IFITM2與IFITM3高度同源，IFITM1略有不同。此種蛋白還包括以上鼠源性同源基因編碼的IFITM蛋白和鼠源性IFITM6、IFITM7。IFITM7由IFITM1來(lái)源的無(wú)內(nèi)含子的反轉(zhuǎn)基因編碼。在諸如恒河猴等其他物種中，尚不能認(rèn)為其ifitm2/3基因與人類的ifitm2/3等位基因相同[2-5]。人類ifitm基因位于11號(hào)染色體，鼠位于7號(hào)染色體，雞位于5號(hào)染色體，鼠ifitm7位于16號(hào)染色體，可能由ifitm1逆轉(zhuǎn)錄而來(lái)。除了ifitm7，人類及鼠類編碼ifitm的基因都含有1個(gè)內(nèi)含子以分隔2段外顯子，而這些基因多數(shù)附加1個(gè)前驅(qū)非編碼的外顯子。如圖1所示。

圖1 ifitm 基因模式圖[3]免疫相關(guān)基因（ifitm1，ifitm2，ifitm3）在人類形成1個(gè)基因簇，在小鼠和禽類中同樣存在（帶顏色的表示外顯子，其中較小部分即為前驅(qū)非編碼外顯子）Figure1 Schematic diagram of ifitm

IFITM家族的多態(tài)性、異質(zhì)性提示其進(jìn)化過(guò)程經(jīng)歷了強(qiáng)烈的正向選擇，與其制約病毒因子的功能相符[2]。第二種和第三種IFITM分別是IFITM5及IFITM10。雖然ifitm10基因臨近人類ifitm基因位點(diǎn)，而ifitm5基因位于ifitm基因位點(diǎn)之中，但這兩種蛋白都非干擾素可誘導(dǎo)，也不具備抗病毒活性[2]，反映了基因的純化過(guò)程，而非橫向選擇過(guò)程，且兩者在大多數(shù)脊椎動(dòng)物中都有明確的等位基因。

研究發(fā)現(xiàn)，ifitm基因存在劑量效應(yīng)。Smith等[4]分別用鼠源化相對(duì)低毒的H3N2（A/X-31）和2009年疫情H1N1感染ifitm3-/-小鼠及野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)ifitm3-/-小鼠在第6 d時(shí)體質(zhì)量下降大于25%者死亡，野生型小鼠第6 d時(shí)體質(zhì)量下降小于25%者康復(fù)。Bailey等[6]以H1N1（A/PR/8/34）分別感染ifitm3-/-和ifitmDel-/-的小鼠，發(fā)現(xiàn)其相較于野生型小鼠，體質(zhì)量減輕更快，在第6 d時(shí)體質(zhì)量下降均大于20%者死亡，約60%野生型小鼠在7～8 d時(shí)體質(zhì)量下降大于20%，其余均康復(fù)。實(shí)驗(yàn)組和野生型小鼠雜交后代表現(xiàn)出介于兩者之間的抗病毒反應(yīng)，提示了ifitm3基因的劑量效應(yīng)。而ifitm3-/-、ifitmDel-/-和ifitm3+/-、ifitmDel+/-雜交小鼠之間抗病毒活性無(wú)明顯區(qū)別，提示鼠源性ifitm3在抗甲型流感病毒（inf l uenza A virus, IAV）感染中的重要作用，ifitm基因尚待進(jìn)一步研究。

1.2 IFITM家族分子的表達(dá) IFITM蛋白普遍存在于真核和原核生物中[7]，并廣泛表達(dá)于多種組織。對(duì)IFITM蛋白多向胚胎細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎中，ifitm3特異的表達(dá)于原始生殖細(xì)胞（primordial germ cells, PGCs），而不表達(dá)于臨近體細(xì)胞，因此IFITM3可作為代表小鼠生殖細(xì)胞活力的標(biāo)志物。IFITM1介導(dǎo)PGCs由中胚層遷移至內(nèi)胚層。Lange等[8]建立小鼠模型以研究IFITM蛋白在原始生殖細(xì)胞中的演變過(guò)程。ifitmDel-/-小鼠敲除位于7號(hào)染色體上120 kb的整個(gè)ifitm區(qū)域，ifitm1、ifitm2、ifitm3、ifitm5、ifitm6基因不表達(dá)，而由逆轉(zhuǎn)錄而來(lái)的位于16號(hào)染色體的ifitm7、ifitm10基因保持完整。這些小鼠正常生存，無(wú)任何發(fā)育缺陷，與野生型相比生育能力也無(wú)區(qū)別。

雖然IFITM在干擾素刺激后表達(dá)廣泛，但Bailey等[6]在研究IFITM的表達(dá)情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，IFITM主要表達(dá)于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、氣管和支氣管上皮細(xì)胞等流感病毒的靶組織中。例如，IFITM3在野生型小鼠的肺組織，尤其是呼吸道上皮、臟胸膜、內(nèi)皮細(xì)胞上都有固定表達(dá)，這些組織均構(gòu)成體內(nèi)外環(huán)境解剖屏障或分隔不同體腔，提示IFITM3能阻止感染擴(kuò)散。值得一提的是，Bailey在ifitmDel-/-小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)了病毒RNA，但未見(jiàn)到任何組織學(xué)改變。

IFITM5主要表達(dá)于成骨細(xì)胞[9]，其變異與成骨不全癥V型相關(guān)[10-11]。研究顯示，敲除ifitm5的小鼠，在胚胎發(fā)育期骨形成發(fā)生細(xì)微改變[9]，而IFITM10的表達(dá)方式及功能尚不完全清楚。

1.3 IFITM分子結(jié)構(gòu)研究 初期發(fā)現(xiàn)，ifitm基因編碼LEU-13抗原（現(xiàn)名CD225），提示至少存在部分IFITM1蛋白暴露于質(zhì)膜。其與B細(xì)胞受體組成部分CD19、CD21、CD81/TAPA-1（最直接）相關(guān)?？贵w交聯(lián)IFITM1可促進(jìn)白血病B細(xì)胞與T細(xì)胞粘附，抑制B細(xì)胞增殖，下調(diào)L-選擇蛋白。IFITM的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)提示其可能不存在天然配體，因此IFITM1抗體應(yīng)該是通過(guò)與IFITM1相關(guān)蛋白交聯(lián)而發(fā)揮作用。故考慮IFITM1為跨膜蛋白。

利用去污劑微粒對(duì)IFITM3進(jìn)行系統(tǒng)性定點(diǎn)自旋標(biāo)記和電子順磁共振，確定了C-末端單一的長(zhǎng)跨膜螺旋和在N-末端疏水區(qū)的膜內(nèi)段，并且確定了野生型IFITM3蛋白單體狀態(tài)[12]。

目前，已提出針對(duì)IFITM3蛋白的3種膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)模型[13]（圖2）。①基于流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞表面免疫染色實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，第一種IFITM3模型是1個(gè)雙跨膜蛋白，N-和C-末端暴露于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔或細(xì)胞外空間；②基于該N-和C-末端區(qū)域內(nèi)所插入的N-聯(lián)糖基化位不能被修改，第二種IFITM3模型為膜內(nèi)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，其N-和C-末端同時(shí)朝向細(xì)胞質(zhì)；③而最新實(shí)驗(yàn)，基于電子順磁共振和液態(tài)核磁共振研究結(jié)果，又提出第三種IFITM3模型，即II型跨膜蛋白，此模型結(jié)構(gòu)與其發(fā)揮抗病毒機(jī)制可能的結(jié)構(gòu)相符，但從IFITM3功能考慮又可以推導(dǎo)出其他與此相悖的膜拓?fù)淠Ｐ蚚14]。由此推測(cè)：IFITM3可能在病毒感染不同的階段或在不同類型的宿主細(xì)胞中存在多種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。進(jìn)一步深入研究IFITM3在不同的細(xì)胞類型中結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)性將有利于揭示其抗病毒機(jī)制。

2 IFITM蛋白分子功能

2.1 IFITM蛋白抗病毒作用 通過(guò)不同蛋白質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞融合的病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒假病毒都可以被一種或多種IFITM蛋白制約。IFITM抗病毒活性最早發(fā)現(xiàn)于1996年，該研究表明過(guò)表達(dá)IFITM1可抑制水泡性口炎病毒（vesicular stomatitis virus, VSV）復(fù)制。雖然程度不及干擾素誘導(dǎo)蛋白抗粘液病毒蛋白A，但是過(guò)表達(dá)人類IFITM1蛋白的小鼠細(xì)胞比對(duì)照組小鼠細(xì)胞抗VSV能力更強(qiáng)[15]，而抗IAV的能力相對(duì)較弱。盡管近期有研究指出其抗IAV能力較VSV更強(qiáng)，但此研究仍是第一篇關(guān)于IFITM蛋白抗病毒活性的報(bào)道。2009年，Brass[16]及Shapira[17]發(fā)現(xiàn)了IFITM3可能是IAV的制約因子。之后Brass進(jìn)一步證實(shí)了抗IFITM3的siRNA能明顯促進(jìn)H1N1（A/PR/8/34）在U2OS細(xì)胞中的復(fù)制，IFITM3特異性siRNA可對(duì)抗γ-干擾素介導(dǎo)的病毒抑制。在A549、U2OS、MDCK細(xì)胞系及雞胚成纖維細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)人類IFITM1、IFITM2、IFITM3均能抑制H1N1（A/ PR/8/34）、H3N2（A/Udorn/72），但不能抑制鼠白血病病毒（murine leukemia virus, MLV）。敲除ifitm基因（ifitmDel-/-）的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（mouse embryonic fi broblasts, MEFs）相較于其他野生型的MEFs，對(duì)IAV更易感；I/II型干擾素對(duì)于ifitmDel-/-的MEFs所起到的抗IAV能力也更弱。與此同時(shí)，IFITM1、IFITM2、IFITM3能有效抑制攜帶H1、H3、H5、H7紅細(xì)胞凝集素但不攜帶馬丘波病毒或MLV的感染，提示其對(duì)病毒的制約作用可能主要通過(guò)干擾某種紅細(xì)胞凝集素從而參與病毒融合。顆粒病毒，如登革熱病毒及西尼羅病毒，同樣易受IFITM制約。IFITM介導(dǎo)的病毒易感性隨細(xì)胞類型、病毒滴度、IFITM蛋白種類及其表達(dá)水平而改變。以下是IFITM相關(guān)病毒制約作用的研究。

圖2 IFITM 結(jié)構(gòu)模型IFITM蛋白由2個(gè)外顯子編碼而成，具有N端、跨膜區(qū)1、保守的胞內(nèi)環(huán)、跨膜區(qū)2和C端5個(gè)結(jié)構(gòu)域組成（圖中N代表N端，B代表保守的胞內(nèi)環(huán)，C代表C端，M1代表跨膜區(qū)1，M2代表跨膜區(qū)2）Figure 2 Structural models of IFITM

2.1.1 IAV 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都已證實(shí)IFITM對(duì)IAV具有抑制作用。IFITM3對(duì)IAV的制約作用顯著強(qiáng)于IFITM1和IFITM2。人或鼠的IFITM都能在人細(xì)胞上制約IAV，惟一例外的是鼠IFITM6，其僅在鼠細(xì)胞中起作用，能成功制約埃博拉病毒（Ebola virus, EBOV）假病毒[18]。小鼠實(shí)驗(yàn)中，IFITM3在制約IAV中起關(guān)鍵作用，而IFITM1、IFITM2作用有限甚至無(wú)顯著作用[6]。同時(shí)各型IAV，如H1N1、H3N2、H5N1、H7N1、H7N9，都能被IFITM制約，至今無(wú)IAV免疫逃避IFITM的報(bào)道。

2.1.2 黃病毒屬 黃病毒屬主要包括登革熱病毒1型、 2型，日本腦炎病毒和西尼羅病毒[18-19]。內(nèi)源性IFITM減少會(huì)增強(qiáng)病毒復(fù)制，而IFITM過(guò)表達(dá)會(huì)明顯抑制病毒復(fù)制。最新對(duì)于寨卡病毒的研究顯示：IFITM1和IFITM3均具有抑制病毒作用。實(shí)驗(yàn)表明，IFITM1對(duì)存在于細(xì)胞表面或早期通過(guò)內(nèi)體途徑進(jìn)入細(xì)胞的病毒更有效，而IFITM3則對(duì)晚期通過(guò)內(nèi)體途徑進(jìn)入細(xì)胞的病毒更有效，且過(guò)表達(dá)的IFITM1抑制程度低于IFITM3，兩者均通過(guò)直接改變細(xì)胞和/或病毒膜的性質(zhì)，阻斷融合孔形成，限制病毒基因組及其相關(guān)蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)來(lái)抑制病毒復(fù)制[20]。目前認(rèn)為IFITM抑制作用主要體現(xiàn)在病毒融合過(guò)程。黃病毒的結(jié)構(gòu)蛋白不能制作成逆轉(zhuǎn)錄病毒假病毒或VSV，所以研究使用的都是感染性病毒體或病毒樣顆粒（virus-like particle, VLP）。研究發(fā)現(xiàn)感染性病毒體和VLP的融合需要有活性的非結(jié)構(gòu)蛋白輔助，推測(cè)：IFITM蛋白很可能通過(guò)限制病毒融合從而具有抗病毒作用。然而，IFITM表達(dá)不影響電穿孔登革熱病毒復(fù)制子的效率[19]，考慮到黃病毒融合宿主細(xì)胞的部位類似IAV，所以有可能這些病毒都通過(guò)相同的機(jī)制被制約。

2.1.3 絲狀病毒與SARS冠狀病毒 在傳染性病毒和假病毒的消減實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)過(guò)表達(dá)和發(fā)夾RNA結(jié)構(gòu)，證明IFITM蛋白也能有效制約絲狀病毒EBOV和馬爾堡病毒，以及SARS冠狀病毒。盡管這些病毒屬于不同種屬，但都依賴溶酶體組織蛋白酶以激活其融合蛋白，因此均在內(nèi)吞后開(kāi)始融合。IFITM表達(dá)不改變?cè)诩?xì)胞裂解液中組織蛋白酶L活性水平，或細(xì)胞表面SARS病毒受體ACE2的水平[21]。IFITM對(duì)絲狀病毒和SARS冠狀病毒的限制模式與對(duì)IAV模式不同，比如絲狀病毒和SARS冠狀病毒對(duì)IFITM1更敏感，且人體細(xì)胞表面表達(dá)的鼠IFITM6能更有效地抑制絲狀病毒和SARS冠狀病毒。這些研究表明：不同種類IFITM蛋白對(duì)病毒具有特異性。

2.1.4 HIV-1 有研究發(fā)現(xiàn)干擾素誘導(dǎo)基因如：APOBEC3G、TRIM5a、TETHERIN或BST2、SAMHD1和MXB為有效的HIV限制因子[22]。最新研究表明，IFITM蛋白，特別是IFITM2和IFITM3通過(guò)拮抗HIV-1包膜蛋白，使HIV-1加工、組裝受損，從而抑制HIV-1感染[23]。IFITM蛋白可促進(jìn)HIV-1 gp120的脫落，且其C末端對(duì)HIV-1在細(xì)胞與細(xì)胞間的轉(zhuǎn)染和病毒融合具有抑制作用，值得注意的是IFITM蛋白與病毒融合的程度與其抑制病毒作用無(wú)嚴(yán)格相關(guān)性。

IFITM蛋白除對(duì)以上病毒具有抑制作用外，對(duì)棒狀病毒、布尼亞病毒、呼吸道合胞病毒、呼腸孤病毒等都具有抑制作用。同時(shí)，有研究表明IFITM蛋白家族尤其是IFITM3蛋白具有抗HBV復(fù)制活性的作用，其跨膜結(jié)構(gòu)域I （56-79AA）可能是IFITM3抑制HBV基因表達(dá)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域。

目前已知IFITM蛋白能廣泛抑制多種單鏈RNA病毒。有研究表明IFITM蛋白對(duì)雙鏈DNA病毒——非洲豬瘟病毒，有一定限制作用[24]。同時(shí)其對(duì)結(jié)核桿菌感染也有一定的抑制作用。研究通過(guò)對(duì)THP-1細(xì)胞慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)表達(dá)IFITM蛋白，在感染24 h后，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)IFITM蛋白的細(xì)胞系H37Rv-mCherry信號(hào)較空慢病毒載體低，且大大抑制了單核細(xì)胞中結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)（IFITM3：38.5%；IFITM1：24.7%；IFITM2：26.7%）[25]。

盡管IFITM蛋白抗病毒作用廣泛，但對(duì)白血病病毒、拉沙病毒、淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒、馬丘波病毒、奇昆古尼亞病毒、辛德比斯病毒、委內(nèi)瑞拉腦炎病毒、克里米亞-剛果出血熱病毒等不具有抑制作用[16,26-28]。

2.2 IFITM蛋白與腫瘤相關(guān)性 IFITM蛋白家族參與干擾素調(diào)控功能，具有廣泛的抗病毒作用。同時(shí)，干擾素可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡、增殖和分化從而在腫瘤的發(fā)生中起作用。研究發(fā)現(xiàn)IFITM3與肝癌相關(guān)，在原發(fā)性肝癌中，ifitm3高表達(dá)，且與肝癌結(jié)節(jié)大小相關(guān)：結(jié)節(jié)越大，分化越差，轉(zhuǎn)移程度越高，ifitm3表達(dá)越高；同時(shí)門脈伴有癌栓形成，TNM分期越靠后，ifitm3基因的表達(dá)也越高[29]。有研究表明，IFITM3可能通過(guò)對(duì)MMP-9的調(diào)控從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[30]。因此，IFITM3有望成為肝癌研究的新靶點(diǎn)，為肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后提供新的理論依據(jù)，但其具體機(jī)制尚待研究。除肝癌外，IFITM家族蛋白在胃癌、腸癌、乳腺癌、卵巢上皮性癌中也呈高表達(dá)狀態(tài)，但在黑色素瘤的某些細(xì)胞系基因中，ifitm卻呈低表達(dá)。有意思的是IFITM蛋白具有抗病毒作用，其高表達(dá)有利于病毒的抑制和清除，但在大多數(shù)腫瘤組織中高表達(dá)卻與癌癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其具體機(jī)制亟待研究。

3 IFITM蛋白作用機(jī)制

目前對(duì)IFITM蛋白作用機(jī)制研究已取得一些進(jìn)展，但其具體抗病毒機(jī)制仍不明確。IFITM蛋白主要在病毒進(jìn)入機(jī)體早期，通過(guò)阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞核而限制病毒復(fù)制，被認(rèn)為是抗病毒機(jī)制的第一道防線。以pH值或組織蛋白酶依賴方式融合的病毒可以被IFITM蛋白抑制，而像拉薩熱病毒利用網(wǎng)格蛋白和小窩蛋白獨(dú)立機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞則不能被IFITM蛋白所抑制。在IFITM家族中，IFITM3作用最為廣泛，研究也最為深入。對(duì)小鼠IFITM3蛋白結(jié)構(gòu)的研究表明，N-末端結(jié)構(gòu)域和CD225結(jié)構(gòu)域是IFITM3功能性結(jié)構(gòu)域。其跨膜區(qū)或近跨膜區(qū)的3個(gè)半胱氨酸被棕櫚?；揎椇罂稍鰪?qiáng)IFITM3 跨膜區(qū)與脂質(zhì)雙分子層的親和力，從而穩(wěn)定跨膜結(jié)構(gòu)。當(dāng)棕櫚酰化位點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)，IFITM3 的抗病毒能力減弱[31-32]。此外，IFITM3也可被泛素化修飾從而降低其抗病毒能力[32]。由此可見(jiàn)，IFITM蛋白的這兩種翻譯后修飾對(duì)抗病毒活性起到了雙向調(diào)節(jié)作用。

最近有研究表明IFITM蛋白還可以通過(guò)改變宿主細(xì)胞膜的物理性質(zhì)，如降低細(xì)胞膜的流動(dòng)性，增加膜膽固醇含量，增大膜外小葉的自發(fā)曲率限制病毒膜的半融合發(fā)揮其抗病毒效應(yīng)[33]。病毒的復(fù)制和擴(kuò)散主要通過(guò)在體內(nèi)增殖以及膜融合感染臨近細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)。Li等[33]研究發(fā)現(xiàn)，IFITM主要作用于細(xì)胞膜的半融合過(guò)程而非完全融合過(guò)程，但對(duì)囊膜和核內(nèi)體之間的半融合無(wú)抑制作用。

4 結(jié)論和展望

作為干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白，IFITM蛋白可抑制多種單鏈RNA病毒，其對(duì)雙鏈DNA病毒、結(jié)核桿菌也具有一定的限制作用，并且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)，但具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。隨著慢病毒載體越來(lái)越多地用于治療遺傳性疾病，改善氣道慢病毒基因轉(zhuǎn)移效率成為一大研究重點(diǎn)。通過(guò)對(duì)小鼠肺氣管和鼻腔氣道上皮細(xì)胞慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)效率的比較發(fā)現(xiàn)，肺氣管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效率更低，提示可能與其IFITM蛋白高表達(dá)相關(guān)。Hornick 等[34]還發(fā)現(xiàn)，在人和豬的離體實(shí)驗(yàn)中，IFITM蛋白可以部分地限制VSV-GFIV和GP64-FIV的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而限制基于慢病毒載體的基因轉(zhuǎn)移到呼吸道上皮細(xì)胞。目前可以確定，IFITM蛋白家族是GP64-介導(dǎo)的慢病毒基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的新的限制性因素，這一結(jié)論無(wú)種屬特異性，并具有用于改善基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、治療有關(guān)氣道上皮遺傳疾病的潛在臨床意義。

盡管對(duì)IFITM蛋白的作用已經(jīng)有所了解，但對(duì)其相關(guān)作用機(jī)制、變異以及與疾病的相關(guān)性尚待進(jìn)一步探索，從而為疾病的防控和治療提供理論支撐。

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（2016-07-19收稿 2016-12-27修回）

（本文編輯 閆晶晶）

Research on the interferon-induced transmembrane protein

LI Dong-fu, QIN Ling, ZHANG Yong-hong*
Biomedical Information Center of Beijing YouAn Hospital, Capital Medical University, 100069, China
*Corresponding author, E-mail: 13810108505@163.com

The living organisms have a variety of ways to slow down or even stop the virus replication. These mechanisms are mainly through mediating antiviral protein, and expanded by interferon inducement. Among these interferon-stimulated proteins, interferon-induced transmembrane (IFITM) family is unique, which prevents virus infection by blocking the virus permeating cell lipid bilayer. Now it is known that, at least 3 IFITMs have antiviral activities: IFITM1, IFITM2, and IFITM3. These transmembrane proteins in vitro cell culture can prevent many RNA virus infections, including dengue virus, Ebola virus, influenza virus, SARS coronavirus, West Nile virus and so on. IFITM3 gene polymorphism is associated with human seasonal influenza/HPAI disease, but the mechanism is still not fully understood. Here we discuss the antiviral functions of ifitm gene, IFITM proteins and the possible mechanisms, then the best regime may be found in the treatment of virus infection and tumor.

ifitm gene; IFITM protein; function; mechanism

R96

A

1007-8134(2017)01-0056-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.01.017

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81320108017，81271842）；北京市醫(yī)院管理局臨床技術(shù)創(chuàng)新項(xiàng)目（XMLX201411）

100069，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)信息中心（李東富、覃嶺、張永宏）

張永宏，E-mail: 13810108505@163.com