中藥干預(yù)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變作用機(jī)制研究進(jìn)展

饒瀟瀟 姚廣濤 文小平

摘要：糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，中藥在防治該病方面擁有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文從氧化應(yīng)激、代謝紊亂、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)微血管功能紊亂4個(gè)方面綜述近年來(lái)中藥干預(yù)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變作用機(jī)制研究進(jìn)展，為該病防治提供借鑒。

關(guān)鍵詞：中藥；糖尿病周?chē)窠?jīng)病變；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.036

中圖分類(lèi)號(hào)：R259.872 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）04-0130-04

Research Progress in TCM Intervention in Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy RAO Xiao-xiao， YAO Guang-tao， WEN Xiao-ping （Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

Abstract： Diabetic peripheral neuropathy is one of the common chronic complications of diabetes， and TCM has unique advantages in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. The article summarized the experimental research progress in the TCM intervention in treatment of diabetic peripheral neuropathy in recent years from the aspects of oxidative stress， metabolic disorders， neurological nutrition factor and neural microvascular dysfunction， with a purpose to provide better efficacy in clinical treatment.

Key words： TCM； diabetic peripheral neuropathy； review

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)50%～80%[1]。DPN主要產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)障礙，臨床表現(xiàn)為自發(fā)性四肢疼痛麻木、并伴有手套、襪筒式異樣感、肌肉無(wú)力萎縮、腱反射減弱或消失等。近年來(lái)，中藥對(duì)DPN的治療取得了明顯進(jìn)展。本文主要從氧化應(yīng)激、代謝紊亂、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)微血管功能紊亂4個(gè)方面綜述中藥治療DPN的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展。

1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指在高血糖狀態(tài)刺激下，機(jī)體產(chǎn)生過(guò)多的活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS），導(dǎo)致機(jī)體氧化系統(tǒng)和抗氧化防御系統(tǒng)失去平衡，最終造成組織細(xì)胞損傷。2001年Brownlee M[2]提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)，認(rèn)為高糖導(dǎo)致線(xiàn)粒體中ROS生成過(guò)多，從而引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且這一反應(yīng)貫穿于DPN多個(gè)代謝過(guò)程中，最終導(dǎo)致糖尿病各種慢性并發(fā)癥發(fā)生。因此，研究控制氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)治療糖尿病及其各種慢性并發(fā)癥具有重要意義。

1.1 清除自由基

ROS 是啟動(dòng)整個(gè)氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵，是反映細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平的直接指標(biāo)。馬靜等[3]利用溫通活血乳膏涂抹鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的SD大鼠8周，大鼠坐骨神經(jīng)丙二醛（MDA）水平降低，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）增加，說(shuō)明溫通活血乳膏可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)氧化還原間的平衡，起到治療DPN的作用。栗明等[4]用烏芪通絡(luò)膠囊溶液連續(xù)灌胃糖尿病大鼠8周，結(jié)果表明芪通絡(luò)膠囊可通過(guò)抑制ROS的表達(dá)來(lái)治療DPN大鼠。

1.2 提高抗氧化能力

1.2.1 提高抗氧化酶活性 在高糖環(huán)境下，抗氧化酶不僅數(shù)量下降，還抑制其基因正常表達(dá)。鄒大威等[5]研究表明用中藥復(fù)方糖絡(luò)寧連續(xù)給DM大鼠喂養(yǎng)8周能增加大鼠抗氧化酶基因表達(dá)，升高超氧化物歧化酶（SOD）活性。張濤靜等[6]在研究糖絡(luò)寧對(duì)糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)線(xiàn)粒體抗氧化劑活性影響的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大鼠線(xiàn)粒體抗氧化劑的活性均明顯改善。賈彩霞等[7]對(duì)糖尿病模型大鼠連續(xù)給藥復(fù)榮通脈膠囊8周，大鼠SOD水平升高，MDA水平下降，表明復(fù)榮通脈膠囊具有顯著拮抗氧化應(yīng)激的作用。

1.2.2 激活NF-E2相關(guān)因子 NF-E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）是近來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種轉(zhuǎn)錄因子。研究表明，敲除Nrf2基因的小鼠，更易于發(fā)生氧化應(yīng)激，由此得出機(jī)體內(nèi)的酶抗氧化系統(tǒng)有可能是通過(guò)Nrf2的轉(zhuǎn)錄激活啟動(dòng)的[8]。張會(huì)欣等[9]、Yang X W[10]等研究發(fā)現(xiàn)，中藥能通過(guò)激活Nrf2來(lái)改善糖尿周?chē)窠?jīng)病變的氧化應(yīng)激。

1.3 抑制MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路途徑

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是將信號(hào)從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部重要的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，主要包括p38MAPK、JNK和Erk1/2三條主要途徑。p38MAPK是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，氧化應(yīng)激時(shí)能夠促進(jìn)p38MAPK磷酸化水平，引起神經(jīng)細(xì)胞受損。JNKs為應(yīng)激活化蛋白激酶，其在細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，可被多種因素刺激所激活。

王超等[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊可通過(guò)抑制p38MAPK磷酸化途徑，抑制DPN小鼠的氧化應(yīng)激，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。栗明等[12]研究發(fā)現(xiàn)，烏芪通絡(luò)膠囊能降低大鼠背根L4/L5神經(jīng)節(jié)的p38 MAPK、JNK1/2的蛋白表達(dá)，從而達(dá)到治療目的。李步滿(mǎn)等[13]用糖絡(luò)寧浸膏給DPN大鼠治療12周后發(fā)現(xiàn)，大鼠背神經(jīng)根節(jié)p-p46JNK、p-p38MAPK、p-Erk1/2活性蛋白表達(dá)均明顯減少，表明糖絡(luò)寧浸膏能反向調(diào)控MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，從而拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)。

1.4 抑制細(xì)胞凋亡

Bcl-2和Bax是細(xì)胞凋亡過(guò)程中的正、負(fù)調(diào)控因子，Caspase-3是細(xì)胞凋亡的最后執(zhí)行者和重要的蛋白酶，活化后可以裂解相關(guān)的胞漿和胞核底物，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

楊鑫偉等[10]實(shí)驗(yàn)研究表明，糖絡(luò)寧能降低糖尿病大鼠的ROS含量，提高Bcl-2的蛋白水平，抑制Bax的表達(dá)，從而抑制糖尿周?chē)窠?jīng)病變。侯英等[14]發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰活血中藥方（黃芪、葛根、雞血藤、郁金、茯苓等）給DPN大鼠連用8周后，DPN大鼠坐骨神經(jīng)細(xì)胞中Bax表達(dá)降低，Bcl-2表達(dá)增加。易文明等[15]研究表明，糖痹康能使大鼠坐骨神經(jīng)中的ROS、MDA含量均顯著降低，SOD含量明顯升高，Caspase-3蛋白表達(dá)顯著減少，表明糖痹康可能由此減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，延緩DPN的進(jìn)展。

1.5 抑制核因子-κB活化

核因子（NF）-κB因子具有調(diào)控多種基因轉(zhuǎn)錄的作用。目前認(rèn)為NF-κB主要通過(guò)糖基化終產(chǎn)物（AGEs）、高糖與氧化應(yīng)激、炎癥細(xì)胞因子等參與DPN的發(fā)生，它的異常激活是DPN發(fā)病的重要分子機(jī)制。

韓靜等[16]運(yùn)用黃連、鬼箭羽等煎煮得到的活血解毒方給糖尿病模型大鼠連續(xù)灌胃16周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，活血解毒方降低大鼠坐骨神經(jīng)內(nèi)的NF-κB表達(dá)。冷錦紅等[17]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用辛味通絡(luò)、藤類(lèi)通絡(luò)和蟲(chóng)類(lèi)通絡(luò)中藥分別給藥2、4、8周后，采用免疫組化技術(shù)和蛋白印記技術(shù)檢測(cè)DNP大鼠坐骨神經(jīng)中NF-κB的蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)明顯的抑制作用，進(jìn)而阻止DPN的發(fā)生。

2 代謝紊亂

2.1 干預(yù)多元醇及其相關(guān)通路

糖尿病狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)高血糖使細(xì)胞內(nèi)的醛糖還原酶（AR）活性增加，造成神經(jīng)纖維組織內(nèi)山梨醇和果糖過(guò)度堆積，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、變性、壞死，并引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性。另外，大量的葡萄糖可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制一種調(diào)控肌醇運(yùn)輸系統(tǒng)的鈉依賴(lài)載體，使細(xì)胞內(nèi)肌醇水平下降，導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性減弱，直接影響神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)變化，從而引起周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）減慢以及電生理的改變。

胡明財(cái)?shù)萚18]在研究經(jīng)典方六味地黃丸治療2型糖尿病大鼠周?chē)窠?jīng)病變時(shí)，連續(xù)給藥8周后發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠周?chē)窠?jīng)纖維分布密，脫髓鞘現(xiàn)象較輕，并且AR活性降低，Na+-K+-ATP酶活性提高。葉春玲等[19]采用STZ誘發(fā)的糖尿病大鼠，連續(xù)灌胃消渴通絡(luò)顆粒8周后，發(fā)現(xiàn)消渴通絡(luò)顆粒能明顯降低糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)AR活性，升高Na+-K+-ATP酶活性，并且能改善坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度，也可減輕坐骨神經(jīng)髓鞘水腫，從而改善神經(jīng)病變。

2.2 抑制糖基化終產(chǎn)物及其受體表達(dá)

AGEs是指在高糖狀態(tài)下，蛋白質(zhì)在無(wú)酶催化條件下經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)產(chǎn)生的。集聚的AGEs會(huì)引起血管基底膜增厚，造成細(xì)胞缺血、缺氧，從而損傷神經(jīng)元細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。

張會(huì)欣等[20]利用周絡(luò)通膠囊連續(xù)對(duì)DPN小鼠灌胃治療12周，用熒光分光光度法測(cè)定坐骨神經(jīng)中AGEs含量，結(jié)果表明，治療組能降低AGEs含量，抑制RAGE mRNA蛋白的表達(dá)，并能提高M(jìn)NCV。黃文智等[21]用復(fù)方筋脈通治療實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠，采用免疫組化法測(cè)定坐骨神經(jīng)AGEs及其受體的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)筋脈通能夠抑制AGEs的生成，并下調(diào)其受體的異常表達(dá)。

2.3 抑制蛋白激酶C活性

蛋白激酶C（PKC）是人體組織細(xì)胞中重要的第二信使，能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、刺激神經(jīng)遞質(zhì)釋放、促進(jìn)基因表達(dá)等。在高糖病理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)PKC 途徑被激活，引起一系列不良反應(yīng)，使血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而導(dǎo)致DPN發(fā)生。

高斌等[22]運(yùn)用參芪湯對(duì)糖尿病神經(jīng)病變大鼠治療2個(gè)月后，采用（γ-32 P）ATP底物磷酸化方法檢測(cè)坐骨神經(jīng)及腓腸肌PKC活性，發(fā)現(xiàn)參芪湯能抑制PKC活性，改善神經(jīng)病理變化，由此認(rèn)為抑制PKC活性可能是中藥參芪湯作用機(jī)制之一。韓靜等[23]研究表明，用活血解毒方給藥糖尿病大鼠16周后，結(jié)果顯示活血解毒方高、低劑量組大鼠坐骨神經(jīng)中PKC表達(dá)減少。

3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙

3.1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）能維持神經(jīng)的功能和形態(tài)、修復(fù)神經(jīng)損傷，還能促進(jìn)胰島的正常發(fā)育和功能維持。DPN時(shí)，體內(nèi)NGF水平下降，引起神經(jīng)軸突運(yùn)轉(zhuǎn)異常，影響神經(jīng)正常功能。賈彩霞等[7]用復(fù)榮通脈膠囊給藥糖尿病大鼠8周后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)復(fù)榮通脈中、高劑量組NGF陽(yáng)性表達(dá)明顯高于模型組，說(shuō)明大鼠坐骨神經(jīng)的修復(fù)再生能力增強(qiáng)。黃東輝等[24]用白花丹參對(duì)糖尿病大鼠連續(xù)灌胃給藥12周，發(fā)現(xiàn)白花丹參各劑量組的NGF指標(biāo)均優(yōu)于模型組。邊秀娟[25]用加味黃芪桂枝五物湯對(duì)糖尿病大鼠治療8周后，采用RT-PCR分析得出加味黃芪桂枝五物湯能明顯增強(qiáng)大鼠坐骨神經(jīng)中NGF mRNA的表達(dá)。

3.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子

胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）是一類(lèi)能促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)和分化的因子。IGFs的缺乏，會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞正常生理再生障礙和病理?yè)p傷后修復(fù)不良，減少神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)支持，導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生。宋春紅等[26]運(yùn)用川芎嗪治療糖尿病大鼠32周后，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以抑制大腦皮層誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性、降低一氧化氮濃度，增加大腦皮層IGF-1受體和Bcl-2蛋白表達(dá)。何建華等[27]在給2型糖尿病大鼠喂養(yǎng)六味地黃丸8周后，采用RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸能明顯升高IGF-1 mRNA相對(duì)表達(dá)，認(rèn)為六味地黃丸對(duì)2型糖尿病大鼠DPN保護(hù)作用的機(jī)制可能與促進(jìn)IGF-1等神經(jīng)生長(zhǎng)因子的分泌有關(guān)。

3.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NT-3）與中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的髓化過(guò)程密切相關(guān)，并且對(duì)雪旺細(xì)胞的增殖起著重要的促進(jìn)作用。NT-3合成減少及其受體表達(dá)減少都會(huì)引起DPN。呂翠巖等[28]研究發(fā)現(xiàn)，用復(fù)方糖痹康治療糖尿病大鼠，能升高坐骨神經(jīng)NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及NT-3蛋白表達(dá)，從而起到治療DPN的作用。

4 神經(jīng)微血管功能紊亂

4.1 微血管結(jié)構(gòu)病變

微血管結(jié)構(gòu)病變包括毛細(xì)血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等，從而造成血管堵塞，使神經(jīng)細(xì)胞缺血、缺氧，進(jìn)而引起神經(jīng)病變。郝改梅等[29]運(yùn)用復(fù)方血栓通膠囊對(duì)糖尿病大鼠給藥12周，發(fā)現(xiàn)大鼠神經(jīng)血流量增大，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增快，耳部及上肢末端微循環(huán)血流灌注量明顯增加，下肢末端血流灌注量增加，認(rèn)為復(fù)方血栓通膠囊可能是通過(guò)改善血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)機(jī)體血液循環(huán)，改變其缺血、缺氧狀態(tài)，從而起到保護(hù)坐骨神經(jīng)、延緩DPN的作用。

4.2 血管活性因子

一氧化氮（NO）是一種血管舒張因子和新型信使分子。神經(jīng)內(nèi)膜微血管內(nèi)皮損傷，引起NO生成減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)組織微血管舒張功能降低，血流量減少，更可直接導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)功能減弱，傳導(dǎo)速度減慢。內(nèi)皮素（ET）是一種參與調(diào)節(jié)血管張力并具有強(qiáng)烈的縮血管作用的血管收縮肽。高水平的ET引起周?chē)窠?jīng)組織微血管長(zhǎng)時(shí)間收縮，造成神經(jīng)內(nèi)膜低氧或缺氧，神經(jīng)纖維軸索髓鞘變形。呂翠巖等[30]用復(fù)方糖痹康治療糖尿病大鼠16周，大鼠體質(zhì)量、血糖明顯改善，血漿中ET含量降低，NO含量顯著升高。

5 展望

DPN的病理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前研究表明，主要包括代謝紊亂、氧化應(yīng)激、血管因素、神經(jīng)因子因素等，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚未清楚。中醫(yī)認(rèn)為，DPN的主要病機(jī)為陰虛燥熱，屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“消渴”范疇。中醫(yī)藥在整體觀念及辨證論治的思想指導(dǎo)下對(duì)DPN療效確切，且不良反應(yīng)小，具有一定的臨床治療優(yōu)勢(shì)。但在研發(fā)中藥單品及復(fù)方治療DPN的過(guò)程中仍存在不少問(wèn)題。DPN的發(fā)病機(jī)制不明確，臨床上缺乏科學(xué)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；中藥成分復(fù)雜，在運(yùn)用中藥治療病癥時(shí)，具體的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究；在進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)，動(dòng)物糖尿病模型與人類(lèi)的糖尿病及其并發(fā)癥的異同仍值得深究；對(duì)于療效的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)法各異，陽(yáng)性藥對(duì)照單一?？傊?，在對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制、建立科學(xué)的動(dòng)物模型，以及合理運(yùn)用中藥等方面仍需要不斷完善，雖然DPN的中醫(yī)藥研究還有許多不完善的地方，但隨著對(duì)其認(rèn)識(shí)的不斷深入，中醫(yī)藥對(duì)DPN的治療會(huì)擁有更廣闊的應(yīng)用前景。

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