炎癥反應(yīng)在膿毒癥ARDS發(fā)病機(jī)制中的作用*

唐 甜 綜述，譚利平 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院急診科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

炎癥反應(yīng)在膿毒癥ARDS發(fā)病機(jī)制中的作用*

唐 甜 綜述，譚利平△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院急診科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

炎癥細(xì)胞；炎癥因子；膿毒癥；急性肺損傷

膿毒癥是感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克等重癥患者常見并發(fā)癥，患者可進(jìn)一步發(fā)展致膿毒癥休克、多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)[1]。膿毒癥定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)也歷經(jīng)多次更新，反映了膿毒癥的復(fù)雜性和臨床診療的重要性。盡管早期診療流程不斷規(guī)范，膿毒癥監(jiān)測手段、評估指標(biāo)得到進(jìn)一步拓展，但全球膿毒癥的救治現(xiàn)狀仍不容樂觀，膿毒癥的攻堅(jiān)之路仍任重道遠(yuǎn)。

在膿毒癥諸多易受損器官中，肺臟是膿毒癥是最易被攻擊的靶器官，患者常較早并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，是膿毒癥患者死亡的主要原因之一。膿毒癥ARDS病理特征表現(xiàn)為肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，炎性細(xì)胞浸潤，肺間質(zhì)充血水腫，臨床以頑固性低氧血癥、呼吸窘迫為主要表現(xiàn)。國內(nèi)外學(xué)者在膿毒癥ARDS發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)及臨床研究，但是迄今為止尚未形成統(tǒng)一共識。目前，關(guān)于膿毒癥ARDS發(fā)病機(jī)制多集中在炎癥激活、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷、凝血功能異常等方面，本文就其中炎癥損傷機(jī)制在膿毒癥ARDS發(fā)病中的研究做一綜述。

1 炎癥因子

大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，膿毒癥病理過程中促炎因子、抗炎因子、趨化因子構(gòu)成復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)、放大和持續(xù)肺損傷的病理生理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。膿毒癥產(chǎn)生的大量促炎細(xì)胞因子，以及相繼生成抗炎細(xì)胞因子，在早期起到了積極的改善炎癥反應(yīng)強(qiáng)度的作用，但當(dāng)促炎與抗炎二者失衡，過度產(chǎn)生的炎癥因子將損害宿主器官、組織、細(xì)胞，發(fā)生全身炎癥反應(yīng)。研究顯示全身炎癥反應(yīng)的開始是膿毒癥ARDS發(fā)病的基礎(chǔ)。

1.1 白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-8 IL-8主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是中性粒細(xì)胞移行并到達(dá)炎癥部位重要的趨化因子，它對肺損傷的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義，也是膿毒癥ARDS主要的炎性標(biāo)志物之一。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥肺損傷兔外源注射IL-8單克隆抗體，肺組織較對照組水腫程度減輕，中性粒細(xì)胞浸潤和肺間隔損傷減少，明顯改善兔肺損傷程度[2]。急性肺損傷患者肺泡灌洗液中同時(shí)存在IL-8及抗IL-8自身抗體，雖然IL-8濃度不能有效預(yù)測患者ARDS發(fā)生，但抗IL-8自身抗體濃度則與病死率密切相關(guān)。存活患者肺泡灌洗液中抗IL-8自身抗體濃度隨時(shí)間逐漸下降，而死亡患者抗IL-8自身抗體濃度下降趨勢不明顯[3]。Krupa等[4]發(fā)現(xiàn)急性肺損傷患者肺泡灌洗液中抗IL-8自身抗體也能使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞間黏附因子-1，使中性粒細(xì)胞在肺組織黏附和募集。Fudala等[5]發(fā)現(xiàn)抗IL-8自身抗體通過抑制中性粒細(xì)胞促凋亡蛋白和促進(jìn)抗凋亡蛋白產(chǎn)生，使中性粒細(xì)胞凋亡受到抑制，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的肺損傷作用更持久?，F(xiàn)階段已有抗IL-8自身抗體及免疫球蛋白G(IgG)受體相關(guān)信號通路的實(shí)驗(yàn)研究陸續(xù)開展，希望通過明確中性粒細(xì)胞、IL-8、抗IL-8自身抗體及相關(guān)信號通路的關(guān)系，從分子治療角度降低ARDS發(fā)生和病死率。

1.2 腫瘤壞死因子α(TNF-α) TNF-α是由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在內(nèi)毒素、IL-1等作用下以自分泌方式形成的一種多肽，是引起ALI/ARDS最重要的炎癥細(xì)胞因子之一，是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素，也是體內(nèi)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的啟動元件和樞紐因子。Jesmin等[6]發(fā)現(xiàn)膿毒癥小鼠肺組織TNF-α水平顯著增高，同時(shí)大鼠肺組織內(nèi)皮素1(endothelin-1，ET-1)及促使血管收縮內(nèi)皮素A型受體(ET-A)水平呈時(shí)間依賴性顯著增高，而促使血管舒張內(nèi)皮素B型受體(ET-B)則減少。阻斷TNFα后肺組織ET-1水平降低，TNFα可通過增加肺微血管壓力和肺水腫導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生。此外，TNFα還能動員、趨化、黏附、聚集、激活中性粒細(xì)胞，使肺內(nèi)中性粒細(xì)胞急劇增多且吞噬能力增強(qiáng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒和釋放溶酶體酶，增加中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生較多的氧自由基。TNF-α通過激活核因子kappaB(NF-kB)信號通路介導(dǎo)其他細(xì)胞因子的合成與釋放，啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)，持續(xù)加重肺組織炎癥因子和炎癥細(xì)胞的浸潤。此外，TNF-α還能抑制肺表面活性物質(zhì)的形成，導(dǎo)致肺泡塌陷、肺順應(yīng)性降低，增加呼吸做功。

目前，多項(xiàng)研究試圖通過抗TNF-α策略如抗體、小鼠受體敲除等方法以減輕急性肺損傷，但大多數(shù)研究證實(shí)其對肺損傷緩解效果一般或表現(xiàn)為不完全的保護(hù)作用，某種程度上可能與TNF-α的兩種受體相關(guān)。流式細(xì)胞技術(shù)證實(shí)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞存在p55和p75兩種受體，其中p55受體占主導(dǎo)地位。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α能誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞各種黏附因子上調(diào)，但p55阻斷小鼠能顯著降低中性粒細(xì)胞的募集及各種趨化因子和黏附因子的表達(dá)，防止呼吸肌衰竭和血氧飽和度下降[7]。相反，在p75缺乏小鼠，膿毒癥小鼠血清及腹腔TNFα水平顯著增高，證實(shí)p75同TNFα介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[8]。因而抗TNFα策略關(guān)注特異性阻斷TNFα的 p55受體或能減輕TNFα介ARDS。

1.3 血管緊張素(Angiotensin，Ang) 激活的腎素血管緊張素系統(tǒng)，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)/Ang Ⅱ和ACE2/Ang (1-7)與炎癥反應(yīng)和ARDS的病理生理密切相關(guān)。研究證實(shí)ACE2和血管緊張素Ⅱ型2受體(AT2)能減輕小鼠膿毒癥肺組織損傷。然而，腎素血管緊張素其他成分如ACEⅠ、AngⅡ和AngⅡ型1a受體(AT1a)則能促進(jìn)肺水腫和損傷肺功能[9]。AngⅡ是致炎因子，可直接活化單核細(xì)胞，調(diào)節(jié)固有細(xì)胞黏附分子和趨化因子的表達(dá)，趨化炎癥細(xì)胞進(jìn)入組織。當(dāng)炎癥細(xì)胞進(jìn)入局部的腎素血管緊張素系統(tǒng)時(shí)，將使局部AngⅡ增加，進(jìn)一步加重組織損傷。因此AngⅡ的產(chǎn)生對膿毒癥ARDS發(fā)生有重要意義。ACE2廣泛存在于血管內(nèi)皮、腎臟、心血管組織及肺臟各種類型的細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞Ⅰ和Ⅱ型、支氣管上皮細(xì)胞)。不同于ACE使AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，ACE2則將AngⅡ轉(zhuǎn)化成Ang1-7，減輕由AngⅡ?qū)е碌难苁湛s、增殖、炎癥反應(yīng)。因此，ACE2在腎素血管緊張素-ACE2- Ang(1-7)軸上具有抗炎作用。有研究通過用LPS刺激離體大鼠的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致較高濃度AngⅡ、Ang-(1-7)、細(xì)胞因子的分泌和細(xì)胞凋亡率增加及較低ACE2/ACE比值。通過提高ACE2量，致Ang(1-7)增多，減輕了LPS導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[10]。信號通路C-Jun氨基末端激酶(JNK)/核因子Kappa B(NF-kB)及其下游炎癥因子、趨化因子參與了ACE2減輕肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死和炎癥發(fā)生的調(diào)控過程。有研究通過骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)染ACE2基因移植到膿毒癥小鼠體內(nèi)，證實(shí)其能顯著減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠損傷肺血管的通透性，改善肺血管內(nèi)皮屏障的完整性，上調(diào)肺內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)[11]。

1.4 白三烯及血小板激活因子 白三烯是花生四烯酸通過5-脂氧合酶代謝途徑產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。在小鼠盲腸結(jié)扎穿孔膿毒癥模型中肺組織病理損傷嚴(yán)重，中性粒細(xì)胞浸潤明顯，白三烯B4、前列腺素E2、IL-6、IL-10、IL-17和單核細(xì)胞趨化蛋白1水平顯著增高。而5-脂氧合酶基因敲除及5-脂氧合酶抑制劑對膿毒癥小鼠肺損傷有較好的保護(hù)作用[12]。血小板活性因子是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性磷脂促炎因子，在脂質(zhì)介質(zhì)誘導(dǎo)下起效迅速。血小板活性因子可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞或間接激活白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞增加肺組織血管通透性，引起血管活性介質(zhì)如血栓素/前列腺素/神經(jīng)酰胺等釋放，致支氣管和血管收縮，血管通透性增加形成肺水腫[13]。

1.5 高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1) HMGB1是胞內(nèi)廣泛存在高度保守的DNA結(jié)合蛋白，具有穩(wěn)定核酸結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和基因表達(dá)等多種功能。胞外釋放的HMGB1是一種新型的膿毒癥晚期炎癥介質(zhì)，在協(xié)助評價(jià)膿毒癥ARDS患者病情及預(yù)后有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，ras同源基因家族中ras相關(guān)C3肉毒素底物(ras-related c3 botulinum toxin substrate1，Rac1)通過激活絲裂原蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase MAPK)通路中ERK和p38 MAPK使HMGB1、TNF-α等濃度升高，導(dǎo)致肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能破壞。并發(fā)現(xiàn)HMGB1可時(shí)間及劑量依賴性導(dǎo)致肺損傷發(fā)生[14]。Wolfson等[15]證實(shí)，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(the receptor of advanced glycation end products RAGE)是HMGB1導(dǎo)致肺損傷的首要信號受體，且MAPK通路同HMGB1/RAGE導(dǎo)致肺損傷相關(guān)。HMGB1可刺激肺血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ERK和p38 MAPK。使用RAGE抗體尤其是p38和ERK MAPK抑制劑能顯著減輕肺微血管滲透性和肌動蛋白骨架重排。藥物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯胺酮抑制膿毒癥急性肺損傷大鼠HMGB1-RAGE激活和NF-κB和MAPK表達(dá)，降低膿毒癥急性肺損傷大鼠肺泡灌洗液炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生[16]。同時(shí)，異丙酚對大鼠及人肺泡上皮細(xì)胞有保護(hù)作用，并能抑制LPS誘導(dǎo)ALI大鼠肺組織及人肺泡上皮細(xì)胞Toll樣受體2/4蛋白及HMGB1表達(dá)，降低肺組織炎癥損傷及病理改變[17]。近來，HMGB1在ARDS發(fā)生相關(guān)信號通路及藥物發(fā)展贏得大量關(guān)注，可能成為膿毒癥ARDS治療的新靶點(diǎn)。

1.6 IL-10 IL-10是體內(nèi)重要的抗炎細(xì)胞因子之一，具有較強(qiáng)的免疫抑制和抗炎作用，對巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、組織成纖維細(xì)胞等細(xì)胞有直接的抗炎和免疫抑制特性。IL-10主要由激活的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞亞型分泌，可通過對T細(xì)胞和B細(xì)胞的生物調(diào)節(jié)，避免和限制過度的特異性和非特異性免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷[18]。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠靜脈注射LPS后48 h病死率達(dá)100%，給予IL-10后其病死率下降至30%。IL-10通過減少血漿和支氣管灌洗液中TNF-α濃度，降低中性粒細(xì)胞數(shù)目減少肺損傷，且發(fā)現(xiàn)大鼠支氣管灌洗液蛋白及丙二醛水平降低，動脈氧分壓顯著增高[19]。近年來陸續(xù)有關(guān)于干細(xì)胞治療膿毒癥ARDS的研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)激活干細(xì)胞通過促進(jìn)IL-10表達(dá)，減少支氣管肺泡液中炎癥細(xì)胞和炎癥因子產(chǎn)生，從而增加肺組織保護(hù)作用[20]。

2 炎癥細(xì)胞

膿毒癥ARDS的本質(zhì)是肺部多種炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)及失控的炎癥反應(yīng)所致的肺泡-毛細(xì)血管膜損傷。吞噬細(xì)胞，尤其是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是肺炎癥和免疫反應(yīng)的主要組成部分，而肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫激活和損傷則是ARDS發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)。

2.1 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞是循環(huán)組織主要的免疫細(xì)胞，在膿毒癥ARDS發(fā)生的病理生理上具有至關(guān)重要的作用。其普遍存在于ARDS患者的支氣管肺泡灌洗液中且與患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。膿毒癥時(shí)，中性粒細(xì)胞主要通過在肺微血管的募集、黏附、轉(zhuǎn)運(yùn)，自身激活，組織損傷導(dǎo)致ARDS的發(fā)生。膿毒癥時(shí)大量炎癥因子釋放導(dǎo)致中性粒細(xì)胞細(xì)胞骨架肌動蛋白重新排列從而變形能力下降，由于眾多肺毛細(xì)血管直徑小于中性粒細(xì)胞直徑，導(dǎo)致大量中性粒細(xì)胞扣押在肺毛細(xì)血管中，同時(shí)膿毒癥時(shí)中性粒細(xì)胞CD11/CD18黏附分子表達(dá)上調(diào)并與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子結(jié)合促進(jìn)中性粒細(xì)胞在肺組織募集和轉(zhuǎn)運(yùn)。膿毒癥時(shí)中性粒細(xì)胞激活呼吸爆發(fā)可產(chǎn)生大量的活性氧、一氧化氮合酶、炎癥因子和脫顆粒釋放蛋白酶等物質(zhì)。其中活性氧不僅影響線粒體膜的通透性和呼吸鏈復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和功能，也可直接使線粒體DNA發(fā)生斷裂致肺組織細(xì)胞凋亡，還能損傷細(xì)胞間質(zhì)，消耗自由基、清除劑，破壞體內(nèi)氧化和抗氧化的平衡[21]。且由于細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)游離鈣的增多等原因可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在組織滯留和凋亡時(shí)間的延長,使其有充裕時(shí)間發(fā)揮以上生物學(xué)效應(yīng)[22]。近來隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)早期膿毒癥ARDS患者存在中性粒細(xì)胞相關(guān)基因高表達(dá)[23]，提示有望通過進(jìn)一步研究基因表達(dá)差異來闡明中性粒細(xì)胞介導(dǎo)膿毒癥ARDS發(fā)生機(jī)制 。

2.2 肺泡巨噬細(xì)胞(alveolar macrophage，AM) AM是肺中最豐富的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，也是肺部炎癥和免疫的主要成分。膿毒癥早期AM通過其表面豐富的配體基及分泌大量產(chǎn)物，能清除氣道和肺泡腔大多數(shù)的病原微生物和微粒。除了防御吞噬功能外，AM能分泌多種炎癥介質(zhì)激活肺組織內(nèi)AM、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等釋放大量炎癥介質(zhì)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞在肺組織趨化和聚集，損傷肺組織毛細(xì)血管膜，造成肺水腫。同時(shí)，AM還能釋放多種抗炎介質(zhì)參與肺部的抗炎作用。近來，大量通過對AM相關(guān)信號通路研究以探索治療膿毒癥ARDS的新思路。如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)控AMNF-κB蛋白入核，減少AM巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2合成，進(jìn)而減少中性粒細(xì)胞肺組織浸潤，還可抑制Wnt/β聯(lián)蛋白通路防止AM凋亡，改善膿毒相關(guān)肺組織損傷Ⅰ[24]。

2.3 肺血管內(nèi)皮細(xì)胞 肺血管內(nèi)皮細(xì)胞是膿毒癥ARDS受損的主要靶細(xì)胞。TNF-α、IL-1等前炎癥因子激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)E-選擇素、P-選擇素及細(xì)胞間黏附分子表達(dá)[25]，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的趨化、黏附、募集，激活釋放大量的氧自由基、蛋白水解酶、溶酶體酶等，直接造成血管內(nèi)皮的損傷和破壞內(nèi)皮細(xì)胞的中間連接。同時(shí)，膿毒癥時(shí)紅細(xì)胞脆性增加，血漿中因溶血增多的游離血紅蛋白可導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及線粒體內(nèi)活性氧增多，導(dǎo)致線粒體氧消耗及氧化損傷增加，損害肺血管內(nèi)皮屏障功能。

此外，膿毒癥時(shí)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞更是活躍的炎癥和效應(yīng)細(xì)胞。受損的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生血小板活性因子，直接導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞連接松散、血管通透性增加。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)大量合成NO，使血管過度擴(kuò)張?jiān)黾友芡ㄍ感?。同時(shí)，膿毒癥時(shí)肺組織ET-1時(shí)間依賴性表達(dá)增多，且與TNF-α增多相關(guān)。增加的ET-1導(dǎo)致肺血管強(qiáng)烈收縮產(chǎn)生肺動脈高壓，使HMGB1、IL-8等炎癥因子表達(dá)增多，提高毛細(xì)血管通透性進(jìn)而加重肺損傷[26]。

膿毒癥時(shí)各炎癥細(xì)胞和炎癥因子共同構(gòu)成一個復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，作用多效、相互協(xié)同或彼此拮抗，一旦細(xì)胞因子免疫平衡被打破，則發(fā)生炎癥介質(zhì)失控性釋放，導(dǎo)致肺組織及全身靶器官組織的損傷。既往關(guān)于膿毒癥ARDS在動物實(shí)驗(yàn)方面進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究，已有部分指標(biāo)如TNF-α、IL-6、IL-10等應(yīng)用于臨床，作為膿毒癥ARDS早期預(yù)警生物標(biāo)志物之一指導(dǎo)其早期診斷和治療。但在ARDS患者，尤其是在輕、中、重度ARDS病情分層方面的研究仍非常有限。期待膿毒癥ARDS新的，具有高敏感性和特異性的炎性標(biāo)志物被報(bào)道并用于臨床，希望通過采取針對靶點(diǎn)的炎癥反應(yīng)干預(yù)，結(jié)合小潮氣量機(jī)械通氣、限制性液體療法、血液濾過等臨床救治措施為膿毒癥ARDS患者帶來新的治療前景。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.044

重慶市科委前沿與應(yīng)用基礎(chǔ)計(jì)劃項(xiàng)目(cstc2014jcyjA10032)。 作者簡介：唐甜(1990-)，在讀碩士，主要從事急性肺損傷及血液凈化技術(shù)方面研究。△

,E-mail:tanlp0825@163.com。

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1671-8348(2017)15-2146-04

2016-11-21

2017-01-26)