第4代鈣通道阻滯劑西尼地平的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

葉曉春 綜述，董 志 審校

(1.重慶市第十三人民醫(yī)院藥劑科 400053；2.重慶市生物化學(xué)與分子藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400016)

第4代鈣通道阻滯劑西尼地平的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

葉曉春1綜述，董 志2△審校

(1.重慶市第十三人民醫(yī)院藥劑科 400053；2.重慶市生物化學(xué)與分子藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400016)

鈣通道阻滯藥；西尼地平，N-型鈣通道阻滯，臨床應(yīng)用；綜述

西尼地平是第4代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，它不僅能與血管平滑肌細(xì)胞上的L型鈣通道的二氫吡啶位點(diǎn)結(jié)合，抑制Ca2+通過L型鈣通道的跨膜內(nèi)流，從而松弛和舒張血管平滑肌，發(fā)揮降壓作用；而且還可以抑制Ca2+通過交感神經(jīng)細(xì)胞膜上的N型鈣通道的跨膜內(nèi)流，減少交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放和降低交感神經(jīng)的活性。L型鈣通道主要分布在心臟和血管，調(diào)節(jié)心肌收縮力、竇房結(jié)功能和血管張力。N型鈣通道主要存在于交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的末梢，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放， N型鈣通道在神經(jīng)元之外的心臟、心肌和平滑肌細(xì)胞等多組織細(xì)胞中均有分布[1]。同時阻斷L型、N型鈣通道可在擴(kuò)張血管、降低血壓的同時，避免反射性交感神經(jīng)興奮。西尼地平是唯一的除了在抑制血管L型鈣離子通道的同時還要抑制交感神經(jīng)的N型鈣離子通道的二氫吡啶類降壓藥[2]。本文就西尼地平獨(dú)特的L型及N型鈣離子通道同時阻滯為高血壓患者帶來的益處進(jìn)行綜述。

1 抗高血壓作用

西尼地平分子具有高親脂性結(jié)構(gòu)特征，部分藥物在脂質(zhì)雙分子層儲存，與細(xì)胞膜解離速度緩慢，因而緩慢抑制通道，從而起到長效降壓的作用，有效血壓濃度維持時間長，可達(dá)23 h[3]。因此該藥物的給藥方式為1天1次，有利于提高患者依從性。

Morimoto等[4]研究表明，在降低輕度至中度高血壓患者血壓方面，西尼地平10 mg/d與氨氯地平5 mg/d有同樣的效果。Pathapati等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對輕度至中度高血壓患者分別使用西尼地平或氨氯地平8周后，血流動力學(xué)參數(shù)的變化顯示，西尼地平具有與氨氯地平類似的降壓作用；但在改善中央主動脈壓力方面，西尼地平較氨氯地平更加優(yōu)越。

一項(xiàng)有2 319例患者參與的大規(guī)模的臨床研究(ACHIEVE-ONE)表明，患者在使用西尼地平治療高血壓12周后，患者血壓和脈搏頻率均有顯著下降，特別是晨間收縮壓(MSBP)和晨間脈搏頻率(MPR)基線高的患者，二者的下降更為明顯[6]。MPR基線值高組(≥70次/分鐘)較MPR基線值低組(<70次/分鐘)，MSBP降低幅度更大。L型鈣通道阻滯劑沒有這種現(xiàn)象，因此研究者推測這與西尼地平對N型鈣通道的阻滯有關(guān)。晨間高血壓是慢性腎病及心腦血管事件的危險因素，因此控制晨間高血壓對預(yù)防高血壓性腎臟損害及心腦血管意外有重要意義。

Xu等[7]對西尼地平治療中國患者輕度至中度原發(fā)性高血壓有效性和安全性進(jìn)行了Meta分析，共納入11篇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文章，其效果分析、安全性分析表明,西尼地平在治療高血壓方面與氨氯地平相比，具有同樣有效性和安全性。該研究漏斗圖對稱,顯示沒有發(fā)表偏倚,因此,西尼地平是對中國高血壓患者有效和安全的治療輕度至中度原發(fā)性高血壓藥物。

2 交感神經(jīng)活性抑制作用

交感神經(jīng)活性增高是高血壓發(fā)病的重要原因之一。當(dāng)交感神經(jīng)興奮時，腎上腺素與去甲腎上腺素的分泌增加，從而引起血管收縮、血壓增高、心搏加強(qiáng)和加速等現(xiàn)象。研究表明，原發(fā)性高血壓及惡性高血壓均與交感神經(jīng)活動有關(guān)。 N型鈣離子通道分布在交感神經(jīng)末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng),調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的釋放。 由于西尼地平能阻斷N型鈣通道，因而可降低交感神經(jīng)的過度興奮，減少去甲腎上腺素的釋放，從而抑制交感神經(jīng)的活性[8]。

交感神經(jīng)興奮可使心跳加快，心率可通過脈搏測量。脈率(PR)是衡量交感神經(jīng)活性的指標(biāo)，交感神經(jīng)活性增加時，PR加大。一項(xiàng)前瞻性的研究證明，PR增加可增大局部缺血性心臟病及全因病死率的風(fēng)險[9]。ACHIEVE-ONE試驗(yàn)證明了西尼地平能明顯降低MPR基線高(≥70次/分鐘)的高血壓患者的MPR，甚至包括已經(jīng)服用了β-受體拮抗劑或腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(RAS)的患者；而對MPR(<70次/分鐘)的高血壓患者，使用西尼地平后，MPR未見降低[7]。

交感神經(jīng)興奮可使瞳孔散大。Koike 等[10]利用瞳孔測量法研究了西尼地平和氨氯地平對自主神經(jīng)活性的影響。瞳孔測量法是一項(xiàng)有效、安全，可直接了解自主神經(jīng)活性的方法。該項(xiàng)研究中，研究者讓分別使用西尼地平和氨氯地平的高血壓患者進(jìn)行等長握力(IHG)試驗(yàn)，試驗(yàn)前后分別測量受試者瞳孔直徑，通過瞳孔的變化確定瞳孔的放大速率(VD)和瞳孔收縮速率(VC)，VD和VC的最大值分別為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的功能指數(shù)。結(jié)果顯示，IHG試驗(yàn)后，兩組患者瞳孔縮小速率均增加，但瞳孔放大速率增加的只有氨氯地平組，西尼地平組未見增加，且西尼地平組VD和VC值均小于氨氯地平組。由此可見，與氨氯地平相比，西尼地平明顯抑制了由IHG引起的自主神經(jīng)活性，且西尼地平對交感神經(jīng)活性的抑制作用比其對副交感神經(jīng)活性的抑制作用明顯。IHG試驗(yàn)后，氨氯地平組高血壓患者舒張壓較試驗(yàn)前顯著增加，而西尼地平組未見增加；在評價交感神經(jīng)活性的脈率低、高頻功率比(LF/HF)方面，IHG試驗(yàn)后氨氯地平組LF/HF值較試驗(yàn)前明顯升高，而西尼地平組在試驗(yàn)前后未見此變化。該研究表明，與氨氯地平相比，西尼地平能抑制運(yùn)動后交感神經(jīng)活性。

Hoshide等[11]所做的一項(xiàng)24 h血壓動態(tài)監(jiān)測研究也證明了與氨氯地平相比較，西尼地平較氨氯地平能顯著降低清晨血壓和白大衣效應(yīng)，并減慢心率，這與西尼地平抑制交感神經(jīng)活性有關(guān)。

3 對腎臟功能的保護(hù)作用

高血壓是重要的加速腎臟疾病的危險因素之一，慢性腎病又是腦血管病和心血管疾病獨(dú)立危險因素之一。尿蛋白和尿清蛋白與終末期腎病和心血管疾病的進(jìn)展有關(guān)，尿蛋白和尿清蛋白的減少有利于高血壓患者預(yù)后。Abe等[12]研究顯示，與氨氯地平相比，西尼地平能降低高血壓伴慢性腎病患者的蛋白尿、血漿醛固酮及尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白 (L-FABP)水平。L-FABP是預(yù)測慢性腎病進(jìn)展的生物標(biāo)記物，也是腎小管間質(zhì)改變的標(biāo)志[13]。L-FABP的增高預(yù)示了急性腎損傷。該研究表明西尼地平對腎臟功能具有保護(hù)作用。

血中高尿酸在高血壓、心血管疾病、慢性腎病和代謝綜合征等的發(fā)展進(jìn)程中起著重要的作用，尿酸的降低有利于高血壓患者心血管事件發(fā)生及對腎臟功能的保護(hù)。Uchida等[14]對70名使用L型CCB氨氯地平治療后尿清蛋白/肌酐比值(尿ACR)≥30 mg/g的伴慢性腎病的高血壓患者轉(zhuǎn)為使用西尼地平治療。轉(zhuǎn)化治療3個月后，受試者血壓與轉(zhuǎn)化前沒有變化，但尿ACR值明顯降低，且在尿酸高(尿中尿酸/肌酐比大于或等于0.5 g/g)時， 西尼地平治療后尿中尿酸/肌酐比也有顯著下降，這提示與氨氯地平相比，西尼地平能有效改善尿蛋白、抑制尿酸的形成。其機(jī)制主要與其對N受體的阻滯引起腎臟傳入小動脈擴(kuò)張從而改善腎臟血流，以及因西尼地平對交感神經(jīng)過度活躍的抑制，減少尿酸前體次黃嘌呤在骨骼肌中的產(chǎn)生有關(guān)。

另外，Ye等[15]系統(tǒng)分析了西尼地平與L型鈣通道阻滯劑對高血壓患者腎臟功能的影響差異，結(jié)果顯示西尼地平較L型鈣通道阻滯劑能顯著降低高血壓患者的尿蛋白，改善尿蛋白指標(biāo)，從而延緩腎臟病的發(fā)展進(jìn)程。Fujita等[16]所進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、開放和隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，對同時服用腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的伴有慢性腎臟疾病的高血壓患者，西尼地平在阻止尿蛋白進(jìn)展方面優(yōu)于氨氯地平。Rose等[17]的研究證明，西尼地平與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑貝那普利相比，二者均能有效降低尿清蛋白，且沒有顯著性差異，但西尼地平不引起血清肌酐值的升高，因此，西尼地平優(yōu)于貝那普利?？梢?，西尼地平能有效保護(hù)腎臟功能，減少腎臟疾病發(fā)生，從而更有利于血壓的控制和減少心血管疾病的發(fā)生。

4 對心血管的保護(hù)作用

左心室肥厚(LVH)是高血壓患者心臟和腦血管病變發(fā)病率和病死率的危險因素[18]。交感神經(jīng)過度興奮加重心肌肥厚，西尼地平可通過阻滯交感神經(jīng)末端的N型鈣通道，抑制心臟交感神經(jīng)的過度活躍，從而有效改善左心室的舒張功能，減少心肌耗氧，防止LVH。Sugiyama等[19]證明了在冠狀血管擴(kuò)張方面，西尼地平優(yōu)于尼卡地平5倍。該研究認(rèn)為西尼地平對房室結(jié)交感神經(jīng)末梢N型鈣通道的阻滯在心肌負(fù)性傳導(dǎo)中發(fā)揮了作用。西尼地平的心臟保護(hù)作用方面，也可以從心肌梗死的動物模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，西尼地平減少了在心肌缺血和再灌注期間的心肌間質(zhì)的腎上腺素水平，從而降低了心力衰竭面積及心室早搏的發(fā)生率。張容姬等[20]觀察西尼地平對缺血心肌縫隙連接蛋白(Cx43)水平、分布的影響。心電圖結(jié)果顯示西尼地平能明顯縮短冠狀動脈結(jié)扎導(dǎo)致的QRS和QT間期延長，并可上調(diào)Cx43表達(dá)。提示西尼地平可提高缺血心肌組織Cx43的表達(dá)，降低心率失常的發(fā)生，對缺血心肌具有保護(hù)作用。 孫麗萍等[21]使用脈沖多普勒及組織多普勒顯像技術(shù)評價西尼地平對高血壓患者左心室舒張功能的影響。結(jié)果顯示，使用西尼地平治療后，患者左心室功能指標(biāo)較治療前有明顯改善。其機(jī)制是西尼地平有效降低血壓后，使心臟后負(fù)荷減輕，并通過抑制心臟交感神經(jīng)活性、增加冠脈血流量，改善左心室舒張功能。Masaki等[22]證明了西尼地平能明顯降低高血壓患者左心室容積指數(shù)，改善左心室舒張功能，部分原因是由于西尼地平降低了高血壓患者血液中的高尿酸。血高尿酸在高血壓、心血管疾病、慢性腎病和代謝綜合征等的發(fā)展進(jìn)程中起著重要的作用[23].西尼地平通過對N-型鈣通道的阻滯，減少了骨骼肌中尿酸前體次黃嘌呤的產(chǎn)生，從而減少尿酸的生成，這有利于減少心血管事件的發(fā)生和對腎臟的保護(hù)[24]。同時，西尼地平能增加一氧化氮的分泌，這也是引起血清尿酸降低的原因[25]。腦鈉肽(BNP)是心力衰竭定量標(biāo)志物，BNP升高不僅反映心力衰竭風(fēng)險增加，也反映了心室肥厚。Tanaka等[26]研究表明，西尼地平能降低BNP水平，這可能與西尼地平能降低心臟負(fù)荷，同時具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用有關(guān)。脈搏波分析是預(yù)測原發(fā)性高血壓心肌肥厚的方法之一，也能反映動脈硬化程度。Pathapati等[5]證明了與氨氯地平相比，西尼地平有優(yōu)越的改善動脈硬化的作用。

5 改善胰島素抵抗

高血壓、胰島素抵抗和血脂異常與向心型肥胖相關(guān)，而體質(zhì)量的增加與交感神經(jīng)活性有關(guān)。Takeda等[27]通過隨機(jī)交叉試驗(yàn)，評估了高血壓伴非胰島素依賴型糖尿病患者使用L,N-型鈣通道阻滯劑西尼地平及L型鈣通道阻滯劑尼伐地平對患者試驗(yàn)前后24 h尿腎上腺素、尿去甲腎上腺素、尿多巴胺及C肽的影響。結(jié)果顯示，治療后，西尼地平較尼伐地平能顯著降低尿腎上腺素(U-EP)、尿去甲腎上腺素(U-NE)、尿多巴胺(U-DA)及C肽(U-CPR)水平，且對空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清胰島素或者胰高血糖素沒有影響，或者說其對葡萄糖代謝也沒有不良影響。這提示了西尼地平或許可以通過減少去甲腎上腺素和多巴胺等的產(chǎn)生而改善胰島素抵抗，因此可以改善高血壓伴非胰島素依賴型糖尿病患者的治療效果。

6 對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用

腦梗死是指因腦部血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧所導(dǎo)致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。Takahara等[28]通過西尼地平與尼伐地平對鼠局灶性腦缺血模型的影響對照研究顯示，西尼地平能減少梗死面積，這與N型鈣通道阻滯劑能抑制腦神經(jīng)元病理進(jìn)程有關(guān)，因此西尼地平適于存在腦中風(fēng)危險的高血壓患者的治療。Kim等[29]認(rèn)為，西尼地平的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)與其激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路有關(guān)。Yano等[30]也證明了西尼地平可減少腦梗死面積，認(rèn)為是由于N-型鈣通道的阻滯引起。

總之，西尼地平具有獨(dú)特的L型和N型鈣通道阻滯作用，因此西尼地平除了能為高血壓患者帶來持續(xù)穩(wěn)定的血壓控制外，還能保護(hù)高血壓患者腎臟、心腦血管等的功能，并改善伴糖尿病的高血壓患者胰島素抵抗?fàn)顩r，為高血壓患者帶來更多益處。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.043

重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會資助項(xiàng)目(2015ZBXM005)。 作者簡介：葉曉春(1971-)，副主任藥師，本科，主要從事臨床藥學(xué)方面研究?！?/p>

，E-mail:Zhidong073@hotmail.com。

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1671-8348(2017)15-2143-04

2016-11-20

2017-01-08)