超聲內(nèi)鏡在胰腺癌治療中的研究進(jìn)展*

鄧 佩，王蘭蘭，劉 巖，徐 楊,馬翠云 綜述，閔 敏 審校

(解放軍三○七醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100071)

超聲內(nèi)鏡在胰腺癌治療中的研究進(jìn)展*

鄧 佩，王蘭蘭，劉 巖，徐 楊,馬翠云 綜述，閔 敏△審校

(解放軍三○七醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100071)

胰腺腫瘤；內(nèi)窺鏡檢查；超聲內(nèi)鏡；綜述

胰腺癌是全世界癌癥最常見(jiàn)的死亡原因之一，是一種病情兇險(xiǎn)、治愈率低、預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤。在2008年，全世界有277 000例新發(fā)胰腺癌患者，約占所有癌癥的2.5%[1]。手術(shù)切除是胰腺癌治療的主要方案，但在確診后可行手術(shù)切除的患者較少，即使行手術(shù)切除的患者，近2/3患者在術(shù)后2年內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[2]。對(duì)于進(jìn)展期的胰腺癌患者，化療或放化療是主要的治療方案，雖然這些治療可以改善患者的生存率，提高生存質(zhì)量，但由于胰腺癌具有纖維組織增生和血供少的特點(diǎn)，故造成放、化療效果欠佳[3-4]。因此，需要一個(gè)新的、更有效的治療方案。隨著超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)技術(shù)的發(fā)展及線陣超聲掃描探頭的應(yīng)用，EUS引導(dǎo)下介入等技術(shù)越來(lái)越廣泛應(yīng)用于臨床。EUS對(duì)消化道惡性腫瘤的診斷、分期、治療效果評(píng)價(jià)提供了有效的幫助。本文主要對(duì)EUS在胰腺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)行闡述。

1 EUS介入在胰腺癌止痛中的應(yīng)用

1.1 EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù) 胰腺癌疼痛治療目前仍是一個(gè)難點(diǎn)?；颊叱３Ｐ枰髣┝康闹雇此幹雇?，藥物的成癮性、不良反應(yīng)及止痛效果差等使患者難以耐受。故EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢神經(jīng)松解術(shù)(EUS-CPN)如果在臨床上充分利用，可減少止痛劑量。腹腔神經(jīng)叢神經(jīng)松解術(shù)(celiac plexus neurolysis，CPN)是指通過(guò)手術(shù)、經(jīng)皮或內(nèi)鏡方法完成永久的化學(xué)消融腹腔神經(jīng)叢或腹腔神經(jīng)節(jié)，達(dá)到止痛目的的一項(xiàng)技術(shù)。Si-Jie等[5]通過(guò)回顧性分析EUS-CPN在不可切除的胰腺癌患者中有效性與安全性，得出EUS-CPN是一種安全有效的緩解胰腺癌的方法。EUS-CPN是在EUS的基礎(chǔ)上增加了多普勒掃描,可以減少對(duì)周圍血管和神經(jīng)的損傷，因此，它具有穿刺距離近,定位更準(zhǔn)確,損傷和并發(fā)癥大大減少的特點(diǎn)。相比經(jīng)皮穿刺CPN，理論上更為安全。其常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉、暫時(shí)性低血壓，腹瀉多為自限性，一般在48 h內(nèi)緩解；暫時(shí)性低血壓可通過(guò)補(bǔ)液加以糾正，同時(shí)腹膜后出血、膿腫形成的并發(fā)癥也被報(bào)道[6]。

CPN是采用乙醇或苯酚等化學(xué)藥物注入腹腔神經(jīng)叢，永久性消融其內(nèi)神經(jīng)元，從而緩解疼痛。臨床上，多數(shù)直接使用無(wú)水乙醇，因無(wú)水乙醇可引起組織凝固,神經(jīng)纖維脫髓鞘，破壞神經(jīng)節(jié)及纖維，中斷痛覺(jué)通路，實(shí)現(xiàn)止痛效果。Vranken等[7]對(duì)2例接受腹腔神經(jīng)節(jié)無(wú)水乙醇注射的胰腺癌患者尸體標(biāo)本進(jìn)行病理檢查，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)被膜部分凝固性壞死，少量神經(jīng)纖維透明樣變性，大多數(shù)神經(jīng)元完好無(wú)損。通過(guò)該研究，作者認(rèn)為CPN注射化學(xué)性神經(jīng)毀損劑，并不能使神經(jīng)元永久性壞死，故不能達(dá)到徹底消除疼痛的效果，而僅是暫時(shí)性的緩解疼痛。

然而,Ascunce等[8]對(duì)64例胰腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，將比較腹腔神經(jīng)節(jié)內(nèi)直接注射患者40例與腹腔干雙側(cè)注射患者24例。4周后，在腹腔神經(jīng)節(jié)內(nèi)直接注射的26例(65%)有疼痛緩解，而進(jìn)行腹腔干雙側(cè)注射的只有6例(25%)有效。結(jié)果顯示腹腔神經(jīng)節(jié)內(nèi)直接注射無(wú)水乙醇疼痛緩解效果最好。與此同時(shí)，F(xiàn)acciorusso等[9]對(duì)123例胰腺癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用腹腔神經(jīng)叢神經(jīng)松解結(jié)合乙醇消融術(shù)在疼痛緩解及總體生存期上，其優(yōu)于單純的CPN。

1.2 EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)節(jié)輻射技術(shù) 隨著EUS技術(shù)的不斷發(fā)展，目前EUS也被應(yīng)用腹腔神經(jīng)節(jié)近距離放射療法、125I粒子植入等治療緩解胰腺癌疼痛。與CPN相比，因125I的半衰期長(zhǎng)，故125I粒子植入后，雖起效時(shí)間慢，但鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)[10]。Wang等[11]將125I粒子通過(guò)EUS引導(dǎo)下植入腹腔神經(jīng)節(jié)內(nèi)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他們將20頭家豬分成3組，A組空粒子種植對(duì)照；B組及C組分別選擇放射活度為0.4 mCi和0.8 mCi的125I粒子種植。結(jié)果顯示:空粒子對(duì)照組、放射活度為0.4 mCi和0.8 mCi的125I實(shí)驗(yàn)組的動(dòng)物均未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥及周圍器官的損傷。術(shù)后60 d,0.4 mCi組神經(jīng)節(jié)的凋亡指數(shù)小于0.8 mCi組，而空白對(duì)照組沒(méi)有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡。結(jié)果表明EUS引導(dǎo)下125I粒子腹腔神經(jīng)節(jié)是安全有效的，且可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。這可作為緩解胰腺癌疼痛的另一種新療法，但需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床比照試驗(yàn)明確其安全性和長(zhǎng)期有效性。

2 EUS引導(dǎo)下胰腺癌的局部治療作用

2.1 EUS引導(dǎo)下近距離放射療法 近距離放射治療(brachytherapy)是將放射性核素直接種植到腫瘤內(nèi)，通過(guò)放射性核素持續(xù)發(fā)射低能量γ射線或X射線，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，而正常組織不損傷或輕微損傷。它已被廣泛應(yīng)用于包括胰腺癌等各種惡性腫瘤。近距離放射療的放射性粒子包括125I、銥-192(192Ir)和鈀-103(103Pd)。在胰腺癌治療中使用最多的是125I。

目前，125I粒子植入術(shù)在國(guó)外已用于多種惡性腫瘤的治療，并取得了較好的臨床療效[12]。Sun等[13]首次在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入是安全和有效的。同時(shí)他們也通過(guò)EUS對(duì)15例不能手術(shù)切除的胰腺癌患者進(jìn)行125I粒子種植，結(jié)果發(fā)現(xiàn)125I粒子能夠適度抑制腫瘤生長(zhǎng)，其中33%的患者疼痛緩解，中位生存期為10.6個(gè)月[14]。金震東等[15]對(duì)10例手術(shù)無(wú)法切除的胰腺癌患者在EUS引導(dǎo)下進(jìn)行定向植入125I粒子，研究發(fā)現(xiàn)9例疼痛患者3 d內(nèi)疼痛緩解。術(shù)后1個(gè)月隨訪，4例疼痛部分緩解，3例疼痛輕度緩解，7例患者腫瘤無(wú)明顯進(jìn)展。同時(shí)該研究小組進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)EUS引導(dǎo)下125I粒子內(nèi)照射治療晚期胰腺癌可使粒子照射區(qū)域內(nèi)病灶明顯萎縮。125I粒子在EUS引導(dǎo)下植入晚期胰腺癌患者腹腔神經(jīng)節(jié)，能有效減低晚期胰腺癌患者的疼痛評(píng)分，減少麻醉藥物的使用量[16]。Jin等[17]在EUS引導(dǎo)下近距離放療聯(lián)合化療治療22例不能手術(shù)切除的胰腺癌患者，結(jié)果顯示，超過(guò)80%的患者疼痛分?jǐn)?shù)顯著改善，平均生存期9個(gè)月，無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生。Wang等[18]也證實(shí)了125I粒子植入對(duì)于不可切除的胰腺癌治療仍有效。

放射性粒子通過(guò)射線滅活胰腺后方神經(jīng)，減少了腫瘤對(duì)周圍組織、胰管的壓迫和胰腺包膜的刺激，從而達(dá)到止痛效果[19]。術(shù)中植入可以在直視下操作，在確保了粒子分布均勻性的同時(shí)，可減少對(duì)周圍組織的損傷[20]。由此可見(jiàn)，對(duì)于不能根治性切除的胰腺癌患者，除了放、化療等治療手段之外，EUS引導(dǎo)下近距離放射治療的應(yīng)用為此類患者提供了新的方法。

2.2 EUS引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射抗腫瘤藥物 EUS引導(dǎo)下注射抗腫瘤藥物對(duì)胰腺癌患者來(lái)說(shuō)又是另一個(gè)福音。瘤內(nèi)注射抗腫瘤藥物包括免疫制劑(同種異體混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞因子植入)、抗腫瘤病毒載體(如ONYX-015、TNFerade)、細(xì)胞毒性藥物等。目前，在EUS引導(dǎo)下注射細(xì)胞毒性藥物治療胰腺癌還處于研究階段。Chang 等[21]在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，在EUS引導(dǎo)下將細(xì)胞因子準(zhǔn)確注入胰腺腫瘤內(nèi)進(jìn)行局部免疫治療，結(jié)果顯示3例患者無(wú)明顯變化，3例患者腫瘤縮小，中位生存時(shí)間13.2個(gè)月，未見(jiàn)明顯嚴(yán)重并發(fā)癥，僅出現(xiàn)低熱、嘔吐、膽紅素升高等輕微不良反應(yīng)。此研究提示應(yīng)用EUS引導(dǎo)下注射治療技術(shù)進(jìn)行免疫治療是安全、有效、可行的。然而，目前還缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其臨床的實(shí)用性。

美國(guó)Anderson癌癥中心的Hecht等[22]應(yīng)用Onyx-015病毒載體對(duì)胰腺癌進(jìn)行臨床Ⅰ、Ⅱ期基因治療試驗(yàn)，21例晚期胰腺癌患者通過(guò)EUS引導(dǎo)下經(jīng)胃壁進(jìn)行腫瘤內(nèi)注射Onyx-015，治療后4周同時(shí)給予吉西他濱靜脈化療。結(jié)果表明EUS引導(dǎo)下經(jīng)胃壁行細(xì)針注射治療是安全可行的，且患者能較好地耐受該治療方法，但沒(méi)有證據(jù)表明單獨(dú)使用Onyx-015治療胰腺癌有效。

Sun等[23]在 EUS 引導(dǎo)下將5-FU緩釋劑注入狗胰腺組織中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)種植部位胰腺纖維液化壞死，未發(fā)現(xiàn)明顯并發(fā)癥，作者認(rèn)為EUS引導(dǎo)下局部注射化療藥物是安全可行的。盡管EUS引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射抗腫瘤藥物的技術(shù)是安全的，但其藥物缺乏有效的臨床試驗(yàn)，對(duì)進(jìn)展期胰腺癌局部抗腫瘤治療有一定的應(yīng)用前景。

2.3 EUS引導(dǎo)下光動(dòng)力療法(EUS-PDT) 光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)是指光敏劑通過(guò)靜脈注射進(jìn)入人體后，一定時(shí)間內(nèi)在腫瘤組織中形成相對(duì)高濃度的積聚，此時(shí)用特定波長(zhǎng)激光照射腫瘤組織，產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，激發(fā)氧自由基,導(dǎo)致廣泛的腫瘤細(xì)胞壞死，而對(duì)周圍的正常組織損傷少[24]。EUS-PDT需要將石英光學(xué)纖維通過(guò)穿刺針導(dǎo)入腫瘤組織，從而進(jìn)行激光照射?？鼓[瘤作用的機(jī)制主要為對(duì)細(xì)胞直接毒性、血管損傷、誘導(dǎo)炎癥、啟動(dòng)全身免疫反應(yīng)等[25]。

Chan等[26]在豬模型上進(jìn)行EUS引導(dǎo)下光動(dòng)力治療試驗(yàn)，他們?cè)陟o脈內(nèi)注入卟吩姆鈉后，用19-G的EUS穿刺針插入到胰腺、肝、脾、腎內(nèi)，將直徑較小的光纖塵通過(guò)穿刺針導(dǎo)入，然后進(jìn)行激光照射腫瘤組織。結(jié)果顯示：所照射的器官局部組織壞死，未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，作者認(rèn)為該項(xiàng)技術(shù)是安全可行的。Yusuf等[27]使用一個(gè)較低光敏性的光敏劑(維替泊芬)對(duì)EUS-PDT的有效性、安全性進(jìn)行研究，觀察局部胰腺組織壞死情況。結(jié)果顯示壞死組織的直徑與光照計(jì)量呈正相關(guān)，作者認(rèn)為該技術(shù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中是安全有效的。但目前仍需要大量的試驗(yàn)研究來(lái)證明該技術(shù)的安全性，以及確定光敏劑、光照計(jì)量、光波長(zhǎng)的選擇，并確定藥物與光照時(shí)間的間隔。

2.4 EUS引導(dǎo)下射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA) RFA是指在EUS引導(dǎo)下將帶有射頻發(fā)生器的穿刺針刺入腫瘤組織內(nèi)，通過(guò)其產(chǎn)生的熱量殺傷腫瘤細(xì)胞。RFA將可能成為一種有效的替代以前經(jīng)皮和在手術(shù)過(guò)程中行射頻消融術(shù)的方法[28-29]。目前，有研究者在胰腺腫瘤的患者中，近期進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心研究，得出RFA具有耐受性好、操作簡(jiǎn)單、安全性高的特點(diǎn)[30-32]。

總之,EUS介入治療胰腺癌的作用已在實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究中證實(shí)。隨著EUS技術(shù)不斷地發(fā)展，EUS引導(dǎo)下抗腫瘤治療胰腺癌技術(shù)仍不斷完善，目前許多方法仍為常規(guī)臨床研究，而不是標(biāo)準(zhǔn)化的臨床使用，因此,需要進(jìn)一步的前瞻性和大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這些技術(shù)的可行性和臨床適用性。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.044

北京市首都臨床特色應(yīng)用項(xiàng)目(Z151100004015213)。 作者簡(jiǎn)介：鄧佩(1983-),主治醫(yī)師，碩士，主要從事胰腺癌診治方面研究?！?/p>

，E-mail:minmin823@sina.com。

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1671-8348(2017)14-1996-04

2016-12-11

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