妊娠合并血栓性微血管病2例并文獻復(fù)習(xí)

楊玉俠 張會敏

臨床資料

病例1，女，24歲，G1P0。主因孕7+月，發(fā)現(xiàn)血壓升高伴雙下肢水腫6天，尿蛋白半天入院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2013年7月8日。入院前6天患者無誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，測血壓140/80 mmHg，尿蛋白(-)。入院當(dāng)天測血壓162/104 mmHg，尿蛋白(3+)，無不適。既往體健，無高血壓、糖尿病家族史。入院查體：T 36.8 ℃，R 21次/分，BP 160/105 mmHg，P 90次/分，神清，自動體位，雙肺呼吸音清，心率90次/分，律齊，腹軟，無壓痛及反跳痛，水腫(4+)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。產(chǎn)科情況：宮高32 cm，腹圍100 cm，宮體軟，無壓痛，未及宮縮，胎心率135次/分。輔助檢查：血紅蛋白(HGB)105 g/L，余相關(guān)檢查未見異常。入院診斷：(1)重度子癇前期；(2)宮內(nèi)孕33+4周，孕1產(chǎn)0，枕左前；(3)妊娠合并輕度貧血。給予解痙、降壓、鎮(zhèn)靜、促胎兒肺成熟等治療。入院第3天在硬膜外麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)。嬰兒體重1800 g，1、5、10分鐘阿氏評分均為9分；術(shù)中出血200 ml，尿量200 ml，手術(shù)順利。術(shù)后繼續(xù)解痙、降壓、鎮(zhèn)靜、利尿、預(yù)防感染、促宮縮、靜點白蛋白糾正低蛋白血癥等治療。術(shù)后20小時復(fù)查血常規(guī)、生化全項較術(shù)前無明顯變化，凝血系列未見異常。術(shù)后36小時，患者突然胸悶氣短、嗜睡伴意識模糊，并出現(xiàn)少尿和低熱(體溫37.5～37.9 ℃)，檢查結(jié)果提示HGB、血小板(PLT)下降，血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素(TBIL)上升，肝功能異常。給予速尿持續(xù)靜脈滴注，尿量維持在30～40 ml/h，但病情迅速發(fā)展，腎功能進一步惡化。術(shù)后44小時HGB下降至35 g/L、PLT下降至15×109/L、Scr上升至443.3 μmol/L、BUN升至17.78 mmol/L、LDH升至2 853 U/L，肝功能損害加重，電解質(zhì)紊亂。Coombs實驗陰性。外周血破碎紅細胞增多，網(wǎng)織紅細胞增多。臨床考慮血栓性微血管病變，及時給予血漿置換(PE)，每日一次，每次置換2 000 ml血漿，共計10次；同時給予腎上腺皮質(zhì)激素及丙種球蛋白升血小板、輸同型紅細胞、糾正電解質(zhì)紊亂、預(yù)防感染等綜合治療，治療期間患者曾因視網(wǎng)膜脫離，給予保守治療。48天后不適癥狀緩解，化驗指標趨于正常，病情好轉(zhuǎn)出院。隨訪半年，患者各項化驗指標正常。

病例2，女，23歲，G1P0。主因孕7+月，發(fā)現(xiàn)血壓升高2個月，尿蛋白5天入院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2014年11月14日。孕5+個月孕檢發(fā)現(xiàn)血壓160/100 mmHg，尿蛋白(-)，無不適，給予“拉貝洛爾片”降壓治療，血壓波動在(140～150)/(90～100)mmHg。入院5天前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，測尿蛋白(3+)，24 h尿蛋白2.9 g/24 h，給予解痙、降壓、鎮(zhèn)靜、利尿及促胎兒肺成熟治療，治療效果欠佳。既往體健，家族中母親患高血壓。查體：T 37.0 ℃，R 20次/分，BP 170/120 mmHg，P 94次/分，神清，自動體位，雙肺呼吸音清，心率94次/分，律齊，腹軟，無壓痛及反跳痛，水腫(4+)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。產(chǎn)科情況：宮高37 cm,，腹圍120 cm，宮體軟，無壓痛，可聞及2個胎心，分別為138次/分、144次/分。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能大致正常。入院診斷：(1)重度子癇前期；(2)宮內(nèi)孕31+2周，孕1產(chǎn)0，枕左前/橫位；(3)雙胎妊娠。于入院當(dāng)日下午在硬膜外麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)娩2個活嬰，體重分別為1 400 g、1 300 g。1阿氏評分分別為9分、8分，5分鐘均為9分，10分鐘均為9分。術(shù)中出血200 ml，尿量100 ml，色清，手術(shù)順利。術(shù)后繼續(xù)解痙、降壓、鎮(zhèn)靜、利尿、預(yù)防感染、促宮縮等治療。術(shù)后5小時患者突然出現(xiàn)煩躁不安，肉眼血尿和少尿，查體心肺腹陰性，傷口無滲血。實驗室檢查：HGB、PLT下降，ALT、AST、TBIL、DBIL、UA、LDH、Scr等高于正常，BUN尚正常范圍；凝血系列提示FIB 0.20 g/L，余數(shù)值均監(jiān)測不到，D-Dimer 27 400 ng/ml，3P(+)。臨床考慮DIC、HELLP綜合征，立即輸入血小板、血漿、冷沉淀補充血小板、糾正DIC治療，并給予速尿維持尿量，但尿量很快減少至無尿。術(shù)后7小時患者病情急劇惡化，表現(xiàn)為突然意識喪失、呼吸心跳驟停，立即給予心肺復(fù)蘇，實驗室檢查提示病情進一步惡化。術(shù)后14小時化驗室回報外周血破碎紅細胞增多，網(wǎng)織紅細胞增多，臨床考慮TMA，但患者病情發(fā)展迅速，術(shù)后15小時因多臟器功能衰竭搶救無效死亡。

討論

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是一組以微血管病性溶血性貧血、血小板減少、循環(huán)中微血栓形成為主要表現(xiàn)的臨床病理綜合征[1]，因其臨床癥狀多樣化，涉及多個學(xué)科，很容易被誤診和漏診[2]。經(jīng)典的TMA包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒癥綜合征(HUS)。妊娠合并TMA比較少見，發(fā)病率僅為1/25 000[3]。且該病發(fā)病急、病情進展快而兇險，加之其臨床癥狀和重度子癇前期、HELLP綜合征非常相似，誤診率較高，母親死亡率高達90%[3]，但近年采用血漿置換和血漿輸注后，可使64%～80%患者的病情得到緩解[4]。因此，全面、正確地掌握妊娠合并TMA的臨床特點，了解該病的高危因素、早期作出診斷并及時治療至關(guān)重要。本院2014年1月—2015年9月共收治2例TMA患者。

TMA的發(fā)病機制及病因目前尚未完全闡明，可能是血管內(nèi)皮細胞的損傷、凝血纖溶功能的障礙、血小板的活化、自身免疫反應(yīng)及遺傳因素等多種機制聯(lián)合作用的結(jié)果[4]。其病理特點是小血管內(nèi)皮細胞發(fā)生腫脹，管腔變得狹窄，部分小血管內(nèi)血栓形成。常見的TMA主要為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒癥綜合征(HUS)兩大類。TTP典型的臨床五聯(lián)征表現(xiàn)，(1)嚴重的血小板減少；(2)微血管性溶血性貧血；(3)神經(jīng)系統(tǒng)異常：由一過性、反復(fù)性的迷失方向，發(fā)展為嗜睡、昏迷；(4)腎損害：出現(xiàn)蛋白尿、尿素氮、肌酐的升高或者無尿；(5)發(fā)熱：一般為低中度發(fā)熱。HUS酷似TTP，也表現(xiàn)為嚴重的血小板減少，微血管性溶血性貧血，但腎功能損害更嚴重，而神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般不明顯，但二者往往很難截然分開。近幾年來，隨著對TMA的病理生理學(xué)及分子機制研究的深入，明確了不同分子缺陷可導(dǎo)致微血管血栓形成，已經(jīng)放棄了TTP和HUS是兩種不同綜合征的觀點[5]?，F(xiàn)在學(xué)者們已經(jīng)普遍接受了TTP和HUS具有相同病理機制和相似組織學(xué)表現(xiàn)的同一疾病的觀點，統(tǒng)稱為TTP-HUS綜合征或血栓性微血管病(TMA)[6]。臨床上出現(xiàn)微血管性溶血性貧血、急性腎功能不全和血小板減少三聯(lián)征，同時伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和發(fā)熱，可診斷為血栓性微血管病。但其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，癥狀缺乏規(guī)律，所以，其診斷處理根據(jù)上述表現(xiàn)，還應(yīng)該注意實驗室檢查特點，(1)血紅蛋白短期內(nèi)下降；(2)血清間接膽紅素升高；(3)外周血細胞升高；(4)血漿乳酸脫氫酶及丙酮酸脫氫酶水平升高等。TMA的確診需要腎活檢正式為腎微血管病變，微血管栓，腎病理學(xué)主要包括免疫熒光及顯微鏡檢查等[7]。

妊娠合并TMA主要與妊娠高血壓疾病、子癇前期、HELLP綜合征、胎盤早剝，以及某些凝血因子的改變、纖維蛋白原升高、局部血液流變學(xué)變化使血管內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)。TMA可以發(fā)生在妊娠的任何時段，但發(fā)生于近足月及產(chǎn)后的居多，分娩時胎盤釋放的凝血活酶(thromboplastin)可引起凝血機制的紊亂，致使30%的產(chǎn)婦發(fā)生局部DIC，在腎小球處形成微血栓，以及內(nèi)皮下、內(nèi)皮間纖維素樣物質(zhì)沉積，故又稱內(nèi)皮細胞病(endotheliosis)。妊娠相關(guān)性TMA的臨床特征為血小板減少，微血管溶血性貧血和器官功能障礙。本研究2例均發(fā)生在重度子癇前期剖宮產(chǎn)術(shù)后。病例1臨床特點：(1)術(shù)后36小時出現(xiàn)意識模糊、嗜睡神經(jīng)癥狀；(2)術(shù)后44小時血色素急劇下降、乳酸脫氫酶明顯上升，外周血破碎紅細胞增多、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)增高、膽紅素升高等溶血性貧血改變；(3)血小板急劇下降；(4)術(shù)后36小時出現(xiàn)無尿等腎功能衰竭等臨床表現(xiàn)；(5)體溫波動在37.5～37.9 ℃，處于低熱狀態(tài)。該患者五聯(lián)征癥狀比較典型，臨床考慮TMA，及時給予血漿置換，同時給予腎上腺皮質(zhì)激素及丙種球蛋白升血小板、輸同型紅細胞、糾正電解質(zhì)紊亂、預(yù)防感染等綜合治療，治療48天病情好轉(zhuǎn)出院。病例2患者，于術(shù)后5小時突然出現(xiàn)，臨床特點：(1)煩躁不安等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；(2)血色素下降、乳酸脫氫酶、膽紅素升高等溶血性貧血改變；(3)血小板下降；(4)腎損害；(5)凝血功能的嚴重紊亂，臨床考慮DIC、HELLP綜合征，立即輸入血小板、冷沉淀、紅細胞、血漿等治療糾正DIC、升血小板等治療，結(jié)果搶救10小時后患者因多功能臟器衰竭而死亡。分析導(dǎo)致該患者死亡的原因可能是：(1)一般情況下，TMA患者PT、APTT、凝血因子水平正常[8]，該患者出現(xiàn)了凝血功能的嚴重異常，而且繼發(fā)于重度子癇前期，臨床癥狀與HELLP綜合征相似，導(dǎo)致誤診為DIC、HELLP綜合征；(2)血小板輸注可能會加劇微血管血栓性病變，

導(dǎo)致臨床癥狀惡化[9];(3)該患者起病急，病情兇猛、急劇惡化，致使其在較短時間內(nèi)出現(xiàn)多功能臟器衰竭而死亡。Rehberg等也報道1例病情酷似HELLP綜合征的TTP患者，給與激素、硫酸鎂和血小板等治療，病情進一步惡化，治療后36小時死亡[10]，可見TTP、HUS與HELLP綜合征在治療上存在不同。因此，加強對本病的認識，早期診斷和治療是非常重要的。妊娠期間若有溶血、肝酶升高、血小板下降，稱為HELLP綜合征。若伴腎功能受累，多考慮TMA。血漿置換對TMA有確定的效果，早期血漿置換是搶救患者存活的關(guān)鍵，它可以使死亡率從90%下降到10%～20%[11]。但由于該病發(fā)病率低，具備典型五聯(lián)征的患者不足40%，且血小板減少、溶血性貧血、腎功能衰竭3種癥狀在重度子癇前期、子癇、HELLP綜合征、AFLP患者中也存在，常給臨床診斷帶來困難[8]。當(dāng)臨床鑒別診斷出現(xiàn)困難時，輸大量血漿或血漿置換對子癇前期、子癇、HELLP綜合征也是合適的[11]。因此，一旦確診TMA或高度可疑TMA，盡早輸入血漿或血漿置換，以提高患者的生存率。

盡管妊娠合并TMA發(fā)病率低，但因起病急、進展快，臨床表現(xiàn)和實驗室檢查又缺乏特異性，常常被誤診，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強對本病的認識，盡早作出診斷，及時給予輸入血漿或血漿置換等治療，以降低該病的死亡率。

1 Scully M,Hunt BJ,Benjamin S,et al.Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenicpurpura and other thrombotic microangiopathies.Br J Haematol,2012,158:323-335.

2 韓亞榮，馬艷，邱振宇等.血栓性微血管病腎損害1例報告.中國實用內(nèi)科雜志，2010，30：758-759.

3 黃滔滔，林建華.妊娠合并血栓性微血管病變的概述.實用婦產(chǎn)科雜志，2014，30：801-802.

4 趙鈺，徐昕，徐茂忠.血漿置換治療血栓性血小板減少性紫癜11例療效分析.實用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15：148-149.

5 VERBEKE,L,M.DELFORGE,DERICKX D.Current insight into thrombotic thrombocytopenic purpura .Blood Coagul Fibrinolysis,2010,21:3-10.

6 隋濤，楊仁池.血栓性微血管病發(fā)病機制研究進展.血栓與止血學(xué),2011,17:135-137:

7 王潔.血栓性微血管病的發(fā)病機制及診治進展.右江醫(yī)學(xué),2009,36:484-485.

8 趙妍，孟慶義.血栓性血小板減少性紫癜二例誤診并文獻復(fù)習(xí).臨床誤診誤治，2013，26：16-19.

9 許成芳，李田，侯紅瑛等，妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜1 例分析.中國誤診學(xué)雜志，2009，9：4516-4517.

10 Rehberg JF,Briery CM,Hudson WT,et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura masquerading as hemolysis elevated liver enzymes,low platelets( HELLP) syndrome in late pregnancy.Obstet Gynecol,2006,108:817- 820.

11 張躍明，胡建銘，嚴 俊，等.4 例妊娠合并血栓性微血管病的臨床觀察.實用婦產(chǎn)科雜志，2008，24:553-555.