米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥患者血清FSH、LH、E2水平及相關(guān)指標(biāo)值變化研究

尹璐 劉平 王朝 陳田田

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosos,EMS)是一種臨床常見的婦科疾病，屬于雌激素依賴性疾病，常發(fā)于育齡期婦女，其發(fā)病率為10%～15%，具有轉(zhuǎn)移、浸潤與復(fù)發(fā)等惡性腫瘤的特征[1]。由于EMS疾病的病變位置不同會(huì)出現(xiàn)痛經(jīng)、慢性盆腔痛、不孕、性交痛等臨床病癥，其中不孕率可達(dá)40%，嚴(yán)重影響患者的身體健康。孕三烯酮是臨床治療EMS的常規(guī)藥物，可在短期內(nèi)緩解病癥，但對(duì)子宮內(nèi)膜組織中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、微血管密度(MVD)水平改善效果不理想。米司非酮屬于人工合成藥物，是孕酮受體競爭性拮抗劑的一種，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道指出[2]，該藥物治療EMS具有顯著療效，尤其是在改善血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)方面。本研究對(duì)本院收治的70例子宮內(nèi)膜異位癥患者分別實(shí)施米非司酮與孕三烯酮治療，并分析其臨床療效及其作用機(jī)制。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：對(duì)本院2014年5月—2015年10月收治的70例子宮內(nèi)膜異位癥患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組與米非司酮組，各35例。常規(guī)治療組年齡31～44歲，平均(36.1±3.2)歲；體重51.3～55.7 kg，平均(53.6±2.1)kg；病程8～68個(gè)月，平均(34±11)個(gè)月；月經(jīng)周期27～47 d，平均(32±8)d。米非司酮組年齡32～45歲，平均(35.8 ±3.5)歲；體重為52.1～56.4 kg，平均(54.1±2.3)kg；病程7～74個(gè)月，平均(35±12)個(gè)月；月經(jīng)周期23～44 d，平均(33±9)d。兩組體重、年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.入組和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)[3]，包括(1)符合子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)月經(jīng)規(guī)律，有經(jīng)期或非經(jīng)期的盆腔痛癥狀；(3)入組前3個(gè)月沒有服用過相關(guān)激素類藥物；(4)所有入選患者均知情同意，愿意配合醫(yī)生進(jìn)行系統(tǒng)治療、檢查及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)包括(1)近期計(jì)劃生育者；(2)哺乳期女性、心肺功能障礙、肝腎功能有障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、陰道不明原因出血者；(3)對(duì)本研究治療藥物有過敏反應(yīng)的患者。

3.治療方法：常規(guī)治療組采用常規(guī)藥物孕三烯酮治療，月經(jīng)來潮后第2天開始服用孕三烯酮(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H19980020，生產(chǎn)企業(yè)：北京紫竹藥業(yè)有限公司)，每次2.5 mg，每周2次。米非司酮組給予米非司酮治療，月經(jīng)來潮后第2天開始服用米非司酮(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10950004，生產(chǎn)企業(yè)：華潤紫竹藥業(yè)有限公司)，每次5 mg，每天1次。兩組均治療6個(gè)月。

4.指標(biāo)檢測方法：采集所有患者5 ml空腹靜脈血，注入到不抗凝試管凝固后在4000 r/min的離心機(jī)中進(jìn)行離心10 min，提取血清置于-20 ℃的冰箱中保存待檢。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平，試劑盒購自Roche公司。采用免疫組化SP法檢測服藥前及服藥后診刮術(shù)，檢測子宮內(nèi)膜組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、微血管密度(MVD)，其測算參照相關(guān)研究的方法[4]。

5.觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)：觀察并比較兩組治療前及治療6個(gè)月后子宮內(nèi)膜組織中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、微血管密度(MVD)、血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)評(píng)估患者的疼痛程度[5]，以具體超聲檢查中囊腫體積縮小的比例作為評(píng)價(jià)囊腫大小緩解程度[6]。顯效：治療后痛經(jīng)及下腹部墜脹等癥狀、體征均消失，陰道后穹窿的觸痛感明顯減輕，VAS評(píng)分為0～3分，附件囊腫吸收或基本吸收，囊腫縮小達(dá)1/2以上；有效：治療后癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，陰道后穹窿的觸痛部分減輕，VAS評(píng)分為4～6分，附件囊腫縮小達(dá)1/3以上未及l(fā)/2；無效：治療后仍有痛經(jīng)及下腹墜脹顯著，或者盆腔、陰道后穹窿的觸痛感沒減輕，VAS評(píng)分為7～10分，囊腫無變化或擴(kuò)大。有效率=(顯效數(shù)+有效數(shù))/總病例×100%。

結(jié)果

1.兩組治療后的療效比較：米非司酮組治療后的總有效率與常規(guī)治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較

注：與常規(guī)治療組比較，*P<0.05

2.兩組治療前、后子宮內(nèi)膜組織中相關(guān)因子變化情況：兩組治療6個(gè)月后子宮內(nèi)膜組織中的VEGF、PCNA、MVD指標(biāo)值較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；米非司酮組治療6個(gè)月后子宮內(nèi)膜組織中的VEGF、PCNA、MVD指標(biāo)值較孕常規(guī)治療組降低更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組治療前、后子宮內(nèi)膜組織中相關(guān)指標(biāo)值比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與常規(guī)治療組治療后比較，#P<0.05

3.兩組治療前、后血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平變化情況：兩組治療后血清卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)水平較治療前顯著降低，黃體生成素(LH)較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；米非司酮組治療后的血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)水平較常規(guī)治療組低，黃體生成素(LH)較常規(guī)治療組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。

4.不良反應(yīng)情況：兩組均未出現(xiàn)藥物過敏等不良反應(yīng)，未出現(xiàn)因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出治療者。治療前后查肝腎功能未見異常。

表3 兩組治療前、后血清FSH、LH及E2水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與常規(guī)治療組治療后比較，#P<0.05

討論

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期婦女的常見疾病，主要是由內(nèi)膜細(xì)胞種植于非子宮腔內(nèi)而引發(fā)的病變，其發(fā)病機(jī)制也與患者機(jī)體內(nèi)分泌紊亂、遺傳、環(huán)境有關(guān)[7]。臨床常通過藥物調(diào)節(jié)患者機(jī)體激素水平，抑制子宮內(nèi)膜增長，緩解臨床病癥，改善妊娠結(jié)局，同時(shí)，也避免使用根治手術(shù)所致的不孕癥。孕三烯酮是一種中等強(qiáng)度的孕激素，屬于19-去甲睪酮甾體類藥物，作用在子宮內(nèi)膜與異位子宮內(nèi)膜受體，穩(wěn)定患者機(jī)體內(nèi)雌激素水平，但遠(yuǎn)期臨床療效有限[8]。故此，本研究選擇新型的藥物米非司酮進(jìn)行治療，以提高其臨床療效。

米司非酮是孕酮受體競爭性拮抗劑的一種，屬于抗孕酮與抗糖皮質(zhì)激素的甾體類藥物，主要作用于患者的下丘腦與垂體，與卵巢中孕激素受體相結(jié)合，從而抑制卵巢細(xì)胞發(fā)育與雌激素(E2)分泌，對(duì)FSH與黃體生成激素LH的分泌產(chǎn)生抑制作用，降低雌激素水平，阻止卵泡的發(fā)育,或直接作用于卵泡顆粒細(xì)胞，促使其凋亡，增加閉鎖卵泡數(shù)，導(dǎo)致卵巢殘存卵泡凋亡，造成閉經(jīng)[9]。通過藥物動(dòng)力學(xué)分析得出，口服該藥物后，約85%迅速被子宮內(nèi)膜吸收，且在1h后藥物濃度達(dá)到高峰，在經(jīng)期內(nèi)用藥，可促使子宮螺旋動(dòng)脈萎縮，子宮內(nèi)膜血供不足，抑制細(xì)胞生長，阻斷異位內(nèi)膜體外增殖并使其凋亡，促使子宮內(nèi)膜萎縮、脫落，且同時(shí)刺激內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到縮短經(jīng)期，緩解痛經(jīng)。由于米非司酮的半衰期濃度為72 h，用藥5天的藥力可等于7～8天，因此，在月經(jīng)期內(nèi)服用，可在5～7天內(nèi)止血，不會(huì)影響月經(jīng)周期。本研究結(jié)果顯示，米非司酮組治療后血清卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)水平低于常規(guī)治療組，黃體生成素(LH)高于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明了，米非司酮能夠更好地抑制子宮內(nèi)膜異位癥增生與分化，促進(jìn)細(xì)胞分裂與死亡，減少子宮內(nèi)膜血管生長，縮小子宮內(nèi)膜厚度，緩解患者疼痛，改善妊娠結(jié)局。

MVD的數(shù)量較多且分布廣泛，會(huì)使得子宮內(nèi)膜碎片隨經(jīng)血逆流，于異地黏附、侵襲而形成異位病灶。在新血管的形成中VEGF起到了重要作用，促使生長在異位病灶中的子宮內(nèi)膜細(xì)胞獲得良好營養(yǎng)并促進(jìn)其快速生長。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組子宮內(nèi)膜組織中VEGF、PCNA、MVD均明顯降低，米非司酮組下降更明顯。米非司酮組經(jīng)過治療后發(fā)現(xiàn)臨床總有效率高于常規(guī)治療組患者。這表明子宮內(nèi)膜異位癥應(yīng)用米非司酮的治療效果優(yōu)越于孕三烯酮，能夠通過降低PCNA水平抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，抑制VEGF表達(dá)而緩解病灶周圍形成血管的速度，MVD數(shù)量的減少切斷形成異位病灶的途徑，這一結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道相一致[10]。

綜上所述，相對(duì)于孕三烯酮，米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥療效更好，得益于其調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平作用更強(qiáng)，能夠更有效地降低患者子宮內(nèi)膜組織中VEGF、PCNA、MVD水平，降低FSH、E2，提高LH水平，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

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