JAK2/STAT3信號(hào)通路與子宮腺肌病相關(guān)性的研究

李夢(mèng)雪 張紫薇 王艷

子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜腺體與間質(zhì)侵入子宮肌層并伴有周圍肌細(xì)胞的代償性增生及肥大。在形成過程中，多種細(xì)胞因子，包括侵襲、黏附、炎癥因子、激素受體的分泌增加以及新生血管的形成共同作用，促進(jìn)了子宮腺肌病異位病灶的發(fā)生、發(fā)展。主要表現(xiàn)為經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)、逐漸加重的進(jìn)行性痛經(jīng)，還可伴有性交痛、慢性盆腔痛等。子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，大部分人認(rèn)為與激素、多次妊娠及分娩、人工流產(chǎn)、慢性炎癥等因素所造成子宮內(nèi)膜損傷有關(guān)。子宮腺肌病雖然是一種良性疾病,但卻具有與惡性腫瘤相同的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移性特點(diǎn)[1]。Janus 激酶2/ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3(the Janus kinase2/ signal transducer and activator of tran-scriptions3,JAK2/STAT3)信號(hào)通路則是腫瘤形成的最重要的通路之一，可以通過多種激活因子、STAT3 共價(jià)修飾等多種途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。而子宮腺肌病患者異位病灶中具有多種參與JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活因子，使STAT3發(fā)生磷酸化而激活下游的JAK2/STAT3通路，而STAT3的激活又反過來促進(jìn)某些激活因子的表達(dá)，從而使子宮腺肌病患者異位病灶持續(xù)增殖、抗凋亡能力增強(qiáng)[2]。本文探討JAK2/STAT3信號(hào)通路與子宮腺肌病的相關(guān)性，不僅可以研究腺肌病的病因與發(fā)生機(jī)制，還可以為子宮腺肌病的預(yù)防和生物治療提供新的方法與思路。

一、炎癥、JAK2/STAT3通路及細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白的關(guān)系

1、炎癥因子與JAK2/STAT3信號(hào)通路：炎癥反應(yīng)是由多種致病因素引起的以防御為主的反應(yīng)。參與炎癥調(diào)控的有激素、細(xì)胞黏附分子以及多種體液因子(包括促炎和抗炎因子，炎癥介質(zhì))等。在急慢性炎癥反應(yīng)中，細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)可以活化多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)，而JAK2/STAT3信號(hào)通路即是參與炎癥的重要通路之一，主要通過IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、生長(zhǎng)因子受體等炎癥因子激活[3]。其中IL-6主要由多種炎細(xì)胞合成，在促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、參與白細(xì)胞趨化、黏附的過程中發(fā)揮著重要作用。實(shí)驗(yàn)表明[4]子宮內(nèi)膜異位癥患者的體內(nèi)IL-6水平可升高214倍，而且子宮腺肌病患者血清中IL-6的表達(dá)也明顯高于對(duì)照組。該試驗(yàn)結(jié)果與慢性炎癥對(duì)子宮基層的破壞使得子宮內(nèi)膜與肌層之間的屏障破壞，從而促進(jìn)了子宮內(nèi)膜腺肌病發(fā)生的結(jié)論相符合[5-6]。IL-6激活JAK2/STAT3的基本過程可概括為細(xì)胞因子IL-6 及其受體與配體結(jié)合后二聚體化并可磷酸化JAK 激酶，激活下游信號(hào)效應(yīng)分子STAT，被酪氨酸磷酸化的STAT可形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，從而激活JAK2/STAT3信號(hào)通路。而IL-6不僅是JAK2/STAT3信號(hào)通路的重要激活因子，同時(shí)也是銜接炎癥和腫瘤最重要的炎癥因子之一，IL-6激活的STAT3在誘導(dǎo)和維持腫瘤炎癥微環(huán)境以及在促進(jìn)腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用[7]。在腫瘤細(xì)胞中，隨著炎癥因子刺激的增加，STAT3常處于過度活化狀態(tài)，導(dǎo)致了多種趨化因子的釋放增加，進(jìn)一步引起炎癥/免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)增加。反過來IL-6也維持了這些循環(huán)腫瘤細(xì)胞的存活,主要是依賴于STAT3 的活化。隨著促炎因子的釋放增加，腫瘤相關(guān)性炎癥不斷加重，腫瘤則因此不斷發(fā)展。

2、JAK2/STAT3與細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(suppressors of cytokine signaling，SOCS)：此外,體內(nèi)還存在著負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制預(yù)防體內(nèi)JAK2/STAT3信號(hào)通路的過度激活，主要由細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白SOCS參與調(diào)節(jié)[8-9]。SOCS家族主要成員包括SOCS1-7、SOCS3、CIS等 ，是JAK/STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)控因子，具有相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征，都是由氨基端、中央?yún)^(qū)SH2 結(jié)構(gòu)域與C羧基端的SOCS盒組成，細(xì)胞因子通過STAT信號(hào)途徑誘導(dǎo)SOCS 基因進(jìn)行表達(dá)。其中以SOCS3的研究最為廣泛和深入。SOCS3可被紅細(xì)胞生成素、瘦素、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子等多種因子誘導(dǎo)表達(dá),是SOCS家族中最活躍的成員之一，同時(shí)也是JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中最重要的抑制因子，該蛋白通過抑制STAT3的磷酸化使STAT3的激活受阻從而阻抑JAK2/STAT3信號(hào)通路，減少炎性因子和凋亡基因等的表達(dá),抑制細(xì)胞增殖,使細(xì)胞凋亡和增殖處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),維持細(xì)胞的正常功能與活性[10]。

相關(guān)研究證明,子宮腺肌病肌壁間的異位內(nèi)膜中STAT3呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，而SOCS3卻存在表達(dá)缺失，使得JAK2/STAT3信號(hào)通路處于過度活化狀態(tài)，卻無法抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，動(dòng)態(tài)平衡被破壞，從而對(duì)子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展起到了一定的作用[11]。

二、雌激素、JAK2/STAT3與子宮腺肌病的關(guān)系

1、雌激素：子宮腺肌病是激素依賴性疾病。有學(xué)者[12]提出子宮內(nèi)膜-肌層界面(EMI)是一個(gè)非常重要的區(qū)域，該區(qū)域細(xì)胞自身具有旺盛的生長(zhǎng)活力且子宮內(nèi)膜缺乏內(nèi)膜下層，使得內(nèi)膜與肌層直接接觸，所以對(duì)局部激素特別敏感，高雌激素刺激子宮內(nèi)膜過度增生，過度生長(zhǎng)的子宮內(nèi)膜即容易侵入子宮肌層而發(fā)病。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明[13]，子宮腺肌病患者的月經(jīng)血中雌激素水平要比正常女性的雌激素水平明顯升高很多，與樂杰等[14]提出的子宮腺肌病形成可能與高雌激素有關(guān)的結(jié)論相一致。而雍敏婕等[15]的研究認(rèn)為子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜的雌激素受體(ER)明顯比正常女性子宮內(nèi)膜雌激素受體水平高，此觀點(diǎn)證明雌激素可能是子宮腺肌病發(fā)病的主要原因之一。

2、雌激素與JAK2/STAT3信號(hào)通路：另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)雌激素可調(diào)控IL-6 的表達(dá)[16]。王建等[17]通過對(duì)乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)雌激素以及雌激素受體能夠上調(diào)細(xì)胞上清液中IL-6的分泌量,而分泌的IL-6又可激活細(xì)胞下游STAT3 信號(hào)通路，促進(jìn)STAT3 蛋白的磷酸化并表達(dá)。與Binai等[18]研究發(fā)現(xiàn)的雌激素可以激活STAT3信號(hào)相一致，從而進(jìn)一步提示了雌激素信號(hào)與IL-6、STAT3三者之間可能存在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

三、JAK2/STAT3、VEGF與子宮腺肌病的關(guān)系

1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的作用：子宮腺肌病被認(rèn)為是一種內(nèi)源性子宮內(nèi)膜異位癥，具有侵襲血管生長(zhǎng)等與內(nèi)異癥相似的發(fā)生途徑。同時(shí)肌層中的子宮異位內(nèi)膜在增長(zhǎng)過程中也需要新生血管來供血。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF是最關(guān)鍵的血管生成因子之一，能夠特異作用于血管生成細(xì)胞，以促進(jìn)新生血管的形成[19]。在病理情況下,VEGF出現(xiàn)異常的表達(dá),在缺血缺氧情況下可刺激VEGF的表達(dá)上調(diào),通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,促進(jìn)新生血管的形成,改善組織血供[20]。

2、VEGF與JAK2/STAT3信號(hào)通路：相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，子宮腺肌病患者體內(nèi)IL-6能直接誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)[21]?？梢姵薞EGF參與內(nèi)異癥的形成機(jī)制外，IL-6對(duì)于異位子宮內(nèi)膜繼續(xù)生長(zhǎng)也可通過VEGF途徑提供支持。另外研究證實(shí)[22-23]，VEGF啟動(dòng)子上存在著與STAT3 蛋白相結(jié)合的位點(diǎn)，活化的STAT3 直接與VEGF結(jié)合，以誘導(dǎo)VEGF的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。相關(guān)研究表明STAT3 是腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和微血管形成過程中不可或缺的與抑制STAT3活性就能抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和微血管形成的結(jié)論相一致。因此，STAT3可能是促進(jìn)子宮腺肌病異位內(nèi)膜血管生成的主要因素之一。

四、基質(zhì)金屬蛋白酶與子宮腺肌病的關(guān)系

1、基質(zhì)金屬蛋白酶：子宮腺肌病作為一種良性疾病,卻具有惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。相關(guān)研究[24]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞所具有的侵襲能力是通過基質(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用形成的。這種降解作用突破了一道重要的生理屏障——細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix ECM)，是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)向肌層生長(zhǎng)的關(guān)鍵所在。基質(zhì)金屬蛋白酶(mat rix metalloproteinases,MMPs)是一類鋅離子依賴性酶,是降解ECM最關(guān)鍵的酶。MMP-1、MMP-2 和MMP-9 是MMP 家族中參與降解細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵酶。上述實(shí)驗(yàn)研究表明,子宮腺肌病異位內(nèi)膜腺體中MMP1的陽(yáng)性表達(dá)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在位內(nèi)膜。該研究提示,異位子宮內(nèi)膜中MMP1的過度表達(dá),可能與異位子宮內(nèi)膜中腺體所具有的強(qiáng)的蛋白水解能力和種植能力有關(guān)。MMP2在子宮腺肌病中的異位和在位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)率均很高,這可能與子宮腺肌病異位內(nèi)膜侵襲能力有關(guān)。另外實(shí)驗(yàn)表明[25]，MMP-9蛋白的陽(yáng)性表達(dá)部位主要位于子宮腺肌病異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的胞漿中,能使異位內(nèi)膜具有超強(qiáng)的水解蛋白的能力,可夠穿透其周圍的基底膜,降解局部的ECM,同時(shí)MMP9也有促血管形成的作用,從而對(duì)子宮腺肌病的形成起到了至關(guān)重要的作用。

2、MMPs-TIMPs平衡：基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)為MMPs 活性的特異性抑制因子,TIMPs通過調(diào)節(jié)MMPs的活性來調(diào)控ECM的更新，MMPs-TIMPs平衡是維持細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)環(huán)境以及完整性的決定因子。上述實(shí)驗(yàn)研究表明,TIM P1、TIM P2在異位子宮內(nèi)膜的表達(dá)降低，而MMPS的陽(yáng)性表達(dá)率則明顯升高，這與Tekle C所提出的[26]子宮腺肌病中MMP1—TIMP2的失調(diào)可能對(duì)子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展起到了一定作用的結(jié)論相一致。

3、金屬蛋白酶與JAK2/STAT3信號(hào)通路：另外有研究[27-28]報(bào)道，p-STAT3在MMP-2及MMP-9的啟動(dòng)子區(qū)有親和力結(jié)合位點(diǎn)，可調(diào)節(jié)MMP-2和MMP-9的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，上調(diào)轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達(dá)水平，以增強(qiáng)轉(zhuǎn)移細(xì)胞株的侵襲轉(zhuǎn)移能力。綜上所述，JAK2/STAT3信號(hào)通路可上調(diào)金屬蛋白基酶，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)子宮腺肌病的形成。

五、總結(jié)

綜上所述,JAK2/STAT3信號(hào)通路與子宮腺肌病的發(fā)病息息相關(guān)，子宮腺肌病患者體內(nèi)具有大量可以激活JAK2/STAT3信號(hào)通路的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子長(zhǎng)期并持續(xù)性的刺激可以導(dǎo)致JAK2/STAT3信號(hào)通路的異常激活，使得異位子宮內(nèi)膜增殖、侵襲及抗凋亡能力增強(qiáng)。目前,許多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)著力于研究如何抑制該通路從而抑制子宮腺肌病的形成，通過選擇性針對(duì)JAKs、STATs信號(hào)靶點(diǎn)的方法從而有效的抑制STAT3途徑的激活，達(dá)到抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路過度激活,已成為目前研究的亮點(diǎn)。此研究有助于臨床對(duì)子宮腺肌病的靶向治療，為研發(fā)新的靶向藥物，并通過靶向治療與其他治療方法相結(jié)合改善臨床治療效果提供了新思路。

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