FGF23、klotho在慢性腎臟病患者心血管疾病中的作用

曾鵬廷 綜述，鐘 清 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科 400016)

FGF23、klotho在慢性腎臟病患者心血管疾病中的作用

曾鵬廷 綜述，鐘 清 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科 400016)

慢性腎張病；心血管疾??；成纖維生長因子23；klotho

慢性腎臟病(CKD)尤其是終末期腎病(ESRD)患者面臨著病死率增加的風(fēng)險，而這一風(fēng)險主要來至心血管事件。在ESRD患者中，心血管疾病的死亡風(fēng)險是健康者的10～100倍。內(nèi)皮功能紊亂、血管僵硬、左心室肥厚、血管鈣化等這些因素導(dǎo)致心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能紊亂，促進心血管疾病發(fā)生與發(fā)展。以往的觀點認(rèn)為高磷、低鈣、維生素D缺乏、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進是導(dǎo)致CKD患者心血管疾病(CVD)高發(fā)的主要因素，而成纖維生長因子23(FGF23)、klotho蛋白的發(fā)現(xiàn)徹底改變了這一觀點?，F(xiàn)有的觀點認(rèn)為，F(xiàn)GF23、klotho蛋白的協(xié)同作用是導(dǎo)致CKD患者CVD高發(fā)的直接因素。

1 FGF23

FGF23是成纖維細胞生長因子(FGFs)家族中的一員，由150～300個氨基酸組成[1]。FGF23是調(diào)節(jié)磷、維生素D代謝的骨分泌激素，通過激活鈣調(diào)磷酸酶/核轉(zhuǎn)錄因子而使心臟肥厚，是調(diào)節(jié)磷、維生素D代謝的重要骨分泌激素之一[2]；其主要通過形成FGFR23-klotho 復(fù)合物后作用于腎臟、甲狀腺等靶器官產(chǎn)生效應(yīng)：在腎臟，F(xiàn)GF23與成纖維生長因子受體(FGFR)、klotho結(jié)合后可減少2a 和 2c型鈉磷共轉(zhuǎn)運體的表達而促使尿磷排泄；同時，F(xiàn)GF23 還可通過抑制Cyp27b1刺激1,25(OH)2-維生素D3的產(chǎn)生和通過增加Cyp24 抑制1,25(OH)2-維生素D3的活性來降低血中1,25(OH)2-維生素D3的水平[3]；此外，F(xiàn)GF23還可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的表達，使RAS激活、抑制膜型klotho(α-klotho)，同時也可能抑制水溶性klotho的分泌[4]。

2 klotho蛋白

是一種單向跨膜蛋白，可表達于腎臟(主要部位)、心臟、大腦、甲狀旁腺，包括膜型和分泌型；α-klotho是FGF23的協(xié)同受體，可促進腎臟磷的排泄和抑制活性維生素D的合成[5]。分泌型klotho蛋白(sklotho蛋白)是一種體液調(diào)節(jié)因子，可不依賴于FGF23獨立發(fā)揮多種作用，如調(diào)節(jié)多種離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白的活性[6]。已有研究證實，在CKD患者中，klotho蛋白對腎臟具有保護作用；klotho蛋白的缺乏會造成嚴(yán)重的腎損害和纖維化、加速血管的鈣化[5]。而在一人工造模的動脈粥樣硬化的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，過度表達klotho蛋白可改善內(nèi)皮細胞功能，增加一氧化氮(NO)合成，降低血壓，因此klotho缺乏會加速血管鈣化，而其過度表達會抑制血管鈣化[7]。在CKD早期klotho表達便有降低，且與早期血FGF23的升高有關(guān)[5]。而尿klotho蛋白的減少也成為CKD患者病情進展的最早期標(biāo)志物之一[6]。

3 FGF23、klotho與CKD

FGF23和klotho在CKD患者的共同作用表現(xiàn)在調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝、參與心血管疾病的發(fā)生和死亡[7]。FGF23和klotho蛋白是骨-腎-甲狀旁腺軸的主要成分，二者在礦物質(zhì)-骨代謝障礙(MBD)中的主要是促進磷排泄和抑制活性維生素D合成；由于FGF23和維生素D可分別下調(diào)和上調(diào)klotho蛋白的表達。因此高水平的FGF23和低水平的維生素D可進一步減少腎臟和甲狀旁腺klotho蛋白表達。而甲狀旁腺klotho蛋白表達減少會使FGF23失去對甲狀旁腺激素(PTH)分泌的抑制作用導(dǎo)致PTH升高；同時klotho蛋白表達降低會增強腎臟和甲狀旁腺對FGF23的抵抗，進一步升高FGF23和降低維生素D水平，同時增加PTH分泌；此外，血管緊張素Ⅱ可減少klotho蛋白表達，因此血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)可促進klotho蛋白表達水平的恢復(fù)，從而中斷升高的FGF23和降低的活性維生素D引起反饋性PTH升高的這一惡性循；由此可知，F(xiàn)GF23和klotho與CKD病情進展及其并發(fā)癥密切相關(guān)，尤其是礦物質(zhì)代謝障礙，這就提示FGF23和klotho蛋白可作為CKD患者新的生物指標(biāo)和治療目標(biāo)[6]。

4 FGF23、klotho與CVD

已有大量的研究顯示，F(xiàn)GF23是心血管疾病高發(fā)病率和病死率升高的獨立危險因素之一。FGF23可通過某種特定的機制引起血管鈣化、動脈硬化、心室肥厚與纖維化等病理改變，引起心室重塑、心律失常、充血性心力衰竭，但其致病作用離不開klotho蛋白的作用。

4.1 FGF23、klotho與左心室肥厚 心臟不表達αklotho，因此FGF23對心血管系統(tǒng)的致病作用是通過形成αklotho/FGFR1復(fù)合物實現(xiàn)的，具體激活心肌細胞哪種FGFR同源體仍不清楚[2]。在ESRD的患者中，由于腎功能的減退和甲狀旁腺FGFR1-klotho復(fù)合物表達的下調(diào)，血FGF23失去了依賴klotho蛋白而產(chǎn)生的生理病理效應(yīng)；因此，F(xiàn)GF23可能不依賴于klotho，而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用[8]；心室肥厚與纖維化可能通過以下機制實現(xiàn)：(1)FGF23抑制腎臟血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ的表達使RAS激活[4],再通過多種效應(yīng)在心血管疾病的發(fā)病率和病死率中起效應(yīng)，如血壓的升高、壓力感受器功能不良、交感激活、持續(xù)的動脈硬化、內(nèi)皮功能不良、纖溶系統(tǒng)的抑制和左心室肥厚[9]。據(jù)此推定，ACEI或許可以干擾FGF23引起的心室重塑；在穩(wěn)定性缺血性心臟病患者中，使用ACEI治療不僅可改善腎功能，還可使患者獲得顯著的心血管受益[10]。(2)通過脂質(zhì)運載蛋白2(LCN2)、β-轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、α-腫瘤壞死因子信號通路實現(xiàn)對FGF23的轉(zhuǎn)錄和激活[4]。研究顯示血透患者的FGF23與各種炎癥介質(zhì)密切相關(guān)，在矯正炎癥介質(zhì)后血管鈣化可得到緩解[11]。(3)骨保護素(OPG)升高。從CKD 3期起OPG和FGF23均有升高，二者與左心室受損、血壓升高和貧血程度密切相關(guān)；由此表明二者在骨骼重塑和心血管事件發(fā)生中均扮演重要角色[12]。

一項對444例2～4期的CKD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：sklotho動脈硬化和失代償期的心力衰竭沒有關(guān)系，而FGF23與失代償期心力衰竭有明顯的相關(guān)性；同時發(fā)現(xiàn)血FGF23水平與左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左心室質(zhì)量(LVM)的密切相關(guān)[13]。研究者們通過對100例未行血液透析的CKD患者研究發(fā)現(xiàn)：血FGF23水平而不是αklotho水平與LVEF和LVM有顯著的相關(guān)性，即使在矯正年齡、性別、估算腎小球率過濾、血漿PTH和25(OH)-維生素D3后這一結(jié)論仍然成立[14]。Agarwal等[15]對不同程度腎功能受損的患者及klotho受體敲除小鼠的研究也證實了這一觀點，并且發(fā)現(xiàn)FGF23每上升一個標(biāo)準(zhǔn)差，EF值則下降1%；但在eGFR>60 mL·min-1·1.73 m-2時，F(xiàn)GF23與左心室向心性和偏心性的肥厚并無密切聯(lián)系，僅在eGFR <60 mL·min-1·1.73 m-2時才與向心性的心室肥厚相關(guān)；與klotho受體敲除的野生型小鼠相比，后者并未表現(xiàn)出心室肥厚和心室射血分?jǐn)?shù)的下降。據(jù)此，在尚無腎實質(zhì)損害時，F(xiàn)GF23并不在心室重塑和功能障礙發(fā)生中起主要作用，且其作用的發(fā)生離不開klotho協(xié)同受體的作用。

左心室肥厚多見于CKD中晚期患者，Seifert等[16]發(fā)現(xiàn)CKD早期也存在進展性左心室肥厚；雖然早期klotho水平有所減低，但與LVM/Ht無相關(guān)性；相反，F(xiàn)GF23/klotho的比值與LVM/Ht的改變有顯著的聯(lián)系；而klotho 蛋白表達的減少會使FGF23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生異常，這可能與進展性的左心室肥厚相關(guān)。此外，Yang等[17]發(fā)現(xiàn)，用klotho治療后可阻斷硫酸吲哚酚致氧化應(yīng)激、抑制P38、阻斷蛋白激酶C的作用而效降低左心室肥厚的發(fā)生率。

4.2 FGF23、klotho與房顫 FGF23所致的左心室肥厚可能導(dǎo)致房顫、心室舒張及左房功能不良，是導(dǎo)致充血性心衰和心律失常的重要原因。在MESA和CHS的研究中發(fā)現(xiàn)，在矯正各種潛在混雜因素后，循環(huán)FGF23每升高2倍，房顫事件的發(fā)生風(fēng)險分別增加41%、30%；在MESA研究中，血磷與房顫聯(lián)系密切，而在調(diào)整FGF23后，eGFR與房顫事件的發(fā)生均有部分改善[18]。在以倉鼠心房肌細胞為模型的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23是通過調(diào)節(jié)鈣轉(zhuǎn)運調(diào)控蛋白使鈣平衡紊亂而引發(fā)心律失常的[19]。健康人klotho水平較透析患者高，因此高水平的klotho可能對房顫有保護作用[20]。

4.3 FGF23、klotho與血管鈣化 血管鈣化是CKD患者常見心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，是鈣磷在心血管組織的病理性沉積，其機制與骨骼的礦化類似：長期的高磷可刺激血管平滑肌細胞向類骨樣細胞轉(zhuǎn)化，促使骨蛋白表達增加、細胞外基質(zhì)礦化[21]。在對α-klotho+小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，鈣化動脈上有FGF23的異位性表達，或許可解釋FGF23與心血管死亡風(fēng)險有關(guān)[22]。但新近研究發(fā)現(xiàn)，在CKD2-4期的患者中并未發(fā)現(xiàn)血FGF23與冠狀動脈鈣化有相關(guān)性[23]。因此，F(xiàn)GF23能否作為血管鈣化的生物指標(biāo)或是其致病因素目前仍然存在著較大的爭議。

CKD患者的慢性代謝性應(yīng)激因素會使血管klotho蛋白缺乏，局部血管klotho蛋白有兩種功能：血管鈣化的內(nèi)源性抑制劑和血管FGF23信號協(xié)同分子[24]。Six等[25]以大鼠主動脈環(huán)、人靜脈內(nèi)皮細胞、人血管平滑肌細胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)升高的klotho和FGF23可刺激主動脈環(huán)收縮、血管平滑肌細胞氧化應(yīng)激物產(chǎn)生，同時klotho蛋白能部分逆轉(zhuǎn)FGF23引起的血管收縮，促使主動脈舒張(二者可能是通過增加NO分泌而實現(xiàn))，增加人靜脈內(nèi)皮細胞NO的產(chǎn)生；而磷、klotho、FGF23三者同時作用不僅可增加NO類物質(zhì)的產(chǎn)生，還可抑制血管的舒張(可能是由于增加ROS類物質(zhì))。因此，klotho可通過刺激NO產(chǎn)生而減輕P和FGF23引起的血管收縮，在一定程度上保護血管。此外，維生素D受體激活劑可恢復(fù)klotho的表達和揭示其潛在的抗鈣化效應(yīng)[24]。

5 總 結(jié)

綜上所述，血漿高水平FGF23和低水平klotho是終末期腎臟病患者心血管事件高發(fā)病率和高死亡風(fēng)險的獨立危險因素，二者主要通過形成FgfR-klotho復(fù)合物，介導(dǎo)RAS系統(tǒng)激活、炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、升高血骨保護素水平、氧化應(yīng)激等機制增加心血管疾病(如血管鈣化、左心室肥厚、房顫、心力衰竭等)的發(fā)生率。因此，一方面，可將其作為早期診斷CKD、預(yù)測腎臟疾病進展和臨床試驗的替代標(biāo)志物，另一方面也提示臨床可通過一定的干預(yù)手段來降低FGF23、增加klotho含量，從而降低CKD患者心血管系統(tǒng)的疾病的風(fēng)險。

[1]Itoh N,Ornitz DM.Fibroblast growth factors:from molecular evolution to roles in development,metabolism and disease[J].J Biochem,2011,149(2):121-130.

[2]Itoh N,Ohta H.Pathophysiological roles of FGF signaling in the heart[J].Front Physiol,2013,4:247.

[3]Shimada T,Hasegawa H,Yamazaki Y,et al.FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis[J].J Bone Miner Res,2004,19(3):429-435.

[4]Dai B,David V,Martin A,et al.A comparative transcriptome analysis identifying FGF23 regulated genes in the kidney of a mouse CKD model[J].PLoS One,2012,7(9):e44161.

[5]Zununi Vahed S,Nikasa P,Ardalan M.Klotho and renal fibrosis[J].Nephrourol Mon,2013,5(5):946-948.

[6]John GB,Cheng CY,Kuro-o M.Role of klotho in aging,phosphate metabolism,and CKD[J].Am J Kidney Dis,2011,58(1):127-134.

[7]Gutiérrez OM.Fibroblast growth factor 23,klotho and disordered mineral metabolism in chronic kidney disease:unraveling the intricate tapestry of events and implications for therapy[J].J Ren Nutr,2013,23(3):250-254.

[8]Komaba H,Fukagawa M.The role of FGF23 in CKD--with or without klotho[J].Nat Rev Nephrol,2012,8(8):484-490.

[9]Arnlov J,Carlsson AC,Sundstrom J,et al.Serum FGF23 and risk of cardiovascular events in relation to mineral metabolism and cardiovascular pathology[J].Clin J Am SocNephrol,2013,8(5):781-786.

[10]Udell JA,Morrow DA,Jarolim P,et al.Fibroblast growth factor-23,cardiovascular prognosis,and benefit of angiotensin-converting enzyme inhibition in stable ischemic heart disease[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(22):2421-2428.

[11]Nasrallah MM,El-Shehaby AR,Osman NA,et al.The Association between Fibroblast Growth Factor-23 and Vascular Calcification Is Mitigated by Inflammation Markers[J].Nephron Extra,2013,3(1):106-112.

[12]Dzgoeva FU,Gatagonova TM,Bestaeva TL,et al.Osteoprotegerin and fibroblast growth factor 23 in the development of cardiovascular events in chronic kidney disease[J].Ter Arkh,2014,86(6):63-69.

[13]Seiler S,Rogacev KS,Roth HJ,et al.Associations of FGF-23 and sKlotho with cardiovascular outcomes among patients with CKD stages 2-4[J].Clin J Am Soc Nephrol,2014,9(6):1049-1058.

[14]Shibata K,Fujita S,Morita H,et al.Association between circulating fibroblast growth factor 23,α-klotho,and the left ventricular ejection fraction and left ventricular mass in cardiology inpatients[J].PLoS One,2013,8(9):e73184.

[15]Agarwal I,Ide N,Ix JH,et al.Fibroblast growth factor-23 and cardiac structure and function[J].J Am Heart Assoc,2014,3(1):e000584.

[16]Seifert ME,De Las Fuentes L,Ginsberg C,et al.Left ventricular mass progression despite stable blood pressure and kidney function in stage 3 chronic kidney diseas[J].Am J Nephrol,2014,39(5):392-399.

[17]Yang K,Wang C,Nie L,et al.Klotho Protects Against Indoxyl Sulphate-Induced Myocardial Hypertrophy[J].J Am Soc Nephrol,2015,26(10):2434-2446.

[18]Mathew JS,Sachs MC,Katz R,et al.Fibroblast Growth Factor-23 and incident atrial fibrillation:the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA)and the Cardiovascular Health Study(CHS)[J].Circulation,2014,130(4):298-307.

[19]Kao YH,Chen YC,Lin YK,et al.FGF-23 dysregulates calcium homeostasis and electrophysiological properties in HL-1 atrial cells[J].Eur J Clin Invest,2014,44(8):795-801.

[20]Nowak A,Friedrich B,Artunc F,et al.Prognostic value and link to atrial fibrillation of soluble klotho and FGF23 in hemodialysis patients[J].PLoS One,2014,9(7):e100688.

[21]Speer MY,Yang HY,Brabb T,et al.Smooth muscle cells give rise to osteochondrogenic precursors and chondrocytes in calcifying arteries[J].Circ Res,2009,104(6):733-741.

[22]Nabeshima Y,Washida M,Tamura M,et al.Calpain 1 inhibitor BDA-410 ameliorates α-klotho-deficiency phenotypes resembling human aging-related syndromes[J].Sci Rep,2014,4:5847.

[23]Scialla JJ,Lau WL,Reilly MP,et al.Chronic Renal Insufficiency Cohort Study Investigators.Fibroblast growth factor 23 is not associated with and does not induce arterial calcification[J].Kidney Int,2013,83(6):1159-1168.

[24]Lim K,Lu TS,Molostvov G,et al.Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23[J].Circulation,2012,125(18):2243-2255.

[25]Six I,Okazaki H,Gross P,et al.Direct,acute effects of Klotho and FGF23 on vascular smooth muscle and endothelium[J].PLoS One,2014,9(4):e93423.

曾鵬廷(1990-)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事狼瘡，血管鈣化的研究。

? 述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.05.040

R446.11+12

A

1671-8348(2017)05-0697-04

2016-07-30

2016-09-28)