利妥昔單抗治療難治性肝臟移植物抗宿主病3例

李 含

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院血液內科，南寧 530022)

利妥昔單抗治療難治性肝臟移植物抗宿主病3例

李 含

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院血液內科，南寧 530022)

移植物抗宿主病(GVHD)是異基因造血干細胞移植后的重要并發(fā)癥和主要死因之一。其中，肝臟是主要累及的靶器官之一。肝臟GVHD的病理表現(xiàn)為肝小膽管階段性破裂、膽管上皮細胞損傷、膽管萎縮、細胞變性，出現(xiàn)膽汁淤積[1]。臨床表現(xiàn)為黃疸、高膽紅素血癥，通常伴有堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶(GGT)的升高。一般認為，供者效應T淋巴細胞是導致GVHD的“元兇”，這些T淋巴細胞一方面通過細胞毒作用及釋放炎癥因子等攻擊靶器官，另一方面促進B淋巴細胞活化和抗體的生成[1-2]。因此，目前GVHD的預防和治療手段主要在于抑制供者T淋巴細胞功能，包括糖皮質激素、環(huán)孢素A等。然而，約有40%的患者對這些一線治療耐藥，這些患者的長期存活率僅有5%～30%[1]。近年來發(fā)現(xiàn)，B淋巴細胞在移植物抗宿主病中有重要作用，并有學者將利妥昔單抗(CD20單抗)應用在GVHD的預防和治療中，但目前我國尚少見利妥昔單抗治療肝臟GVHD的相關報道。對3例異基因造血干細胞移植后發(fā)生肝臟GVHD并對一線治療無效的患者給予利妥昔單抗治療，觀察利妥昔單抗治療難治性肝臟GVHD的療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2007-2015年本院血液科治療的3例異基因造血干細胞移植后發(fā)生肝臟GVHD并使用利妥昔單抗治療的患者，3例患者均為男性，移植前后肝炎病毒(HAV-Ab、HBV-Ag、HCV-Ab)及CMV、EBV均為陰性，患者一般資料見表1。肝臟GVHD的診斷參照NIH專家共識[3-4]，血清膽紅素、堿性磷酸酶(ALP)高于正常上限值2倍，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)高于正常上限值2倍，排除由于藥物反應、感染、腫瘤及其他疾病導致的肝功能損害，即可臨床診斷肝臟GVHD，肝臟組織病理有助于確診?；颊?為病理診斷(表現(xiàn)為肝細胞腫脹、氣球樣變，膽小管上皮變性壞死，匯管區(qū)可見淋巴細胞浸潤)，另2例均為臨床診斷。3例患者先后經甲潑尼龍1～2 mg/kg及環(huán)孢素A、他克莫司、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療無效，被判斷為一線治療無效的難治性肝臟GVHD。

表1 患者一般資料

CsA：環(huán)孢素A；FK506：他克莫司；CS：糖皮質激素；MMF：嗎替麥考酚酯；CTX：環(huán)磷酰胺 MTX：甲氨蝶呤；PBSCT：外周血造血干細胞移植；DLI：供者淋巴細胞輸注。

表2 利妥昔單抗治療效果

-：表示無數(shù)據。

1.2 治療方案 利妥昔單抗(RTX)375 mg/m2，每周1次，共4周，治療前已充分向患者告知并簽署知情同意書。治療期間糖皮質激素、環(huán)孢素A或他克莫司、嗎替麥考酚酯使用繼續(xù)同前。

1.3 效果評價 治療效果判斷標準為：完全緩解(臨床癥狀、實驗室指標恢復正常)、部分緩解(臨床癥狀、實驗室指標有所改善)，其中血清總膽紅素為主要實驗室評判指標。經利妥昔單抗治療前后臨床癥狀、實驗室指標、激素劑量等方面評價其治療效果(表2)。3例患者GVHD發(fā)生至第1次RTX時間分別為62、70、51 d；RTX后膽紅素開始下降時間分別為26、3、9 d；第1次RTX后隨訪時間分別為243、320、305 d；肝臟GVHD發(fā)生后總隨訪時間分別為305、390、356 d。

2 討 論

一直以來，供者T淋巴細胞被認為是介導GVHD病理機制的主要效應細胞。然而，近年來人們在GVHD患者體內檢測到大量自身抗體以及活性升高的B淋巴細胞[5-9]。Iori等[10]發(fā)現(xiàn)外周造血干細胞中B淋巴細胞的含量會影響急性GVHD的發(fā)病率。有不少學者在臨床應用中發(fā)現(xiàn)，預處理方案含有利妥昔單抗的患者急性GVHD發(fā)病率較低[11-13]，而B淋巴細胞腫瘤的患者在移植前6個月內曾使用過利妥昔單抗化療的其急性GVHD發(fā)生率也明顯下降[14-16]。由此認為B淋巴細胞在移植物抗宿主病中可能有重要作用。進一步的理論研究發(fā)現(xiàn)，B淋巴細胞在移植物抗宿主病中通過抗原遞呈作用、抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)以及B淋巴細胞活化因子(BAFF)發(fā)揮作用[17]。在GVHD發(fā)病過程中，由于CD4+T淋巴細胞的刺激，記憶B淋巴細胞增殖并產生自身抗體，而活化的B淋巴細胞亦可以促進T淋巴細胞活化和增殖[18]。B淋巴細胞和T淋巴細胞互相作用促進GVHD的發(fā)生發(fā)展。在此理論基礎上，人們嘗試將利妥昔單抗應用在GVHD的預防和治療中，期望通過去除B淋巴細胞，切斷免疫循環(huán)鏈達到防治GVHD的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，移植后預防性輸注利妥昔單抗能有效減少GVHD的發(fā)生，降低病死率，提高總生存率[19-21]。Arai等[22]將利妥昔單抗用于治療移植后出現(xiàn)皮膚硬化的病人，有效率為27%，14%的患者得到完全緩解，并發(fā)現(xiàn)在這些患者體內活化的B淋巴細胞比率顯著升高。一些前瞻性或回顧性研究顯示，利妥昔單抗在GVHD治療的有效率為50%～83%，最高甚至可達100%，其中對皮膚GVHD的治療效果最好，有效率約60%，但在肝臟、肺、眼睛等靶器官的治療效果并不確切，在肝臟GVHD中的治療有效率在0～66.7%[17,23-29]。Clavert等[30]對18例慢性GVHD患者使用利妥昔單抗，總有效率為55%，3例肝臟GVHD有1例患者有效，71%的患者激素劑量得到明顯減少。Solomon等[31]在初發(fā)廣泛cGVHD患者中不使用激素，而僅給予利妥昔單抗聯(lián)合免疫抑制劑治療，有效率達88%，77%的患者可完全停用免疫抑制劑。

因肝臟急性和慢性GVHD在臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及組織病理活檢上均極為相似，因此本文中并未將3例患者的肝臟GVHD進行急性或慢性的界定。本文中3例一線治療耐藥的肝臟GVHD的患者，使用利妥昔單抗治療后均獲得了部分緩解，血總膽紅素含量均下降至正常上限值2倍以下，激素劑量分別減少30%、60%、90%。治療后隨訪8～10個月，3例患者病情均保持穩(wěn)定，未出現(xiàn)肝臟GVHD復發(fā)、進展或加重。3例患者均未發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗相關的藥物不良反應。3例患者用藥后起效時間差異較大，病情最嚴重的患者2(合并肝性腦病)用藥后起效最快，激素劑量減少最顯著，而病情相對較輕的患者1起效最慢，轉氨酶甚至有所上升，推測這可能是因為在GVHD發(fā)病早期，更多的是T淋巴細胞起作用。而隨著疾病的發(fā)展，T淋巴細胞刺激B淋巴細胞產生抗體后，B淋巴細胞在GVHD中的致病作用逐漸顯現(xiàn)并占有越來越多的比重，進一步加重病情。所以在GVHD后期、病情較重時使用利妥昔單抗，將B淋巴細胞去除后，有可能更明顯的減輕病情，反之，在相對早期時采用利妥昔單抗，由于B淋巴細胞的作用權重尚較輕，效果相對來說可能不那么明顯。但關于GVHD不同嚴重程度時各種淋巴細胞及相關免疫學指標的比例有無不同，目前國內外均少見相關研究，而本研究中，亦未在發(fā)病早期、加重時、利妥昔單抗治療前后進行相關免疫學檢測，因此暫無有力證據證明上述推測，這可能是今后研究工作的重點方向。

綜上所述，利妥昔單抗有利于一線治療耐藥的肝臟GVHD的治療，主要表現(xiàn)在降低血膽紅素水平及減少激素用量，這將減少由于長期服用大劑量激素控制GVHD所帶來的眾多不良反應。盡管本研究病例數(shù)僅有3例，且由于各種原因只有1例行肝臟穿刺活檢病理確診GVHD，當時并未對其中浸潤匯管區(qū)的淋巴細胞進行免疫組化檢查，否則這將成為證明B淋巴細胞是肝臟GVHD中重要效應細胞的有力證據，并為使用利妥昔單抗治療提供依據。但從治療效果上來看，筆者認為利妥昔單抗對一線治療無效的肝臟GVHD療效顯著，這也從一定程度上映證了B淋巴細胞可能在肝臟GVHD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，在今后工作中，還需要更多的基礎研究及前瞻性研究以證明。

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李含(1986-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事自身免疫相關的血液系統(tǒng)疾病研究。

?篇及病例報道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.05.049

R593.9

C

1671-8348(2017)05-0716-04

2016-07-31

2016-09-29)