復(fù)方威靈仙顆粒對高尿酸血癥患者血尿酸和胰島素抵抗的影響

呂崇山 羅艾君 馮桂貞

(廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系,福建 廈門 361005)

復(fù)方威靈仙顆粒對高尿酸血癥患者血尿酸和胰島素抵抗的影響

呂崇山 羅艾君 馮桂貞1

(廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系,福建 廈門 361005)

目的 觀察復(fù)方威靈仙顆粒對高尿酸血癥(HUA)患者血尿酸(UA)臨床療效及胰島素抵抗的影響。方法 HUA患者63例，隨機(jī)分成復(fù)方威靈仙顆粒組31例和別嘌呤醇組32例，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，分別給予復(fù)方威靈仙顆粒(1劑/d，2次/d)及別嘌呤醇片(100 mg/次，3次/d)，8 w為1個療程。觀察治療前后血UA及臨床療效、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)及胰島素抵抗指數(shù)。結(jié)果 復(fù)方威靈仙顆粒組與別嘌呤醇組治療后的血UA均較治療前有明顯下降(P<0.01)，治療總有效率分別為86.7%與90%，2組對血UA的療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，復(fù)方威靈仙顆粒組治療后與治療前比較FINS及胰島素抵抗指數(shù)明顯降低(P<0.01)，而別嘌呤醇組治療后與治療前比較FINS及胰島素抵抗指數(shù)無明顯下降(P>0.05)。結(jié)論 復(fù)方威靈仙顆粒具有降低血UA及改善胰島素抵抗作用。

復(fù)方威靈仙顆粒；高尿酸血癥；胰島素抵抗

高尿酸血癥(HUA)是因體內(nèi)嘌呤代謝異常致血尿酸(UA)生成過多和(或)排泄減少引起細(xì)胞外液UA鹽處于過飽和狀態(tài)，HUA引起痛風(fēng)發(fā)作和關(guān)節(jié)損害，只是其顯性的臨床表現(xiàn)而已，高尿酸還可引起血管內(nèi)皮和腎臟的慢性損害，加重胰島素抵抗(IR)，增加糖尿病、代謝綜合征、高血壓、冠心病及腦卒中等發(fā)生的風(fēng)險，使HUA成為代謝性疾病(糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥)、慢性腎病、高血壓、心血管疾病及腦卒中的獨立危險因素〔1〕，約70%的代謝綜合征患者同時合并HUA，因此代謝綜合征之父Reaven提出HUA納入代謝綜合征〔2〕，代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)或稱“共同土壤”是IR，目前降UA西藥如別嘌呤醇及苯溴馬隆具有較多的不良反應(yīng)及治療的依從性差，因此積極尋找可靠降UA及改善IR的藥物對防治HUA及其并發(fā)癥有重要意義，本研究觀察復(fù)方威靈仙顆粒對HUA患者血UA及IR的干預(yù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 63例HUA患者來源于2012年3月至2013年10月廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院演武分院及廈門市中醫(yī)院，采用隨機(jī)數(shù)字表，按就診次序隨機(jī)分為2組，復(fù)方威靈仙顆粒組31例，1例未按照規(guī)定服藥而脫落，脫落率為3.23%，實際完成30例，男28例，女2例，平均年齡(55.58±14.38)歲，平均病程(4.56±2.68)年；別嘌呤醇組32例，2例未按時復(fù)診而脫落，脫落率為6.25%，實際完成30例，男27例，女3例，平均年齡(56.59±15.14)歲，平均病程(4.79±2.87)年，實際完成臨床試驗共60例，2組在年齡、病程、血UA、空腹血糖(FPG)及空腹胰島素(FINS)及并發(fā)癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥、體重指數(shù)及冠心病)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會，中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會對無癥狀HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，簽署知情同意書。年齡18歲以上，在正常飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血UA男>420 μmol/L(7 mg/dl)，女>357 μmol/L(6 mg/dl)，未發(fā)作痛風(fēng)的HUA。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②繼發(fā)性HUA，如藥物(利尿劑如噻嗪類等)，造血系統(tǒng)疾病(白血病、骨髓瘤等)；③痛風(fēng)的急性發(fā)作期；④合并有肺、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，難以對本次試驗治療的有效性、安全性作出確切評價；⑤無自主能力、精神障礙及不愿意合作者；⑥妊娠或哺乳期婦女。

1.2.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①治療中因各種原因未完成療程如失訪、未按照規(guī)定服藥及未按時復(fù)診者或資料不全者；②對本試驗藥物過敏或其他嚴(yán)重并發(fā)癥；③不能遵醫(yī)囑或合并使用其他降尿酸或影響血尿酸代謝的藥物者。

1.2.5 治療方法 基礎(chǔ)治療：低嘌呤飲食；飲水量保證在每天2 000 ml以上；禁啤酒、白酒；伴高血壓、高脂血癥及糖尿病者可維持原方案(停用影響尿酸代謝的藥物如利尿劑等)。復(fù)方威靈仙顆粒組 復(fù)方威靈仙顆粒(威靈仙15 g，土茯苓15 g，萆薢15 g，薏苡仁30 g，川牛膝15 g，丹參20 g)，由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司制成配方顆粒，1劑/d，200～250 ml開水沖，分2次飯后服。別嘌呤醇組：別嘌呤醇片(重慶科瑞制藥有限公司)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H50020455，飯后服，0.1 g/次，3次/d。

1.2.6 觀察指標(biāo) 療效性指標(biāo) 隔夜禁食12 h以上，空腹靜脈采血，3 000 r/min，離心10 min，分離收集血清，當(dāng)天檢測。治療前后采用貝克曼自動生化儀測定血清UA，F(xiàn)PG、FINS。UA檢測采用尿酸酶法測定，血糖用葡萄糖氧化酶法測定，F(xiàn)INS采用化學(xué)發(fā)光法測定，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)按穩(wěn)態(tài)模型評估法計算。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》〔3〕及參考文獻(xiàn)〔4〕擬定相應(yīng)的療效評定標(biāo)準(zhǔn)。安全性指標(biāo)：治療前后胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉等)、皮疹、肝功能(血清轉(zhuǎn)氨酶)、腎功能(血肌酐、尿素氮)及血、尿、糞常規(guī)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t、χ2、Ridit檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 復(fù)方威靈仙顆粒組總有效率為 86.7%(顯效14例，有效12例，無效4例)，別嘌呤醇組為90.0%(顯效16例，有效11例，無效3例)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(U=0.553，P=0.10)，表明在降血UA療效方面，兩組療效相當(dāng)。

2.2 兩組治療前后血UA比較 治療前后兩組間血UA 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血UA 均顯著低于治療前(P<0.01)。表明復(fù)方威靈仙顆粒與別嘌呤醇在降血UA 方面療效相當(dāng)。見表1。

2.3 兩組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR的比較 治療前兩組FPG、FINS及HOMA-IR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后復(fù)方威靈仙顆粒組FINS及HOMA-IR低于治療前(P<0.01)，而FPG與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后別嘌呤醇組FPG、FINS及HOMA-IR與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后復(fù)方威靈仙顆粒組的FINS和HOMA-IR明顯低于別嘌呤醇組(P<0.01)。表明在改善FINS及HOMA-IR方面，復(fù)方威靈仙顆粒效果優(yōu)于別嘌呤醇，見表2。

表1 兩組患者治療前后UA的比較

表2 兩組HUA患者治療前后FPG、FINS、HOMA-IR的比較

與別嘌呤醇組比較:1)P<0.01

2.4 兩組治療期間安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)情況比較 治療期間，復(fù)方威靈仙顆粒組出現(xiàn)惡心1例，未處理自行恢復(fù)；別嘌呤醇組出現(xiàn)不良事件6例，腹脹1例，惡心1例，輕度腹瀉1例，白細(xì)胞計數(shù)輕度下降1例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高1例，瘙癢性丘疹1例，未特別處理，1～2 d自行消退，均未退出試驗而影響觀察。兩組間不良事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.66,P=0.324)，表明復(fù)方威靈仙顆粒的臨床安全性及不良反應(yīng)與別嘌呤醇相當(dāng)。

3 討 論

隨著物質(zhì)生活水平的提高，HUA的患病率逐年上升，特別在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)城市和沿海地區(qū)，HUA患病率5%～23.5%，研究表明，HUA不僅是痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)，還是多種心血管危險因素如IR及相關(guān)疾病如高血壓、代謝綜合征、糖尿病、心血管事件及死亡、慢性腎病等的獨立危險因素〔5〕，因此積極的早期發(fā)現(xiàn)與治療HUA及改善IR有重要意義。

HUA中醫(yī)并沒有類似的病名，臨床參考“痛風(fēng)”進(jìn)行辨證論治〔3〕，其病機(jī)為脾腎氣虛，濕熱濁毒瘀血痹阻留滯經(jīng)絡(luò)，流注關(guān)節(jié)，氣血運行不暢，“不通則痛”，導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；經(jīng)絡(luò)不暢易導(dǎo)致心腦血管病如冠心病、腦卒中，治宜清熱利濕濁，活血通經(jīng)絡(luò)。復(fù)方威靈仙顆粒是臨床經(jīng)驗方，處方以威靈仙通行十二經(jīng)絡(luò)為君，土茯苓、萆薢及薏苡仁健脾除痹，利濕濁為臣，川牛膝補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨和活血化瘀為佐藥，丹參活血化瘀為使藥。諸藥合用，可以達(dá)到清熱毒，利濕濁，活血通絡(luò)的作用?，F(xiàn)代藥理研究證實，威靈仙能顯著降低血UA，可能與威靈仙乙酸乙酯提取物具有較強(qiáng)的抑制黃嘌呤氧化酶活性及其較好地抗氧化作用有關(guān)〔6〕，類似別嘌呤醇的抑制UA合成作用。土茯苓水提物能降低HUA模型Wistar大鼠UA水平，可能與土茯苓通過下調(diào)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1基因的mRNA表達(dá)，促進(jìn)UA排泄有關(guān)〔7〕。陳光亮等〔8，9〕研究認(rèn)為萆薢中的有效成分萆薢總皂苷，通過抑制黃嘌呤氧化酶活性而減少UA合成及抑制大鼠腎臟尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1基因的高表達(dá)而減少UA的重吸收來達(dá)到降UA作用。丹參中含的迷迭香酸、丹參二萜醌及次甲丹參酮對黃嘌呤氧化酶有抑制作用而達(dá)到降UA作用〔10,11〕。而且李若福等〔12〕觀察到丹參具有改善IR作用。這些研究佐證了復(fù)方威靈仙顆粒降UA及改善IR作用，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

但本研究屬于小樣本臨床觀察，不良反應(yīng)方面也還未顯示其優(yōu)越性，觀察時間僅8 w，缺乏盲法及遠(yuǎn)期療效的追蹤，這些都有待將來大樣本、多中心RCT試驗的進(jìn)一步探討。

1 Zhu Y,Pandya BJ,Choi HK.Comorbidities of gout and hypercericemia in the US general population:NHANES 2007-2008〔J〕.Am J Med,2012;125(7):679-87.

2 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會,中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會.無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識〔J〕.中國全科醫(yī)學(xué),2010;13(4B):1145-9.

3 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)〔S〕.南京:南京大學(xué)出版社,1994:31.

4 王 天，孫維峰.復(fù)方土茯苓顆粒治療高尿酸血癥患者療效分析〔J〕.華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2012；26(2)：128-30.

5 Kanbay M,Yilmaz MI,Sonmez A,etal.Serum uric acid independently predicts cardiovascular events in advanced nephropathy〔J〕.Am J Nephrol,2012;36(4):324-31.

6 王曉梅，趙 巖，趙衛(wèi)星.痛風(fēng)寧部分提取物對黃嘌呤氧化酶的抑制作用〔J〕.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012;31(5):56-8.

7 孫 紅，王少明，莊 捷，等.土茯苓等中藥抑制URAT1表達(dá)及降尿酸作用篩選研究〔J〕.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2012;14(7):403-7.

8 陳光亮，朱立然，那 莎，等.萆薢總皂苷對大鼠慢性高尿酸血癥和腎小管尿酸轉(zhuǎn)運體1 表達(dá)的影響〔J〕.中國中藥雜志,2013;38(14):2348-53.

9 陳光亮，武 松，那 莎，等.萆薢總皂苷對慢性高尿酸血癥大鼠尿酸排泄指標(biāo)的影響〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014;34(1):75-80.

10 張海德，黃玉林，何繼芹.丹參二萜醌對黃嘌呤氧化酶活性的抑制作用〔J〕.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2007;21(3):174-8.

11 尚雁君，黃才國，蔣三好，等.迷迭香酸對黃嘌呤氧化酶的抑制作用〔J〕.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2006;27(2):180-90.

12 李若福，王永業(yè).含丹參腹膜透析液對尿毒癥胰島素抵抗作用的干預(yù)作用〔J〕.中國藥物與臨床，2014;14(5):643-5.

〔2015-08-08修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

廈門市衛(wèi)生局科研計劃資助項目(WSK0607)

馮桂貞(1967-)，女，主任醫(yī)師，主要從事老年病學(xué)研究。

呂崇山(1966-)，男，醫(yī)學(xué)博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療代謝性疾病研究。

R589.7

A

1005-9202(2017)04-0884-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.044

1 廈門市中醫(yī)院