甲狀旁腺素在高血壓發(fā)病中的作用

張 雯 張 瑩 劉斌霞 羅 蕊 王家平

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科三病區(qū)，云南 昆明 650101)

甲狀旁腺素在高血壓發(fā)病中的作用

張 雯 張 瑩 劉斌霞 羅 蕊 王家平1

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科三病區(qū)，云南 昆明 650101)

目的 探討甲狀旁腺素(iPTH)及其與水鹽代謝調(diào)節(jié)因素相互作用在高血壓發(fā)病中的作用及機(jī)制。方法 切除小鼠的甲狀旁腺，檢測小鼠24 h血壓、白天血壓和夜間血壓的變化以及對小鼠血壓節(jié)律和血壓變異率的影響；給小鼠注射iPTH，檢測小鼠體內(nèi)醛固酮的含量以及血壓的變化。結(jié)果 敲除小鼠的甲狀旁腺后，小鼠24 h、白天和夜間的收縮壓和舒張壓都顯著低于對照組；iPTH敲除小鼠的血壓變異率低于未敲除甲狀旁腺的小鼠(P<0.05)；甲狀旁腺敲除小鼠的白天和夜間血壓出現(xiàn)峰值的時間與對照組有所改變。對照組小鼠白天血壓峰值出現(xiàn)在上午9點(diǎn)，夜間血壓峰值為20點(diǎn)，夜間血壓的峰值高于白天的峰值。甲狀旁腺敲除小鼠的白天血壓峰值出現(xiàn)在上午9點(diǎn)，夜間血壓峰值時間為24點(diǎn)，夜間血壓的峰值高于白天的峰值；給小鼠注射80 μg/kg的iPTH后，醛固酮含量與對照組比較顯著上升，血壓比對照組顯著升高(P<0.05)。結(jié)論 iPTH能降低血壓，且能與醛固酮相互作用對血壓進(jìn)行調(diào)節(jié)。

甲狀旁腺素；高血壓；醛固酮

高血壓是心血管疾病中最主要的危險因素，常與心力衰竭、慢性腎臟病、冠心病等并發(fā)，致殘和致死率很高〔1〕。然而，高血壓的病因仍不清楚，目前認(rèn)為高血壓是一種“心血管綜合征”，是多因素、多機(jī)制共同作用的結(jié)果。甲狀旁腺素(iPTH)是84個氨基酸組成的多肽，由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的一種內(nèi)分泌激素〔2〕。研究表明，高血壓與血清中的iPTH呈正相關(guān)〔3〕，這個結(jié)論也在原發(fā)和繼發(fā)甲旁亢病人中得到證實(shí)。目前有人認(rèn)為，iPTH是一種調(diào)壓激素，它可能通過增加醛固酮的分泌使尿鈉排泄減少，使體內(nèi)鈉潴留，導(dǎo)致血容量上升，從而引起高血壓〔4〕。iPTH受體可以直接促進(jìn)球狀帶細(xì)胞分析醛固酮，還可以通過增加球狀帶細(xì)胞和血管緊張素的敏感性，刺激醛固酮的分泌〔5〕。也有研究者通過離體試驗(yàn)提示iPTH可以抑制大鼠尾動脈平滑肌對鈣的攝取〔6〕。本研究通過將小鼠甲狀旁腺敲除，并給小鼠注射iPTH，檢測小鼠血壓的變化以及醛固酮的變化。

1 材料與方法

1.1 材料 8～10周齡的C57/6J雄性小鼠由昆明醫(yī)科大學(xué)提供，iPTH購自Sigma公司。單頭手術(shù)燈購自上海醫(yī)療器械五廠，顯微手術(shù)器械購自北京國藥試劑公司，小鼠血壓測定使用美國Visitech Systems BP-2000小鼠無創(chuàng)血壓計。

1.2 動物模型 (1)敲除小鼠的甲狀旁腺，未敲除甲狀旁腺的小鼠作為對照，測定24 h后小鼠收縮壓、舒張壓和夜間收縮壓以及24 h內(nèi)每2 h血壓節(jié)律和血壓變異率的變化。(2)給小鼠注射80 μg/kg的iPTH，檢測小鼠體內(nèi)醛固酮的含量變化以及小鼠血壓的變化。

1.3 血壓測定 通過手術(shù)將Transmitter植入小鼠頸部，并連接接收的設(shè)備，在Dataquest ART軟件中監(jiān)測術(shù)后小鼠血壓。術(shù)后恢復(fù)2 w開始記錄小鼠的血壓，將Dataquest ART軟件系統(tǒng)設(shè)置成每周四記錄一次血壓，每次監(jiān)測24 h，每10 s自動記錄血壓，取平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件，兩組間比較用t檢驗(yàn)，方差不齊用秩和檢驗(yàn)；多組比較用One-way ANOVA方差分析，兩兩比較用LSD或Student-Newman-Keuls檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 甲狀旁腺切除引起的血壓變化 甲狀旁腺敲除組小鼠的24 h血壓、白天血壓和夜間血壓明顯低于對照組。對照組小鼠的24 h收縮壓為(112.2±4.1)mmHg，甲狀旁腺敲除組為(96.3±4.1)mmHg，二者相比差異顯著(P<0.05)。對照組小鼠的24 h舒張壓為(82.1±3.9)mmHg，甲狀旁腺敲除組小鼠為(70.3±3.7)mmHg，二者相比差異顯著(P<0.05)。對照組小鼠的白天收縮壓為(102.2±3.5)mmHg，明顯高于甲狀旁腺敲除組的〔(89.3±4.2)mmHg，P<0.05〕；對照組小鼠的白天舒張壓為(74.5±3.5)mmHg，高明顯高于甲狀旁腺敲除組的〔(60.3±3.8)mmHg，P<0.05〕。對照組小鼠的夜間收縮壓為(111.6±3.2)mmHg，明顯高于甲狀旁腺敲除組的〔(95.7±4.1)mmHg，P<0.05〕。對照組小鼠的夜間舒張壓為(91.6±3.2)mmHg，明顯高于甲狀旁腺敲除組的〔(79.8±3.1)mmHg，P<0.05〕，并且夜間增加的幅度大于白天。

2.2 甲狀旁腺切除對血壓變異率的影響 甲狀旁腺敲除的小鼠血壓變異率(舒張壓變異率11.8%，收縮壓變異率12.7%)低于對照組(舒張壓變異率14.2%，收縮壓變異率17.4%)(P<0.05)。

2.3 甲狀旁腺切除對血壓節(jié)律的影響 甲狀旁腺敲除的小鼠白天和夜間血壓出現(xiàn)峰值的時間與對照組有所改變。對照組小鼠白天血壓峰值出現(xiàn)在上午9點(diǎn)，夜間血壓峰值在20點(diǎn)，夜間血壓的峰值高于白天的峰值。甲狀旁腺敲除的小鼠白天血壓峰值時間出現(xiàn)在上午9點(diǎn)，夜間血壓峰值在24點(diǎn)，夜間血壓的峰值高于白天的峰值。見圖1。

圖1 甲狀旁腺敲除對血壓節(jié)律的影響

2.4 iPTH與醛固酮相互作用對小鼠血壓的影響 給小鼠注射iPTH后，醛固酮含量〔(172.86±35.46)pg/ml〕與注射前〔(126.51±42.73)pg/ml〕iPTH比較顯著上升，血壓〔收縮壓(147.74±10.48)mmHg，舒張壓(97.65±9.72)mmHg〕與注射前〔收縮壓(113.32±11.24)mmHg，舒張壓(72.81±12.15)mmHg〕比較顯著升高(P<0.05)。

3 討 論

控制高血壓是治療和防止心腦血管疾病的關(guān)鍵〔1〕。iPTH是一種多肽類激素，貯存在細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)機(jī)體的血鈣降低時釋放到血液中。iPTH的分子中不僅含有胱氨酸，堿性氨基酸的含量也很豐富〔7〕。在各種哺乳動物，如豬、狗、鼠、禽、牛等的iPTH與人類的iPTH的結(jié)構(gòu)十分相似，而且在魚的腦垂體中也發(fā)現(xiàn)有iPTH樣物質(zhì)。在各種哺乳類的動物中，iPTH是最重要的鈣離子動態(tài)平衡調(diào)節(jié)劑，對鈣和磷的代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，促使血液中鈣水平升高，磷水平降低〔8〕。它的分泌和合成主要受到甲狀旁腺鈣感受體介導(dǎo)胞外鈣濃度的調(diào)節(jié)。當(dāng)血液中鈣的濃度低時，iPTH分泌到血液循環(huán)中，并結(jié)合到其受體上，通過與靶細(xì)胞的作用調(diào)節(jié)血鈣維持到一定的水平。在腎臟中，iPTH能直接刺激腎小管對血液中鈣的吸收〔9〕。在骨骼中，iPTH能與成骨細(xì)胞或者對破骨細(xì)胞的間接作用對鈣的長期穩(wěn)定進(jìn)行調(diào)節(jié)〔10〕。一些動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，緩慢升高iPTH，動物的血壓會升高。而將小鼠的甲狀旁腺切除后，小鼠的血壓出現(xiàn)很明顯的下降。然而，一些研究者的結(jié)論與之相反，研究者對一些原發(fā)性高血壓患者靜脈注射iPTH，患者出現(xiàn)血壓下降，然而在正常對照組卻出現(xiàn)血壓升高或是沒有作用〔11～13〕。出現(xiàn)這樣的結(jié)果，可能是由于病例組與對照組血清中的iPTH本身水平就有很大的差異。早期使用iPTH能引起血管擴(kuò)張血壓下降，然而持續(xù)使用iPTH卻引起血壓升高。另一項(xiàng)橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)iPTH與血壓存在正相關(guān)〔14〕。本研究將小鼠的甲狀旁腺切除，發(fā)現(xiàn)小鼠的血壓降低，與之前的研究結(jié)果一致。給小鼠注射80 μg/kg的iPTH，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)醛固酮含量上升。這表明iPTH能與調(diào)節(jié)水鹽代謝的醛固酮相互作用，進(jìn)而引起小鼠血壓上升。

1 王志軍,周建芝,吳壽嶺.老年糖尿病患者合并高血壓的危險因素及隨訪分析〔J〕.中華老年心腦血管病雜志,2013;15(2):151-4.

2 Garnero P,Sornay-Rendu E,Munoz F,etal.Association of serum sclerostin with bone mineral density,bone turnover,steroid and parathyroid hormones,and fracture risk in postmenopausal women:the OFELY study〔J〕.Osteoporos Int,2013;24(2):489-94.

3 Iwata S,Hyodo E,Yanagi S,etal.Parathyroid hormone and systolic blood pressure accelerate the progression of aortic valve stenosis in chronic hemodialysis patients〔J〕.Int J Cardiol,2013;163(3):256-9.

4 葛益飛，任海濱，劉 佳，等.甲狀旁腺全切除加前臂移植術(shù)治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥〔J〕.中華腎臟病雜志,2013;29(1):16-20.

5 李悅芃,王 鷗,邢小平.甲狀旁腺素與醛固酮的相互作用及其對心血管疾病的影響〔J〕.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2014;7(1):95-100.

6 Rodríguez-Ortiz ME,Canalejo A,Herencia C,etal.Magnesium modulates parathyroid hormone secretion and upregulates parathyroid receptor expression at moderately low calcium concentration〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2014;29(2):282-9.

7 陳 浩,馮 飛,朱富強(qiáng),等.老年骨折患者 25-羥基維生素D和甲狀旁腺素與骨質(zhì)疏松程度的相關(guān)性〔J〕.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2013;6(1):20-7.

8 吳全生.手術(shù)切除范圍對甲狀腺微小癌術(shù)后血鈣和甲狀旁腺素的影響〔J〕.中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2013;16(3):225-6.

9 Vellanki P,Lange K,Elaraj D,etal.Denosumab for management of parathyroid carcinoma-mediated hypercalcemia〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2013;99(2):387-90.

10 Chan HL,McCauley LK.Parathyroid hormone applications in the craniofacial skeleton〔J〕.J Dent Res,2013;92(1):18-25.

11 許 楠,劉新杰,周冬仙,等.甲狀旁腺全切術(shù)治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 35 例〔J〕.暨南大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版),2014;35(2):182-5.

12 Garcia VC,Schuch NJ,Catania AS,etal.Parathyroid hormone has an important role in blood pressure regulation in vitamin D-insufficient individuals〔J〕.Nutrition,2013;29(9):1147-51.

13 林 珊,賈俊亞.慢性腎臟病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)與心血管鈣化的聯(lián)系及意義〔J〕.中華腎病研究電子雜志,2013;2(2):21-4.

14 Nasri H.Elevated serum parathyroid hormone is a heart risk factor in hemodialysis patients〔J〕.J Parathyr Dis,2013;1(1):13-4.

〔2016-01-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

云南省自然科學(xué)基金(No.2013FZ284)；云南省教育廳基金項(xiàng)目(2013C241)

王家平(1971-)，男，博士，教授，主要從事血管性疾病的介入治療研究。

張 雯(1976-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病研究。

R544.1

A

1005-9202(2017)04-0843-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.025

1 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射介入治療室