放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體在腫瘤治療方面的研究進(jìn)展

邵武國　秦紅斌

摘要：單克隆抗體有很多功能，它不僅能夠用于診斷、鑒別和治療疾病，還能夠用于研究腫瘤的組織發(fā)生、分化和分類等問題。放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，還能夠減少外照射引起的組織損傷和全身性副作用，很多核素標(biāo)記的單克隆抗體已運(yùn)用到了腫瘤治療中。文章介紹了幾種核素標(biāo)記抗體在腫瘤治療方面的研究和進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：放射性核素；單克隆抗體；腫瘤治療；研究進(jìn)展；癌細(xì)胞 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R-1 文章編號(hào)：1009-2374（2017）02-0066-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.02.031

抗體是由B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的漿細(xì)胞分泌的，每個(gè)B淋巴細(xì)胞株只能產(chǎn)生一種它專有的、針對(duì)一種特異性抗原決定簇的抗體。單克隆抗體（McAb）是從一株單一細(xì)胞系產(chǎn)生的抗體，標(biāo)記上放射性核素后定向殺死腫瘤細(xì)胞，成為一種治療腫瘤的有效方法。放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體的優(yōu)點(diǎn)是可以避免腫瘤抗原表達(dá)的異質(zhì)性造成的盲區(qū)，在腫瘤細(xì)胞的表面結(jié)合，對(duì)未結(jié)合的腫瘤細(xì)胞有抑制作用，減少對(duì)正常組織的損傷及全身性副作用的發(fā)生。核素的一般殺傷半徑達(dá)到50個(gè)細(xì)胞甚至更多，可以殺死未標(biāo)記放射性核素的McAb達(dá)不到的癌細(xì)胞，逐步成為實(shí)用效果較大的靶向治療方法。

1 放射性核素

許多放射性核素都可標(biāo)記McAb，常用于放免顯像的核素有99mTc、111In、131I和123I，放免治療的核素主要有131I、90Y和211At。

1.1 放射性碘

治療人體疾病和動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用最普遍的是131I。131I原料經(jīng)濟(jì)，且易于標(biāo)記，其半衰期為8.02天，適合靶組織表達(dá)抗體的動(dòng)力學(xué)研究，還可以靶與非靶的比。但是131I在治療時(shí)，其β粒子能量較低，且會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體有危害的輻射。碘標(biāo)記抗體的穩(wěn)定性較差，容易脫碘，在有些方面的應(yīng)用會(huì)受到限制。

1.2 金屬放射性核素

金屬螯合基團(tuán)和蛋白質(zhì)聯(lián)接方式不斷發(fā)展，選擇最佳的金屬放射性核素來標(biāo)記抗體。（1）111In：可用于放射性診斷。111In通過DTPA連接到抗體后，在與蛋白質(zhì)結(jié)合的DTPA或是其他的衍生物離子的相互作用下，111In逐漸從螯合體系中分離出來，參加代謝，并在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中積累；（2）90Y：Anderson-Berg等人研究表明90Y標(biāo)記抗體應(yīng)用于臨床放射免疫治療非常有效；（3）研究還發(fā)現(xiàn)了一些有潛力的放射性核素，常用于顯像的99mTc，用于治療211At、188Re等。

2 放射免疫治療（RIT）

2.1 放射免疫治療（RIT）的原理

RIT是一種以單克隆抗體為載體、以放射性核素為“彈頭”，通過抗體的特異性結(jié)合來表達(dá)腫瘤細(xì)胞相關(guān)的抗原，將產(chǎn)生高能射線的放射性核素靶向到腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的近距離內(nèi)照射治療。放射免疫治療與傳統(tǒng)的放射治療不同。傳統(tǒng)的治療方式是利用大劑量短時(shí)間的照射，對(duì)正常細(xì)胞殺傷力較大，會(huì)對(duì)受照部位的正常組織造成很大損傷；但放射性免疫治療不同，它是在較長的時(shí)間里持續(xù)的照射，而且其照射峰值也比傳統(tǒng)方法要低很多，能避免傳統(tǒng)放射方法的缺點(diǎn)。在RIT的持續(xù)、低劑量的照射下，照射范圍內(nèi)細(xì)胞的周期被阻滯在了對(duì)輻射最為敏感的時(shí)期，將有利于持續(xù)低劑量照射所產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用，并且在持續(xù)的照射下還可能會(huì)通過抑制DNA的損傷修復(fù)而增強(qiáng)它的殺傷力。

2.2 RIT的影響因素

抗體、核素、螯合劑對(duì)RIT治療有一定的影響。

2.2.1 抗體。載帶放射性核素的抗體需與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，抗體的親和力、生物半衰期等影響RIT的療效。

2.2.2 核素。在RIT中核素的選擇取決于射線種類及能量、在組織中的射程、半衰期以及機(jī)體排泄等情況。射線穿透能力很強(qiáng)的核素多用于體外顯像；而穿透力相對(duì)較弱的核素射程一般為十幾個(gè)細(xì)胞直徑，并且在臨床上也具有廣泛的運(yùn)用前景；穿透能力比較弱的核素組織中射程只有幾個(gè)細(xì)胞直徑，僅適用于非實(shí)體瘤。

2.2.3 螯合劑。131I、123I等非金屬核素通過共價(jià)鍵結(jié)合到單克隆抗體的酪氨酸殘基上，金屬核素需通過鰲合劑偶聯(lián)，螯合劑通常連接在賴氨酸殘基上。螯合劑和放射性核素的結(jié)合非常緊密，抗體被降解后，核素和螯合劑也牢牢結(jié)合在一起，直到最后排出體外。

2.3 RIT單抗的研究

2.3.1 131I標(biāo)記McAb。131I-美妥昔單抗（商品名：利卡?。┦菄鴥?nèi)唯一上市后在產(chǎn)的商業(yè)化單克隆抗體，適用于原發(fā)性肝癌或其他方法治療失敗的肝癌的治療。學(xué)者采用18.5MBq/kg、27.75MBq/kg和37MBq/kg三組劑量注射受試者體內(nèi)，每組受試者8例，結(jié)果表明高劑量組標(biāo)記抗體向體外排出的速度最快，低劑量組次之，中劑量組與低劑量組和高劑量組比較，藥物更能多而快又較長時(shí)間地結(jié)合于靶組織，致使血液藥物清除最慢，血液中的藥物分布最慢、量又最少，中劑量組的給藥量更能滿足臨床要求，其藥代動(dòng)力學(xué)特征最佳。利卡汀治療的79例原發(fā)性肝癌患者，治療后生存59例（80.8%）、死亡14例（19.2%），治療1個(gè)月后腫瘤體積縮小明顯，短期內(nèi)有一定的抑瘤效果。131I標(biāo)記的抗人卵巢癌抗原CP-2用于卵巢癌的研究引起關(guān)注，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明標(biāo)記物有一定的抑瘤作用。

2.3.2 177Lu標(biāo)記McAb。1997年FDA批準(zhǔn)利妥昔單抗（Rituximab）用于復(fù)發(fā)或難治性的CD20陽性B細(xì)胞低度惡性或?yàn)V泡型非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療上市。國際原子能機(jī)構(gòu)IAEA資助學(xué)者研究177Lu標(biāo)記Rituximab用于NHL的治療探索，學(xué)者制備了177Lu-CHX-A”-DTPA-Rituximab和177Lu-p-SCN-Bz-DTPA-Rituximab標(biāo)記物，不同條件下的標(biāo)記率3%～99.9%，標(biāo)記物在5%的人血清溶液中較穩(wěn)定，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明177Lu-p-SCN-Bz-DTPA-Rituximab比177Lu-CHX-A"-DTPA-Rituximab的體內(nèi)清除快，在體內(nèi)標(biāo)記發(fā)生分解，游離177Lu在骨中有較高的

濃集。

2.3.3 抗HER2單抗。HER2的相對(duì)分子質(zhì)量約185000道爾頓，屬于跨膜受體樣蛋白的一種，具有酪氨酸激酶活性。Kimberly L博士進(jìn)行了抗體-藥物共扼新藥T-DM1Ⅲ期的隨機(jī)試驗(yàn)，證明了T-DM1在進(jìn)展期HER2陽性乳腺癌的治療效果比標(biāo)準(zhǔn)的治療效果更好，而且毒性更小。在2012年8月，中國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)赫賽汀聯(lián)合化療用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的治療。

2.4 RIT藥物

在2002年Spectrum Pharm開發(fā)的放射免疫耦聯(lián)物Zevalin（90Y-ibritumom-ab）上市。第二年GSK公司開發(fā)的Bexxer（131I-tositumomab）也上市了。相比于利妥昔單抗（美羅華），難治性的患者或者具有抵抗化療和利妥昔單抗體質(zhì)的患者，在Bexxer和Zevalin治療后得到了長期有效的緩解。

3 結(jié)語

單克隆抗體是一種特異性的靶向化合物，但存在著免疫原性等問題，如果可以妥善地解決這些問題，其應(yīng)用于治療腫瘤的療效更高，副作用會(huì)比其他藥物低，因此單抗有著比較廣泛的研究及應(yīng)用前景。伴隨著蛋白組學(xué)、基因組學(xué)的發(fā)展，愈來愈多的基因及其蛋白的發(fā)現(xiàn)，治療性抗體的主要研究目標(biāo)是腫瘤和其他疾病相關(guān)的抗原探索，在人類疾病治療中治療性單抗將會(huì)有越來越多的作用。實(shí)體瘤中的微小病灶可能是實(shí)體瘤中最適于應(yīng)用RIT的分類，也很有可能作為一種輔助療法用于原發(fā)瘤切除后有較高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的惡性腫瘤。核素標(biāo)記抗體在腫瘤治療方面應(yīng)用比較廣泛，理論上可以應(yīng)用到所有腫瘤的治療中，在將來它還會(huì)起到更大的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫宏偉，王飛，王榮福，等.放射性碘標(biāo)記熱休克蛋白90α單克隆抗體用于腫瘤放射免疫治療的研究[J].腫瘤學(xué)雜志，2015，4（20）.

[2] 閆平，王榮福，張春麗，等.131I標(biāo)記抗人腫瘤分泌IgG輕鏈單克隆抗體荷瘤裸鼠體內(nèi)分布與顯像初步研究

[J].腫瘤學(xué)雜志，2010，6（20）.

[3] 翟士軍，邱玉華，萬衛(wèi)星，等.131I標(biāo)記抗CD80單克隆抗體在荷瘤裸鼠體內(nèi)的放射免疫顯像[J].中國輻射衛(wèi)生，2014，10（15）.

[4] 翟士楨，李囡，李振甫，等.抗乳腺癌單克隆抗體mAb109的放射性標(biāo)記與生物評(píng)價(jià)[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2013，2（15）.

[5] 李明.131I標(biāo)記酪氨酸（Tyr）修飾的腫瘤血管靶向肽GX1用于分子影像及體外放射治療研究[D].第四軍醫(yī)大學(xué)，2013.

[6] Ayako Ito，Yuma Sakura，Mikio Sugimoto.Villous Tumor of the Urinary Bladder Resembling Low-grade Mucinous Neoplasm of the Appendix[J].Urology Case Reports，2016，6（7）.

[7] 李云春，譚天秩，莫廷樹，等.碘[131I]-美妥昔單抗注射液的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2007，24（4）.

[8] 金從軍，張曉勇，謝慧梁，等.131I美妥昔單抗治療79例原發(fā)性肝癌的近期療效及毒副作用觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（7）.

[9] 謝琛靜，劉向云，桂博，等.131I-單克隆抗體對(duì)人卵巢癌細(xì)胞株OC-3-VGH裸鼠皮下移植瘤的抑制作用

[J].癌變 畸變 突變，2013，25（1）.

[10] 馬秀鳳，張君麗，李洪玉，等.177Lu標(biāo)記利妥昔單抗的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國輻射衛(wèi)生，2016，25（2）.

[11] 馬秀鳳，張君麗，李洪玉，等.177Lu標(biāo)記單克隆抗體Rituximab及其初步生物學(xué)評(píng)價(jià)[J].同位素，2014，27（2）.

（責(zé)任編輯：王 波）