谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性與宮頸癌的研究進(jìn)展

王靜+王濤+朱莉莉+卜曉波

【摘要】 谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（GSTs）是廣泛分布于各種生物體內(nèi)的一組多功能同工酶， 具有清除體內(nèi)自由基和超氧陰離子、防癌、抗氧化等作用。作為一種重要的Ⅱ相代謝酶， GSTs在人體的分布具有基因多態(tài)性， 這種現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致編碼酶的活性消失或降低， 進(jìn)而影響藥物治療效果。GSTs的基因多態(tài)性與多種婦科惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本文主要對(duì)GSTs基因多態(tài)性與宮頸癌關(guān)系方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶；基因多態(tài)性；宮頸癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.04.091

GSTs是廣泛分布于各種生物體內(nèi)的一組多功能同工酶， 主要存在于細(xì)胞液中， 是谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的關(guān)鍵酶， 催化谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的起始步驟。GSTs的主要功能是催化某些外來的或內(nèi)源性有害物質(zhì)和還原型谷胱甘肽反應(yīng)， 使其通過細(xì)胞膜， 被分解后排出體外， 從而達(dá)到解毒的目的[1]。GSTs具有在人群中呈多態(tài)性分布的特點(diǎn)， 這種特性會(huì)導(dǎo)致酶活性的喪失或下降。有研究指出， GSTs的基因多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)， 會(huì)增加機(jī)體對(duì)致癌物和某些毒物作用的敏感性， 并導(dǎo)致機(jī)體代謝和排出致癌物能力的降低或喪失[2]。目前， 國(guó)內(nèi)外有關(guān)于GSTs與腫瘤關(guān)系的研究已經(jīng)包括食管癌、肝癌、胃癌、肺癌、膀胱癌等多種腫瘤， 但與宮頸癌之間的研究卻較少。因此， 本文則將主要是針對(duì)GSTs基因多態(tài)性與宮頸癌關(guān)系方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GSTs基因多態(tài)性

基因多態(tài)性也稱為遺傳多態(tài)性， 是指在一個(gè)生物群體中， 經(jīng)常和同時(shí)存在兩種及以上不連續(xù)的基因型或變異型或等位基因。GSTs基因家族是一個(gè)巨大的超基因家族。就表型而言， 到目前為止， 人們發(fā)現(xiàn)的人GSTs家族主要包括7類胞漿型同工酶， 包括α、μ、π、Ω、θ、Σ、ξ；就基因型而言， 每一類亞型都含有眾多不同的基因位點(diǎn)， 其中不同類GSTs同工酶氨基酸的同源性不到30%。每一類GSTs都具有很多不同的基因位點(diǎn)， 其中GSTM1、GSTP1和GSTT1是目前為止研究最多的且已經(jīng)被證實(shí)具有人群多態(tài)性的基因[3]。

1. 1 GSTM1基因多態(tài)性 目前GSTM是整個(gè)GSTs超家族中研究最多的家族， 其中GSTM1就具有GSTM1a（純合攜帶）、GSTM1b（雜合攜帶）和GSTM1null（純合缺失）3個(gè)等位基因。前兩種基因編碼的蛋白酶活性相近， 但二者在外顯子7上存在一個(gè)氨基酸的差異。而GSTM1純合空白基因型、缺失基因型的個(gè)體無法表達(dá)GSTM1， 其原因可能是GSTM1基因中15 kb堿基由于GSTM1基因兩側(cè)相同高度區(qū)域之間發(fā)生不同等的同源染色體交換而丟失所致。GSTM1基因純合缺失率在不同國(guó)家、地區(qū)和種族人群中存在較大差異， 其波動(dòng)范圍為21%～100%[4]。有報(bào)道稱， 黑人中GSTM1純合缺失率為27.6%， 白人為46.6%～53.7%；在亞洲人群中， GSTM1純合缺失率為33%～63%， 歐洲人群為39%～62%， 非洲人群為23%～45%[5]。

1. 2 GSTT1基因多態(tài)性 GSTT1基因多態(tài)性與GSTM1類似， 也表現(xiàn)出純合攜帶、雜合攜帶和純合缺失3種， 其中純合缺失型GSTT1基因編碼的酶活性完全喪失。有研究指出人GSTT1基因缺失的片段為包括GSTT1基因在內(nèi)的5245bp， 其發(fā)生原因可能是GSTT1兩側(cè)高度同源的兩個(gè)序列發(fā)生同源重組而導(dǎo)致的。Geisler等[6]通過文獻(xiàn)搜集和文獻(xiàn)得出白種人GSTT1基因純合缺失率為18%左右， 黃種人則為46%左右；針對(duì)亞洲區(qū)域的研究， 其指出日本人和韓國(guó)人的GSTT1基因純合缺失率也存在較大差異， 分別為44%左右和60%左右。針對(duì)我國(guó)人口GSTT1基因純合缺失率研究指出其波動(dòng)范圍在39%～64%之間[7]。

1. 3 GSTP1基因多態(tài)性 GSTP1基因多態(tài)性主要表現(xiàn)在外顯子5、6和12q13-14區(qū)段上。GSTP1基因定位于染色體的11q13， 包含有6個(gè)內(nèi)含子和7個(gè)外顯子， 全長(zhǎng)約3 kb。外顯子5上的改變可導(dǎo)致其編碼蛋白質(zhì)105位上異亮氨酸（Ile）被纈氨酸（Val）取代。該位點(diǎn)的氨基酸處于酶疏水底物的結(jié)合位點(diǎn)， 對(duì)維持酶的生物學(xué)功能至關(guān)重要。有研究指出， 與GSTP1酶野生型純合子（GSTP1-Ile105）相比， 其突變型純合子（GSTP1-Val105）的熱穩(wěn)定性低2～3倍[2]。6上的改變則導(dǎo)致蛋白質(zhì)114位上的丙氨酸（Ala）被纈氨酸取代。由于該位點(diǎn)的氨基酸處于酶和疏術(shù)底物結(jié)合位點(diǎn)以外， 因此其突變型純合子（GSTP1Val114）酶的活力無明顯變化。

在不同的種族人群中， GSTP1的兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)基因頻率具有明顯差異。Watson等[8]對(duì)不同族裔的美國(guó)人進(jìn)行研究， 發(fā)現(xiàn)歐洲裔、非洲裔的Val105野生型純合子分別為7%和19%。還有研究指出英國(guó)愛丁堡拜仁和歐洲裔美國(guó)人分別為6.5%和9%， 我國(guó)臺(tái)灣人約為2.6%[6]。這些數(shù)據(jù)均表明GSTP1在人群中發(fā)生GSTP1純合突變基因型頻率較低。國(guó)內(nèi)有報(bào)道稱， 廣東人的GSTP1純和基因型頻率為6.7%左右， 北京人約為4.2%， 上海人為1.2%[9-11]。

2 GSTs與宮頸癌

宮頸癌是臨床常見的一種婦科惡性腫瘤， 其死亡率排在女性惡性腫瘤的首位， 發(fā)病率居第二位。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)每年新發(fā)宮頸癌病例多達(dá)14萬， 占全世界新發(fā)病例總數(shù)的1/3， 發(fā)病率是某些發(fā)達(dá)國(guó)家的6倍[12]。雖然我國(guó)宮頸癌死亡率隨著宮頸癌防治工作的積極開展而大幅下降， 但總體仍處于中等偏高水平， 尤其是在一些偏遠(yuǎn)的農(nóng)村地區(qū)， 該病的死亡率和發(fā)病率始終居高不下， 嚴(yán)重地威脅婦女人群的身心健康和家庭幸福， 以及整個(gè)地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平。

宮頸癌的病因包括早婚、早育、初次性交年齡過小、多孕多產(chǎn)、免疫力低下、口服避孕藥、吸煙、多個(gè)性伴侶、營(yíng)養(yǎng)不良、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下以及人乳頭瘤病毒（HPV）和單純皰疹病毒（HSV）感染等， 其中HPV感染是最為重要的危險(xiǎn)因素。有研究指出， 大約50%以上的宮頸腺癌和90%以上的宮頸鱗癌患者HPV檢測(cè)都呈現(xiàn)陽(yáng)性[13]。因此， HPV被認(rèn)為是宮頸癌最主要的病因。但并不是所有的HPV感染者最終都會(huì)發(fā)展為宮頸癌， 只有少部分出現(xiàn)惡變。這提示宮頸癌的發(fā)生除了HPV感染外， 還有其他致癌因素的存在。這其中， GSTs基因多態(tài)性正受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。GSTs是和致癌物或毒物的解毒代謝作用密切相關(guān)的酶類， 在抗腫瘤和抗誘變中具有重要作用。GSTs能促進(jìn)谷胱甘肽與各種致癌物及其中間代謝產(chǎn)物等親電子化合物結(jié)合， 形成易溶于水的化合物而排出體外。此外， GSTs還能與各種促癌劑、化學(xué)誘變劑的毒性等通過酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)解除， 避免正常細(xì)胞受到促癌基因和致癌基因的影響。

GSTs與腫瘤相關(guān)性的研究目前包括肺癌、前列腺癌、食管癌、肝癌、胃腸癌、肺癌等， 但宮頸癌的研究是在近年才逐漸興起， 相關(guān)報(bào)道仍較少。宮頸癌的發(fā)生存?zhèn)€體的遺傳易感性， 這可能是導(dǎo)致其發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。Lee等[14]研究發(fā)現(xiàn)在高危HPV感染人群中， GSTM1基因的缺失會(huì)明顯增加其宮頸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)， 但單獨(dú)的GSTM1基因多態(tài)性與宮頸癌之間并未出現(xiàn)明顯的關(guān)聯(lián)。有研究[15]對(duì)50例健康人群和50例宮頸癌患者進(jìn)行樂GSTM1、GSTT1基因型的檢測(cè)， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)GSTM1基因缺失與宮頸鱗癌的發(fā)生密切相關(guān)， 但GSTT1與之則無明顯相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)GSTM1基因缺失可使美國(guó)婦女患宮頸癌的危險(xiǎn)性增加3.4倍， 但對(duì)委內(nèi)瑞拉女性則無明顯影響。這說明對(duì)于不同種族的人群， 同一易患因素的影響作用有所不同。有學(xué)者[16]指出GSTM1基因缺失或GSTM1和GSTT1基因聯(lián)合缺失可能會(huì)增加宮頸癌的發(fā)病率。但Chen等[17]指出GSTM1基因缺失并不會(huì)增加宮頸癌患病的危險(xiǎn)性。Sobti等[18]則發(fā)現(xiàn)在吸煙人群中， GSTP1-Ile105Val型會(huì)增加宮頸癌患病的風(fēng)險(xiǎn)。

而針對(duì)GSTs基因缺失導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)病機(jī)制方面的研究， 學(xué)者們普遍認(rèn)為有可能是GSTM1、GSTT1基因缺失會(huì)通過影響體內(nèi)致癌物和致突變物的水平引起細(xì)胞基因突變， 當(dāng)人體受到HPV感染后， 宿主細(xì)胞與HPV整合， 引發(fā)DNA突變， 并導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)病[19， 20]。

綜上所述， 有關(guān)GSTs基因多態(tài)性與宮頸癌關(guān)系之間的研究結(jié)果并不一致， 這可能與不同地區(qū)、國(guó)家、種族、民族之間GSTs基因多態(tài)性本身就存在較大的差異有關(guān)。但作者發(fā)現(xiàn)許多研究仍指出了GSTM1和GSTT1與宮頸癌發(fā)生具有一定的關(guān)系， 但發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍較為片面。因此有關(guān)GSTM1、GSTT1基因缺失與宮頸癌具體的相關(guān)性以及影響宮頸癌發(fā)生的具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步探討， 以期為進(jìn)一步明確宮頸癌的發(fā)病機(jī)制以及新的治療方法的研究提供科學(xué)依據(jù)。

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