血糖波動(dòng)與糖尿病慢性并發(fā)癥

池建昌+高從軍

【摘要】 血糖波動(dòng)是糖尿病并發(fā)癥的潛在危險(xiǎn)因素， 氧化應(yīng)激是血糖波動(dòng)引起糖尿病并發(fā)癥的機(jī)制。目前沒(méi)有公認(rèn)的評(píng)估血糖波動(dòng)的金標(biāo)準(zhǔn)， 評(píng)估日內(nèi)血糖波動(dòng)的代表性指標(biāo)包括血糖的標(biāo)準(zhǔn)差及平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）， MAGE使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）系統(tǒng)易于測(cè)量。而日內(nèi)血糖波動(dòng)加速了高?；颊吖跔顒?dòng)脈疾病的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 血糖波動(dòng)；微血管并發(fā)癥；大血管并發(fā)癥

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.04.092

平均血糖相同的糖尿病患者往往血糖變異的程度不同， 這種現(xiàn)象稱為血糖波動(dòng)。目前很多研究認(rèn)為血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥有相關(guān)性。CGM系統(tǒng)的應(yīng)用對(duì)短期血糖波動(dòng)的監(jiān)測(cè)及血糖波動(dòng)的理解具有革命性意義。本文對(duì)血糖波動(dòng)的測(cè)量方法及血糖波動(dòng)的臨床意義做綜述如下。

1 血糖波動(dòng)的測(cè)量

血糖波動(dòng)最有意義的評(píng)估方法尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)。其中最常用的方法是血糖的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）， 它可由自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）計(jì)算。而隨著CGM系統(tǒng)的使用， 平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）也得到了廣泛應(yīng)用。

1. 1 日內(nèi)血糖波動(dòng) 評(píng)估日內(nèi)血糖波動(dòng)最簡(jiǎn)單的方法是SD或變異系數(shù)（CV）， 可通過(guò)一天內(nèi)多個(gè)SMBG計(jì)算得出， 通常使用7點(diǎn)血糖。但一些重要的血糖波動(dòng)可能在兩次測(cè)量之間遺漏， 而且難以獲得夜間血糖波動(dòng)情況。然而， CGM系統(tǒng)能夠克服上述弊端， 盡管CGM數(shù)據(jù)仍然不是正態(tài)分布的， 而正太分布是計(jì)算SD必需的條件。有研究顯示， 在重癥監(jiān)護(hù)室中， SD以及相關(guān)的測(cè)量方法是證明血糖波動(dòng)與死亡率相關(guān)的唯一方法[1]。因此， 一些研究組建議將SD作為評(píng)估日內(nèi)血糖波動(dòng)的首選方法[2]。

MAGE最初是使用每小時(shí)的靜脈血糖計(jì)算的， 目前已成為評(píng)估CGM數(shù)據(jù)的首選方法。根據(jù)糖尿病患者24 h內(nèi)CGM值計(jì)算出SD， 除去所有幅度未超過(guò)一定閾值 （一般為1 SD）的血糖波動(dòng)后， 根據(jù)第一個(gè)有效波動(dòng)的方向計(jì)算血糖波動(dòng)幅度， 統(tǒng)計(jì)出有效血糖波動(dòng)的頻率及平均幅度， 目前已創(chuàng)造出自動(dòng)算法[3]。通過(guò)該方法計(jì)算的血糖波動(dòng)， 平均血糖值成為血糖波動(dòng)的參考點(diǎn)， 優(yōu)點(diǎn)在于其變化不依賴于血糖的整體水平， 能反映血糖波動(dòng)程度， 而不是離散度。然而， MAGE僅代表平均值較大的波動(dòng)而忽略<1 SD的波動(dòng)， 因此該方法可能忽略了波動(dòng)小且比較重要的血糖波動(dòng)。

M值由24 h內(nèi)6次血糖參考值計(jì)算， 可用于評(píng)估1型糖尿?。═1DM）血糖控制情況。該方法測(cè)量80～120 mg/dl “理想”值的血糖波動(dòng)情況。“理想”值定義的的差異， 限制了各研究結(jié)果的比較性。此外， M值隨著血糖波動(dòng)增加和血糖控制不佳而升高， 使它很難區(qū)分患者是平均血糖水平升高還是血糖波動(dòng)升高。此外， 低血糖對(duì)M值的影響比高血糖更大。因此這種方法作更多作為血糖控制指標(biāo)應(yīng)用于臨床。

除了直接測(cè)量血糖以外， 有研究建議將血清1， 5-脫水葡萄糖醇（1， 5-AG）作為評(píng)估血糖波動(dòng)的方法[4]。1， 5-AG作為多元醇， 在血糖水平正常者中， 其數(shù)值穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)， 在腎臟的重吸收可被過(guò)度排泄的尿糖抑制， 血糖濃度越高， 血漿1， 5-AG濃度越低。而尿糖僅在血糖濃度>160 mg/dL時(shí)出現(xiàn)， 因此， 在檢測(cè)低于該范圍的血糖波動(dòng)時(shí)1， 5-AG幾乎無(wú)用。此外， 由于慢性和間歇性高血糖時(shí)1， 5-AG的濃度非常低， 當(dāng)平均血糖持續(xù)高時(shí)， 血糖波動(dòng)和1， 5-AG的相關(guān)性差。因此， 僅限于糖化血紅蛋白（HbA1c）<8%的餐后高血糖患者使用1， 5-AG濃度作為血糖波動(dòng)的標(biāo)志物[5]。由于1， 5-AG不能直接測(cè)量血糖波動(dòng)， 限制了它評(píng)估血糖波動(dòng)大小和頻率的能力。

1. 2 日間血糖波動(dòng) 測(cè)量日間血糖波動(dòng)最簡(jiǎn)單的方法是空腹血糖的SD。日間血糖平均絕對(duì)差（MODD）指連續(xù)2 d血糖譜相匹配血糖絕對(duì)差的均值， 可作為MAGE和平均血糖的補(bǔ)充。因?yàn)榫筒偷臅r(shí)間會(huì)大大影響MODD的數(shù)值， 故制定嚴(yán)格的飲食方案對(duì)該數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)量至關(guān)重要。

1. 3 長(zhǎng)期血糖波動(dòng) 空腹血糖或HbA1c的SD可用于評(píng)估長(zhǎng)期血糖波動(dòng)情況。有研究顯示， HbA1c的SD是微血管并發(fā)癥的重要預(yù)后因素。

2 血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

糖尿病控制與并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)（DCCT）顯示， 具有相同HbA1c的T1DM患者， 強(qiáng)化治療組與常規(guī)治療組發(fā)生微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)不同。血糖波動(dòng)可能在其中起重要作用， 雖然這個(gè)假說(shuō)已被研究者本人[6]否定， 但血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的討論仍持續(xù)存在。對(duì)DCCT的討論目前仍無(wú)進(jìn)展。兩者之間的關(guān)聯(lián)在很大程度上是推測(cè)的。

高血糖誘導(dǎo)氧化應(yīng)激， 通過(guò)各種分子機(jī)制加重糖尿病并發(fā)癥。許多證據(jù)表明， 血糖波動(dòng)可加重氧化應(yīng)激反應(yīng)， 間歇性高血糖比持續(xù)性高血糖氧化應(yīng)激更大。然而， 也有許多研究提出相反的結(jié)論[5， 7]。

2. 1 微血管并發(fā)癥 對(duì)于T1DM患者， 許多研究對(duì)DCCT或糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥的流行學(xué)隨訪（EDIC）研究進(jìn)行了二次分析。這些研究通過(guò)SMBG數(shù)據(jù)得出SD， 結(jié)果顯示血糖波動(dòng)與微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變和/或腎?。┑陌l(fā)生及發(fā)展無(wú)相關(guān)性[6， 8， 9]。一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)100例T1DM患者隨訪11年發(fā)現(xiàn)， SD只與周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率和早期的預(yù)測(cè)（P=0.07<0.05）顯著相關(guān)。但是這些研究數(shù)據(jù)均依賴于SMBG， 可能會(huì)遺漏測(cè)量之間的血糖波動(dòng)， 不能精確的反應(yīng)血糖波動(dòng)情況。而T1DM使用CGM評(píng)估血糖波動(dòng)的相關(guān)研究表明， 通過(guò)CGM而不是SMBG測(cè)量血糖波動(dòng)， 微血管并發(fā)癥和血糖波動(dòng)之間存在強(qiáng)相關(guān)性[10]。我國(guó)研究也證實(shí)血糖波動(dòng)與糖尿病周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)， 王國(guó)鳳等[11]研究顯示， CGM測(cè)量的MBG、MAGE與周圍神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。朱震宏等[12]研究也顯示相較神經(jīng)傳導(dǎo)正常組， 神經(jīng)傳導(dǎo)異常組血糖波動(dòng)系數(shù)（CV）、MAGE均明顯升高， CV、MAGE為影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而， 一個(gè)相反的研究表明， T1DM或2型糖尿?。═2DM）患者使用CGM得出血糖波動(dòng)與視網(wǎng)膜病變之間無(wú)相關(guān)性[13]。上述結(jié)果表明， 血糖波動(dòng)可能特別容易損傷神經(jīng)系統(tǒng)， 而對(duì)其它微血管并發(fā)癥， 尚需要更多的研究來(lái)明確日內(nèi)血糖波動(dòng)和微血管并發(fā)癥之間的關(guān)系。

2. 2 大血管并發(fā)癥 在DCCT研究中， SD并非T1DM患者心血管事件的預(yù)測(cè)因子。對(duì)于T2DM患者， 研究表明， 在老年患者中長(zhǎng)期的空腹血糖變異性是心血管死亡率的預(yù)測(cè)因素[14]。急性心肌梗死后基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素的比較研究（HEART2D研究）， 通過(guò)監(jiān)測(cè)7點(diǎn)血糖得出， 絕對(duì)平均血糖（MAG）與心血管終點(diǎn)事件無(wú)相關(guān)性， 但兩治療組之間SD或MAGE均顯著不同， 而該研究?jī)H僅是應(yīng)用MAG來(lái)評(píng)估血糖波動(dòng)， 而未用其它方法評(píng)估， 使該結(jié)論受到了很多質(zhì)疑。在急性心肌梗死患者中， 入院時(shí)的CGM數(shù)據(jù)得出的MAGE可獨(dú)立預(yù)測(cè)主要不良心血管事件[15]。隨后的橫斷面研究也顯示， 通過(guò)CGM測(cè)定的短期血糖波動(dòng)與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。然而很多T2DM相關(guān)研究中有許多復(fù)雜因素的參與， 如單用飲食控制、飲食及口服降糖藥物、胰島素治療， 可能是混雜因素相互作用產(chǎn)生的結(jié)果。因此需要進(jìn)一步的亞組分析， 以更準(zhǔn)確地評(píng)估這一人群的危險(xiǎn)因素。

3 討論

雖然很多研究結(jié)果不同， 但仍可以得出部分結(jié)論。首先， 在沒(méi)有血糖波動(dòng)測(cè)定金標(biāo)準(zhǔn)的情況下， MAGE和SD已成為血糖波動(dòng)檢測(cè)的首選方法。因?yàn)镃GM有更多的數(shù)據(jù)， 在評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)方面CGM系統(tǒng)可能優(yōu)于SMBG。其次， T1DM患者只有很少的證據(jù)支持短期血糖波動(dòng)和微血管并發(fā)癥存在關(guān)聯(lián)， 且結(jié)果缺乏可重復(fù)性， 因此需要更多的研究確定是否兩者之間存在關(guān)聯(lián)， 進(jìn)一步確認(rèn)需要使用CGM系統(tǒng)。對(duì)于大血管并發(fā)癥， 雖然HEART2D研究表明， 糖尿病患者急性心肌梗死后降低血糖波動(dòng)并不能改善心血管預(yù)后， 但隨后的研究表明， T2DM患者中， 血糖波動(dòng)有可能加速高?；颊叩墓跔顒?dòng)脈疾病。因此， 為確定血糖波動(dòng)與大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)， 仍需大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

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