第68屆美國肝病研究學(xué)會年會會議報道

胡瑾華，徐東平，趙景民，陳國鳳，孟繁平

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第68屆美國肝病研究學(xué)會年會會議報道

胡瑾華，徐東平，趙景民，陳國鳳，孟繁平

美國肝病年會；肝炎；非酒精性肝病；肝衰竭；肝硬化

2017年10月20日—24日，第68屆美國肝病研究學(xué)會（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）年會在美國華盛頓特區(qū)Walter E會議中心召開。11 000余名來自全球各主要國家肝病、感染性疾病、肝移植、消化內(nèi)科、病理、免疫、病毒學(xué)、流行病學(xué)、營養(yǎng)學(xué)等領(lǐng)域的臨床專家、基礎(chǔ)研究及相關(guān)人員參加了會議，中國參會人數(shù)超過800人。大會選錄了包括口頭發(fā)言、壁報交流共2268篇論文。對肝病臨床治療進展，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等多方面的研究進行了報告和充分討論。下面就目前肝病的臨床診治研究熱點問題進行總結(jié)和報道。

1 病毒性肝炎

1.1 丙型肝炎（丙肝）的治療進展 已被世界各大指南推薦的丙肝直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents,DAAs）仍是本屆大會關(guān)注的熱點之一，關(guān)于DAAs臨床方案優(yōu)化的重點是療程更短、持續(xù)病毒應(yīng)答（sustained virological response,SVR）率更高、適用人群更廣泛。2017年美國FDA新批準的泛基因型DAAs抗病毒治療方案有兩個：sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir（SOF/VEL/VOX）和 glecaprevir/pibrentasvir（G/P）。Bourliere等報道了SOF/VEL/VOX治療NS5A經(jīng)治失敗患者的臨床研究（覆蓋全基因型，療程12周），全部基因1型、基因6型SVR在96%以上。G/P方案的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結(jié)果報告在本次大會上受到了廣泛關(guān)注，該方案覆蓋全部基因型及多種特殊人群，Gene報告了308例患者（包括基因1～6型，慢性丙肝和代償性肝硬化）接受G/P治療，療效顯著，全部基因型都獲得了96%以上的SVR。Flamm等報告G/P方案用于難治性基因3型HCV慢性感染非肝硬化患者，8周、12周療程獲得了幾乎同等的SVR（＞94%）。

參會者高度關(guān)注DAAs方案在特殊人群中的應(yīng)用，包括HCV感染肝移植患者，慢性丙肝合并腎損傷人群及HCV/HIV共感染人群的治療。Agarwal等報道SOF/VEL方案治療HCV基因1～4型感染的肝移植患者，療程12周，全部SVR超過96%；應(yīng)用上述相同方案，Lawitz等治療HCV合并嚴重腎損傷患者，療程12周，SVR達到100%，腎小球濾過率在治療結(jié)束時無顯著下降；Kramer等對超過5000例HCV感染合并不同程度慢性腎損傷患者的大型回顧性隊列分析顯示，DAAs治療安全，療效顯著，SVR＞90%。Naggie等報道SOF/VEL治療HIV合并急性HCV感染者，療程8周，療效顯著，SVR達到100%。

對于DAAs治療是否導(dǎo)致患者肝癌發(fā)生率升高或增加移植患者肝癌的復(fù)發(fā)率仍存在爭議。本次大會Loannou等報告回顧性分析62 345例接受DAAs或干擾素治療的HCV感染者，結(jié)果顯示獲得SVR的患者肝癌發(fā)生率顯著下降，與干擾素治療對比，DAAs治療并未顯著增加肝癌的發(fā)生率。

1.2 乙型肝炎（乙肝）診治進展 本屆大會更多的討論集中在慢性乙肝的功能性治愈。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Paul指出，未來具有前景的抗HBV或抗HDV治療新藥，可能會從以下幾個靶點研究實現(xiàn)突破，包括HBV進入細胞抑制劑，表面抗原釋放抑制劑，cccDNA靜默，核心蛋白抑制劑以及免疫治療（TLR激動劑、PD-1/PD-L1阻滯劑、T細胞疫苗）。目前正在進行臨床試驗的抗HBV新藥有ARB-1467、JNJ-56136379，抗HDV新藥有Myrcludex B、Peg-IFN-1λ。新西蘭 Daniel報道了采用PD-1抗體（Nivolumab）（0.3 mg/kg體質(zhì)量）治療慢性乙肝患者的研究，90%（20/22）患者治療12周后血清HBsAg水平得到不同程度的下降，1例患者HBsAg清除并獲得抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，實現(xiàn)治愈。同時中國臺灣HUI-HAN HU研究發(fā)現(xiàn)患者基線血清sPD-1越低，則治療后HBsAg定量水平下降幅度越大，患者自發(fā)性HBsAg清除率越高。基線血清sPD-1低水平是HBeAg陰性、血清HBV DNA檢測不到慢性乙肝患者HBsAg水平下降幅度與HBsAg清除的強預(yù)測因素。sPD-1有助于對慢性乙肝患者進行分層，有可能作為慢性乙肝患者實現(xiàn)功能治愈的靶標，同時也可能成為預(yù)測慢性乙肝的自發(fā)性功能治愈的指標。

傳統(tǒng)抗病毒藥物的臨床研究主要集中在優(yōu)化組合，擴大適應(yīng)證，尋找更理想的停藥指標以及預(yù)測長期療效等（譬如干擾素）。荷蘭學(xué)者報告血清HBV RNA水平可以較好預(yù)測加用Peg-I治療的慢性乙肝患者應(yīng)答，特別是e抗原陰轉(zhuǎn)。如果基線HBV RNA的cutoff取值5.5 Log10copies/ml，對無應(yīng)答的陰性預(yù)測靈敏度可達到94%。寧琴的一項研究顯示恩替卡韋、長效干擾素和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子聯(lián)合或序貫治療那些接受核苷類藥物長期治療的慢性乙肝患者可以增加HBsAg陰轉(zhuǎn)與抗-HBs陽轉(zhuǎn)率。

2 非酒精性脂肪性肝病

對非酒精性肝病的研究近年來發(fā)展迅猛，也是本次大會的主要熱點之一。本次大會就非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease,NAFLD）臨床指南進行了更新，一項包括美國2000萬美國人口的流行性病學(xué)調(diào)查顯示，40%～50%非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）患者有肝纖維化進展，20%會快速進展，并在10年內(nèi)發(fā)展為肝硬化，其中每年有2%～3%患者發(fā)生肝癌。NAFLD纖維化評分和FIB-4指數(shù)是臨床有效鑒別重度纖維化（F3）、肝硬化（F4）的工具。MRI質(zhì)子密度脂肪含量測定（MRI-PDF）和2D、3D磁共振彈性成像是肝內(nèi)脂肪定量檢測的金標準。關(guān)于NAFLD的治療進展，Sayal報道了施貴寶公司正在進行Ⅱ期臨床試驗的成纖維生長因子21治療NASH結(jié)果，療程16周，治療結(jié)束時行MRIPDF檢查，患者肝臟脂肪含量大幅下降，從基線平均18.8%降至8.3%，肝功能顯著改善，無嚴重不良反應(yīng)。Loomba R報道吉利得公司生產(chǎn)的乙酰輔酶A羧化酶抑制劑在美國41個中心完成的治療觀察也顯示了較好的療效及安全性。會議上最引人注目的是AE CHEN報道的3D肝組織打印技術(shù)，他為未來NAFLD/NASH研究創(chuàng)建了良好的模型，有助于疾病進程、新治療方法、診斷標志物發(fā)現(xiàn)以及藥物安全性評估等。

3 肝衰竭、失代償肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的治療和管理

重癥肝病的患者管理及治療一向是醫(yī)學(xué)難題，本次大會特別組織了一場肝病內(nèi)科、外科及重癥監(jiān)護醫(yī)師之間的討論和對話，旨在發(fā)展和提高多學(xué)科管理水平，避免常見錯誤的發(fā)生。慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）概念的東西方差異仍在延續(xù)，來自梅奧診所的Patrick S.Kamath指出，一個好ACLF定義應(yīng)該能較好詮釋疾病的病理生理過程，并留有治療逆轉(zhuǎn)的空間，他認為將多臟器功能衰竭作為診斷標準意味著影響疾病管理為時已晚。Radha K.Dhiman報道了ACLF患者中性粒細胞吞噬能力受損，該指標能用于預(yù)測患者90 d預(yù)后。肝衰竭治療方面：James W.Dear報道Calmangafodipir[Ca4Mn（DPDP）5]治療對乙酰氨基酚導(dǎo)致肝衰竭動物實驗效果理想，已開始Ⅰ期臨床試驗。Sumeet Kainth報告了一項隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）研究顯示第三代β受體阻滯劑carvedilol常用劑量可以減少ACLF患者膿毒癥和急性腎損傷的發(fā)病率，有效提高28 d生存率。解放軍第三〇二醫(yī)院萬志紅等報道，粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）治療HBV-ACLF注冊臨床RCT試驗，有效提高患者6個月的生存率，相關(guān)治療機制研究發(fā)現(xiàn)G-CSF可能通過抑制肝細胞壞死凋亡減輕肝損傷。嚴重肝病合并凝血障礙，合并急性腎損傷治療，合并心肺功能損傷等諸多臨床問題在本次大會上也得到高度關(guān)注和討論，建議根據(jù)相關(guān)最新指南更新，加強臨床診治的管理，提高晚期重癥肝病患者的生存率及存活質(zhì)量。

參會專家呼吁臨床上應(yīng)停止使用組織活檢技術(shù)診斷肝癌，因為目前動態(tài)增強三維MRI或CT成像能確診絕大多數(shù)肝癌。同時建議停止肝癌的化療。肝癌的免疫治療代表著近期的發(fā)展方向，來自西班牙的Brono Sangro團隊報道了PD-1抗體（Nivolumab）治療索拉非尼經(jīng)治或未治進展期肝癌患者的臨床試驗，療效顯著：未接受索拉非尼組，18個月的總體生存率為57%；接受過索拉非尼組，18個月總體生存率，劑量爬坡組和擴展組分別為46%和44%?？傮w客觀有效率為14%～20%，中位有效緩解時間為16.59～19.35個月，治療期間無嚴重不良反應(yīng)，3～4級不良反應(yīng)占3%～9%。

4 其他肝病

4.1 藥物性肝損傷 本次大會報告美國兒童肝衰竭主要為米諾環(huán)素、抗癲癇治療導(dǎo)致的藥物性肝衰竭。Harshad Devarbhavi報道抗結(jié)核治療更易導(dǎo)致女性發(fā)生肝損傷、肝衰竭。Lovkesh Anand等通過對超過2000例大樣本研究報道低蛋白血癥、高MELD評分是酒精性或藥物性ACLF感染的易發(fā)因素。經(jīng)驗抗生素應(yīng)用的同時維持正常白蛋白水平，積極抗真菌治療能有效改善臨床預(yù)后。

4.2 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）AIH標準治療以糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤聯(lián)合為主，但更強調(diào)個體化治療，二線治療的選擇是研究的熱點。目前生物制劑治療AIH獲得了廣泛關(guān)注：除抗TNF以外，抗CD20單抗利妥昔的安全性和有效性得到小樣本探索性研究的證實，有待進一步開展大樣本臨床研究；剔除B細胞的生物制劑抗BAFF受體抗體VAY736的臨床研究結(jié)果也令人期待；小劑量IL-2和調(diào)節(jié)性T細胞可通過調(diào)控肝內(nèi)免疫微環(huán)境而發(fā)揮治療作用。

4.3 膽汁酸代謝和藥理作用是本次年會的熱點內(nèi)容之一，奧貝膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）的療效已得到RCT研究的證實。奧貝膽酸可降低22%患者的ALP和膽紅素水平，但其引起的成纖維細胞生長因子19升高是否會增加膽管癌發(fā)生的風(fēng)險，值得關(guān)注。24-去甲熊脫氧膽酸治療原發(fā)性硬化性膽管炎患者的II期臨床試驗得到了令人振奮的結(jié)果，該藥可顯著降低此類患者的血清ALP水平，具體療效有待進一步擴大樣本、延長療程進行觀察。貝特類藥物苯扎貝特治療PBC的RCT研究已揭盲，苯扎貝特（400 mg/d）聯(lián)合熊脫氧膽酸治療兩年，67%的熊脫氧膽酸部分應(yīng)答患者血清ALP水平復(fù)常，患者瘙癢癥狀得到明顯改善。

4.4 肝移植 美國移植協(xié)會報告肝癌移植患者5年生存率達到了90%以上。由于酒精性肝病呈現(xiàn)增多趨勢，病情表現(xiàn)重癥化，肝移植需求增加。酒精性肝病移植患者1年生存率為94%，3年生存率為84%。移植后再次飲酒嚴重影響其預(yù)后，1年再次飲酒率達25%，3年再次飲酒率為34%，開始飲酒中位時間為160（79～346）d。Jagpreet Chhatwal等報道抗HCV+/HCV RNA供肝造成移植后宿主感染HCV發(fā)生率為16%，應(yīng)用DAAs治療可以安全有效預(yù)防HCV傳播，增加供肝的選擇。Josh Levitsky等報道肝移植受者接受西羅莫司（mTOR抑制劑）治療可以提高血中調(diào)節(jié)性B細胞、樹突狀細胞百分比，并能改變基因調(diào)節(jié)特性，這些特性可成為宿主成功停用mTOR抑制劑的預(yù)測因素。

Report of the 68thannual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases

HU Jin-hua*,XU Dong-ping,ZHAO Jing-min,CHEN Guo-feng,MENG Fan-ping
Liver Failure Treatment and Reaserch Center,302 Military Hospital of China,Beijing 100039,China

*Corresponding author,E-mail:hjh@medmail.com.cn

AASLD; hepatitis; non-alcoholic liver disease; hepatic failure; liver cirrhosis

R575；R-058

A

1007-8134(2017)06-0376-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.016

北京市科委2017年度科技計劃重大項目（D171100003117005）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（胡瑾華），臨床研究管理中心（徐東平），病理診斷與研究中心（趙景民），肝硬化診療二中心（陳國鳳），感染性疾病診療與研究中心（孟繁平）

胡瑾華，E-mail:hjh@medmail.com.cn

（2017-12-09收稿 2017-12-19修回）

（本文編輯 趙雅琳）