HIV/HCV合并感染者中兩類抗病毒藥物相互作用的研究

張 雪，徐小元

HIV/HCV合并感染者中兩類抗病毒藥物相互作用的研究

張 雪，徐小元

直接抗病毒藥物對HIV/HCV合并感染者及單純HCV感染者的療效相當，然而藥物-藥物相互作用是臨床醫(yī)師在選擇抗病毒方案時不容忽視的問題。本文檢索分析了國內(nèi)外有關(guān)直接抗病毒藥物與抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物相互作用的文獻，并對兩類抗病毒藥物的相互作用進行綜述，以期為臨床醫(yī)師治療HIV/HCV合并感染者時選擇恰當?shù)闹苯涌共《舅幬锝M合提供參考。

抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物；直接抗病毒藥物；藥物-藥物相互作用

HIV與HCV具有共同的傳播途徑，故二者常合并感染。HIV/HCV合并感染者丙型肝炎（丙肝）的自然病程明顯縮短。與單純HIV感染者相比，HIV/HCV合并感染者終末期肝病及肝細胞癌的發(fā)病率增高，也成為其主要的非艾滋病死亡原因[1]。傳統(tǒng)的抗HCV方案——聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）聯(lián)合利巴韋林（ribavirn,RBV），對HIV/HCV合并感染者的有效率低于單純HCV感染者，療程延長，而且應(yīng)用過程中還會出現(xiàn)一些嚴重的不良反應(yīng)[2]。隨著直接抗病毒藥物（directly acting antiviral,DAA）的不斷研發(fā)并在臨床的推廣應(yīng)用，不含IFN甚至不含RBV組合方案的治愈率達到了90%以上，患者耐受性好，同時還縮短了療程[3-4]?；贒AA在HIV/HCV合并感染者和單純HCV感染者中相似的持續(xù)病毒學應(yīng)答（sustained virologic response,SVR）率，美國和歐洲的指南均不再區(qū)分HIV/HCV合并感染和單純HCV感染，同時給出了相同的治療方案，并指出惟一須要注意的問題是DAA與抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物（antiretrovirals,ARV）的相互作用[5-6]。藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions,DDI）是指聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上的藥物時，藥物在機體內(nèi)相互影響而使療效發(fā)生變化或產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。DDI對臨床的影響有正負兩方面，有些作用可使療效增加或毒性降低，而有些作用使療效降低或毒性增大，甚至危及患者生命[7]。本文所介紹的是兩類抗病毒藥物DDI的不良影響。

1 NRTIs與DAA的相互作用

目前國內(nèi)的核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）主要有替諾福韋（tenofovir,TDF）、恩曲他濱（emtricitabine,FTC）、拉米夫定（lamivudine,3TC）、齊多夫定（zidovudine,AZT）、阿巴卡韋（abacavir,ABC）。

1.1 NRTIs與索非布韋（sofosbuvir,SOF）SOF是P-糖蛋白的底物，并不通過CYP450代謝，所以是治療HIV/HCV合并感染者的一個理想選擇[8]。一項針對健康志愿者的隊列研究顯示，對健康志愿者聯(lián)合應(yīng)用含TDF的方案（TDF 300 mg，F(xiàn)TC 200 mg，各1次/d）和SOF（400 mg，1次/d）后發(fā)現(xiàn)，TDF的血藥濃度輕度增加，F(xiàn)TC并沒有變化，SOF的血藥濃度輕度下降。而一項針對HIV/HCV合并感染者聯(lián)合應(yīng)用3TC、FTC、AZT、TDF與SOF研究未發(fā)現(xiàn)DDI[9]。但須要注意的是，含有TDF和蛋白酶抑制劑的方案應(yīng)避免與SOF聯(lián)合應(yīng)用，因為TDF的暴露會增加腎小管疾病的風險[10]。目前尚無ABC與SOF共同應(yīng)用的臨床研究，但基于2種藥物在體內(nèi)代謝和清除的機制，它們發(fā)生相互作用的可能性極小。

1.2 NRTIs與雷迪帕韋（ledipasvir,LDV）LDV與SOF組合成復(fù)方制劑Harvoni（LDV 90 mg，SOF 400 mg，1次/d），應(yīng)用于HCV基因1a、1b、4、5型的丙肝患者。

在一項針對健康志愿者研究中發(fā)現(xiàn)，當TDF、FTC與LDV或LDV/SOF聯(lián)合應(yīng)用時，TDF的血藥濃度出現(xiàn)1.3～1.8倍的中度升高，LDV和LDV/SOF的血藥濃度沒有受到影響，但這些變化沒有實際的臨床意義[11]。而German等[12]進行的一項有關(guān)TDF、增強型蛋白酶抑制劑與LDV/SOF聯(lián)合應(yīng)用相互作用的研究表明，與單獨使用增強型蛋白酶抑制劑相比，任一增強型蛋白酶抑制劑與LDV/SOF的聯(lián)合使用均可導(dǎo)致TDF濃度增加38%～64%，這無疑會增加TDF相關(guān)的腎損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生。Fazel[13]及Burgess[14]也均在他們的研究中對TDF與增強型蛋白酶抑制劑、LDV/SOF的聯(lián)合使用提出了警告。所以歐洲指南指出應(yīng)避免TDF、增強型蛋白酶抑制劑與LDV/SOF的聯(lián)合使用，如必須聯(lián)合應(yīng)用，則須注意監(jiān)測與TDF相關(guān)的不良反應(yīng)[5]。美國指南指出：對于肌酐清除率＜60 ml/min的HIV/HCV合并感染者，應(yīng)避免TDF與LDV/SOF聯(lián)合使用。同時指出對于TDF與增強型蛋白酶抑制劑必須同時使用的患者，則應(yīng)在抗HCV治療過程中每2～4周監(jiān)測其腎功能、電解質(zhì)、血糖、尿常規(guī)[6]。然而，一項小范圍的研究納入了2組HIV/HCV合并感染者，2組抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy,ART）方案均包括TDF，一組含有增強型蛋白酶抑制劑，另一組不含增強型蛋白酶抑制劑，在同時應(yīng)用LDV/SOF抗丙肝治療時，2組患者肌酐清除率均輕微降低（＜70 ml/min），在治療結(jié)束時2組患者的肌酐清除率變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），該研究發(fā)現(xiàn)在短期抗HCV治療過程中TDF血藥濃度的增加可能沒有臨床意義[15]。

基于ABC、3TC、AZT與LDV/SOF在體內(nèi)代謝和清除的機制，它們發(fā)生相互作用的可能性極小。

1.3 NRTIs與其他DAA的相互作用 Ouwerkerk-Mahadevan等[16]研究了健康志愿者對TDF與司美匹韋（simeprevir,SIM）的相互作用未發(fā)現(xiàn)它們之間的相互作用?；贏BC、3TC、AZT、TDF與達卡他韋（daclatasvir,DAC）、SIM在體內(nèi)代謝和清除的機制，它們發(fā)生有臨床意義相互作用的可能性極小，也不須要調(diào)整劑量[11]。

翁比他韋（ombitasvir,OBV）、帕利瑞韋/利托那韋（paritaprevir/ritonavir,PTV/r）及達薩布韋（dasabuvir,DAV）常聯(lián)合應(yīng)用于抗HCV治療。在一項針對HIV/HCV合并感染初治患者的研究中聯(lián)合應(yīng)用3TC+ABC及PTV/OBV/r+DAV組合，未發(fā)現(xiàn)它們之間的相互作用，也不須要調(diào)整劑量[17]。

Asunaprevir常與DAC聯(lián)合用于HCV基因1a型、1b型、4型的丙肝患者。在ANRS HC30 QUADRIH研究中，為HIV/HCV合并感染中對IFN無應(yīng)答患者應(yīng)用DAC、asunaprevir、Peg-IFN、RBV方案抗HCV治療，ART方案中包括的NRTIs有ABC、3TC、FTC、TDF，未發(fā)現(xiàn)它們之間有臨床意義的相互作用[18]。

2 NNRTIs與DAA的相互作用

目前國內(nèi)非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）主要有依非韋侖（efavirenz,EFV）和奈韋拉平（nevirapine,NVP），NVP因其肝損傷不良反應(yīng)，不推薦應(yīng)用于HIV/HCV合并感染者。

一項針對健康志愿者評估EFV與SOF相互作用的研究發(fā)現(xiàn)，EFV和SOF的血藥濃度均沒有變化[19]。另一項關(guān)于HIV/HCV合并感染的研究也未發(fā)現(xiàn)EFV與SOF的相互作用[9]。此外，一項關(guān)于抗反轉(zhuǎn)錄酶藥物與LDV或LDV/SOF的相互作用對健康志愿者的影響的研究中，并未發(fā)現(xiàn)EFV與LDV有臨床意義的相互作用[11]。

DAC是CYP3A4的底物，與EFV聯(lián)用可降低DAC的暴露，DAC的常規(guī)劑量是60 mg/d，如與EFV聯(lián)用，劑量須增加至90 mg/d[20-21]。在法國進行的一項針對HIV/HCV合并感染者的研究，其中有72%的患者處于肝硬化階段，應(yīng)用DAC+SOF+RBV抗HCV治療，ART方案包含EFV，DAC的劑量則增加為90 mg，該試驗的SVR率達到了90%以上，并認為對于HIV/HCV合并感染且伴肝硬化的患者應(yīng)用DAC+SOF+RBV抗HCV，具有高SVR率及良好的耐受性[22]。

另有研究表明，對健康志愿者聯(lián)合應(yīng)用FTC+TDF+EFV組合及PTV/OBV/r+DAV組合后，志愿者出現(xiàn)顯著的胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)并且血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，因此不推薦EFV與該組合聯(lián)合應(yīng)用[23]。

Ouwerkerk-Mahadevan等[16]將 EFV、TDF、拉替拉韋（raltegravir,RAL）等與SIM聯(lián)合應(yīng)用于健康志愿者，以研究它們之間的相互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EFV能使SIM的暴露減少71%，因為SIM是CYP3A的底物，并能抑制肝臟CYP1A2酶，所以SIM不能與EFV合用。Flanagan等[24]將SIM應(yīng)用于HIV/HCV合并感染者，發(fā)現(xiàn)EFV能減少SIM的暴露，也不建議二者聯(lián)合應(yīng)用。

3 蛋白酶抑制劑與DAA的相互作用

目前國內(nèi)的蛋白酶抑制劑主要是洛匹那韋/利托那韋（lopinavir boosted with ritonavir,LPV/r）。

Tseng等[25]在對67例HIV/HCV合并感染者應(yīng)用LDV/SOF抗HCV治療過程中，發(fā)現(xiàn)了3例藥物性肝損傷，這3例患者在療程開始的2周內(nèi)出現(xiàn)了膽紅素較正常水平2～14倍的升高，而且均應(yīng)用了以LPV/r為基礎(chǔ)的ART方案，推測可能是因為LDV作為P-糖蛋白的底物導(dǎo)致LPV的清除減少，血藥濃度相應(yīng)增加，因此不建議LPV/r與LDV/SOF的聯(lián)合應(yīng)用。

在針對健康志愿者的AI444-093研究中發(fā)現(xiàn)，LPV/r與DAC聯(lián)合應(yīng)用后，DAC的藥時AUC僅輕度增加（15%），無須調(diào)整DAC的劑量。針對HIV/HCV合并感染者的AI444-043研究發(fā)現(xiàn)，分別聯(lián)合應(yīng)用達魯那韋-利托那韋（darunavir boosted with ritonavir,DRV/r）和 LPV/r后，DAC的AUC增幅較小，分別為40%和15%[26]。在AI444-032研究中發(fā)現(xiàn)當阿扎那韋-利托那韋（atazanavir boosted with ritonavir,ATV/r）與DAC聯(lián)用時，DAC的血藥濃度升高2.1倍，因此建議DAC在與增強型蛋白酶抑制劑聯(lián)用時降低DAC的劑量[27]。然而，另一項聯(lián)合應(yīng)用DRV/r和DAC（30 mg）的研究發(fā)現(xiàn)，12例HIV/HCV合并感染者中有9例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)[28]。因此，美國肝病學會及美國感染病學會推薦，在與LPV/r和DRV/r聯(lián)用時，DAC用量為60 mg，而與ATV/r聯(lián)用時，用量減為30 mg[6]。

PTV是通過P4503A4酶來代謝的，而且需RTV促使其達到足夠的血藥濃度才能有效抗HCV。而RTV還具有抗HIV的活性，所以對于HIV/HCV合并感染者應(yīng)用上述組合抗HCV前，必須達到HIV病毒學的抑制[29]。在PTV/OBV/r+DAV組合中RTV的劑量為100 mg，如與LPV/r聯(lián)用，則RTV的劑量高達300 mg，這無疑會增加胃腸道不良反應(yīng)，因此，不推薦LPV/r與該組合聯(lián)用[30]。

Ouwerkerk-Mahadevan等[16]觀察了健康志愿者應(yīng)用增強型蛋白酶抑制劑與SIM后的相互作用發(fā)現(xiàn)，增強型蛋白酶抑制劑能降低SIM的血藥濃度，由于SIM是CYP3A的底物，并能抑制肝臟CYP1A2酶，所以增強型蛋白酶抑制劑不能與SIM合用。

4 整合酶抑制劑與DAA的相互作用

關(guān)于整合酶抑制劑，在此主要討論RAL。有研究表明給健康志愿者聯(lián)合應(yīng)用RAL（400 mg，2次/d）和SOF（400 mg，1次/d）后，RAL輕度增加了SOF的暴露，但沒有影響GS-331007，而SOF輕度降低了RAL的血藥濃度。因這些變化都沒有顯著的臨床意義，所以均不須要調(diào)整各自的劑量[19]。此外，一項關(guān)于健康志愿者聯(lián)合使用RAL與LDV、LDV/SOF的研究發(fā)現(xiàn)，RAL的藥物峰濃度輕度下降（＜20%），對LDV和LDV/SOF的藥代動力學沒有影響，但這些變化沒有實際的臨床意義[11]。

在關(guān)于HIV/HCV合并感染的ANRS HC30 QUADRI研究中發(fā)現(xiàn)，RAL與DAC 聯(lián)合應(yīng)用后，RAL的血藥濃度只降低了6%，DAC則沒有明顯的變化，因此，二者聯(lián)用時均不須要調(diào)整劑量[31]。

而在健康志愿者聯(lián)合應(yīng)用RAL及PTV/OBV/r+DAV組合的研究中，未發(fā)現(xiàn)RAL與該組合之間的相互作用及毒副反應(yīng)[23]。Ouwerkerk-Mahadevan等[16]針對健康志愿者的研究中也未發(fā)現(xiàn)RAL與SIM的相互作用 。

此外，在ANRS HC30 QUADRIH研究中，針對HIV/HCV合并感染而對IFN無應(yīng)答患者應(yīng)用DAC 、asunaprevir、Peg-IFN、RBV 方案抗HCV治療，ART方案則是以RAL為基礎(chǔ)，未發(fā)現(xiàn)RAL與asunaprevir有臨床意義的相互作用[18]。

本文綜述了目前我國常用的ARV及近年來可能在國內(nèi)上市的DAA的相互作用，期望能為臨床醫(yī)師選擇合理的抗病毒方案提供參考。但結(jié)合我國國情，我們還面臨很多挑戰(zhàn)。在我國，很多HIV/HCV合并感染者被發(fā)現(xiàn)時已處于艾滋病晚期，且合并多種機會性感染，存在肝、腎功能異常等情況。而在已報道的臨床試驗中，納入的HIV/HCV合并感染者HIV均得到了很好的控制，CD4+T淋巴細胞計數(shù)均大于100 個/mm3；而關(guān)于HIV未得到抑制，CD4+T淋巴細胞計數(shù)小于100 個/mm3的人群，尚無更多的臨床資料，并且目前國內(nèi)可供選擇的DAA很有限。因此，在今后的臨床實踐中，我們?nèi)皂毨^續(xù)關(guān)注ARV與DAA的相互作用以及DAA在合并感染者特定病程階段中的應(yīng)用經(jīng)驗。

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Research of drug-drug interactions between 2 antiviral agents in HIV/HCV co-infected patients

ZHANG Xue,XU Xiao-Yuan*
Department of Infectious Disease,Peking University First Hospital,100034,China; Two Department of Infectious Disease,The Sixth People's Hospital of Zhengzhou,450000,China

*Corresponding author,E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

HIV/HCV co-infected patients shar the same treatment rate as HCV-monoinfected individuals with the use of directly acting antiviral.But we should pay attention to drug-drug interactions in formulating treatment scheme.Drug-drug interactions between antiretrovirals and directly acting antiviral are summarized in this paper through retrieving domestic and foreign literatures,in the hope of providing the reference for the choice of antivirus therapy for HIV/HCV co-infected patients.

antiretrovirals; directly acting antiviral; drug-drug interactions

R978.7；R512.91；R512.63

A

1007-8134(2017)06-0327-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.003

國家自然科學基金（81373056）；北京市科學技術(shù)委員會重大項目（D161100001716003）

100034，北京大學第一醫(yī)院感染性疾病科（張雪、徐小元）；450000，鄭州市第六人民醫(yī)院感染二科（張雪）

徐小元，E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

（2017-09-06收稿 2017-11-20修回）

（本文編輯 閆晶晶）