長鏈非編碼RNA對創(chuàng)面愈合調(diào)控作用的研究進(jìn)展*

黃仁燕，鄭 德

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肛腸科(上海 200021)

·綜述·

長鏈非編碼RNA對創(chuàng)面愈合調(diào)控作用的研究進(jìn)展*

黃仁燕，鄭 德Δ

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肛腸科(上海 200021)

創(chuàng)面愈合;長鏈非編碼RNA;炎癥期;增殖期;重塑期

非編碼RNA (non-coding RNA，ncRNA)是不被翻譯為蛋白質(zhì)，但具有功能的一類RNA分子，其在哺乳動(dòng)物基因組中占額達(dá)98%，參與并調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生物過程[1-4]。長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)是一類長度大于200 nt的非編碼RNA分子，定位于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，從表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平等多種層面調(diào)控基因表達(dá)。目前，人體中已發(fā)現(xiàn)大約9 000多種，小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)6 000多種，約占ncRNA的80%[5-6]。根據(jù)lncRNA在基因組上相對于編碼基因的位置，將lncRNA分為5類：正義(sense)lncRNA、反義(antisense)lncRNA、雙向(bidirectional)lncRNA、內(nèi)含子(intronic)lncRNA和基因間(intergenic)lncRNA，其功能由所處位置決定。

lncRNA序列較長，空間結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，需通過與蛋白質(zhì)、核酸等綁定形成二級結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用，如RNA-RNA序列特異性識(shí)別、RNA-DNA序列雜交、與RNA結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)相關(guān)的功能。 lncRNA可通過調(diào)控DNA甲基化酶的表達(dá)來影響DNA甲基化、調(diào)控組蛋白修飾引起染色質(zhì)重塑進(jìn)而使基因沉默或激活；或與蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈，產(chǎn)生siRNA調(diào)控基因表達(dá)從而參與基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)節(jié)；lncRNA作為ncRNA的前體(miRNA、piRNA)間接調(diào)控基因表達(dá)[7]。目前已發(fā)現(xiàn)lncRNA與腫瘤、代謝性疾病、神經(jīng)精神疾病、心血管及免疫系統(tǒng)疾病等相關(guān)，近幾年也有研究提出其亦參與創(chuàng)面愈合的調(diào)控。

創(chuàng)面愈合是受損組織通過再生、修復(fù)、重建，進(jìn)行修補(bǔ)的一系列病理生理過程，主要經(jīng)歷炎癥期、增殖期、重塑期3個(gè)階段。炎癥階段：以各種炎性細(xì)胞浸潤、大量細(xì)胞因子和生長因子分泌為主；增殖階段：主要表現(xiàn)為肉芽組織及毛細(xì)血管增生；重塑階段：毛細(xì)血管退化，細(xì)胞外基質(zhì)重組及新生組織的進(jìn)一步成熟。整個(gè)過程需要多種炎性細(xì)胞、修復(fù)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子共同參與完成[8]。在整個(gè)過程中，lncRNA發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，通過對lncRNA的研究，可以為創(chuàng)面愈合治療尋求新靶點(diǎn)。

1 炎癥反應(yīng)階段

炎癥反應(yīng)是控制病原微生物感染、修復(fù)組織過程中的重要環(huán)節(jié)，作為創(chuàng)面愈合的第一階段，在皮膚受損時(shí)便出現(xiàn)。同時(shí)期，血小板、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞到達(dá)創(chuàng)面，血小板與巨噬細(xì)胞釋放出多種活性物質(zhì)如血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transfer growth factor β,TGF-β)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和白介素(interleukin,IL)等對炎細(xì)胞招引、趨化，促進(jìn)炎癥的發(fā)展纖維蛋白沉積。這些信號分子的分泌及受體基因的表達(dá)均與lncRNA調(diào)控密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)階段通常持續(xù)3～5 d，若長期停留在該期，則易引起創(chuàng)面不愈或愈合緩慢。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)有利于創(chuàng)面的愈合，過度的炎癥反應(yīng)則給機(jī)體造成一定的損傷。

免疫系統(tǒng)在抵御病原物入侵、防止感染的過程中發(fā)揮著重要作用。lncRNA參與免疫細(xì)胞(如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)的分化、凋亡等過程[9]。巨噬細(xì)胞作為組織修復(fù)的“指導(dǎo)者”，在整個(gè)創(chuàng)面愈合過程中均起著舉足輕重的作用，當(dāng)免疫紊亂時(shí)表現(xiàn)為IL和 TNF等促炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平的改變。目前研究表明，炎癥反應(yīng)階段lncRNA(lnc-IL7R、THRIL、Lethe、NEAT1)與IL、TNF等生長因子密切相關(guān)。

1.1lnc-IL7R參與炎癥反應(yīng)

IIott等[10]在脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)刺激單核細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)了大量的lncRNA，其中包括76個(gè)增強(qiáng)RNAs(eRNAS)，40個(gè)典型lncRNAs,65個(gè)反義lncRNAs及35個(gè)雙向轉(zhuǎn)錄區(qū)域(regions of bidirectional transcription ,RBT)；除外還發(fā)現(xiàn)上游的eRNA(IL1bβ-eRNA)、下游的mRNA側(cè)邊的RBT(IL1β-RBT46)通過NF-κB通路使基因區(qū)域周圍的炎性細(xì)胞因子IL-1bβ呈現(xiàn)出高表達(dá)現(xiàn)象。另研究[11]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LPS刺激機(jī)體時(shí)，lnc-IL7R數(shù)量急劇上升，lnc-IL7R通過與IL7R的靶蛋白3'UTRS(untranslated re-gions)結(jié)合，對IL-7R,IL-6,IL-8及VCAM-1具有反向調(diào)節(jié)作用，lnc-IL7R可通過削弱H3K27組蛋白的甲基化從而阻斷炎癥介質(zhì)的近端啟動(dòng)因子對炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

1.2THRIL參與炎癥反應(yīng)

THRIL是基因間長鏈非編碼RNA(lincRNA)與異構(gòu)核糖蛋白(hnRNPL)結(jié)合形成的功能性復(fù)合體，其不僅是免疫活化的新指標(biāo)，還是治療炎癥性疾病的潛在靶點(diǎn)。研究[12]指出，THRIL參與TNFα、hnRNPL的免疫調(diào)節(jié)，THRIL通過感應(yīng)TNFα、IL-6、IL-8和CXCL10的表達(dá)調(diào)節(jié)Pam3CSK4的效能，Pam3CSK4受到刺激后，THRIL與hnRNPL結(jié)合，制約TNFα啟動(dòng)因子，并對其轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行調(diào)控，證實(shí)了在炎癥過程中，THRIL對TNFα有著負(fù)向調(diào)控作用。Carpenter等[13]指出，在LPS 刺激的小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞(bone-marrow-derived macrophages，BMDMs) 中，受NF-κB信號通路誘導(dǎo)的lincRNA-cox2通過與hnRNP-A / B 和 A2 / B1的相互作用，可誘導(dǎo)促炎癥因子IL6、IL23α的表達(dá)。

1.3Lethe參與炎癥反應(yīng)

抗炎因子TNFα通過轉(zhuǎn)錄因子NF-κB參與固有免疫、后天免疫、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。lncRNA假基因因其負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)制，研究者將其命名為Lethe(遺忘河)[14]。Lethe作為lncRNA中的一員，已證實(shí)其隨著炎性因子TNFα、IL-1β、抗炎藥物、地塞米松的反應(yīng)發(fā)生調(diào)節(jié)，但對細(xì)菌微生物無反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體受損時(shí)，炎癥反應(yīng)啟動(dòng)，抗炎細(xì)胞因子們激活NF-κB信號通路，Lethe與RleA DNA競爭性地與NF-κB亞組RelA相互結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)NF-κB達(dá)到抗炎的效果。在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，作為假基因Rps15a-ps4轉(zhuǎn)錄的lncRNA Lethe，通過與NF-κB RelA亞基結(jié)合，抑制RelA-DNA結(jié)合，從而阻斷TNF-α 、白介素-1β誘導(dǎo)NF-κB通路激活的IL6、IL8等促炎癥因子。

1.4lncRNANEAT1參與炎癥反應(yīng)

lncRNA NEAT1是在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)的一個(gè)lncRNA，可與某些核內(nèi)蛋白結(jié)合形成亞核結(jié)構(gòu)paraspeckle。NEAT1可能作為TLR2通路的調(diào)節(jié)因子參與TLR2信號通路的正反饋調(diào)節(jié)。沉默NEAT1的表達(dá)能明顯下調(diào)一部分TLR2信號活化誘導(dǎo)的細(xì)胞因子、趨化因子如IL6、CXCL10、CCL2、CCL8和CXCL11等的表達(dá),但對TLR2信號活化誘導(dǎo)的TNF-α、IL-1β的表達(dá)沒有明顯影響。研究[15]發(fā)現(xiàn)，TLR2持續(xù)緩慢誘導(dǎo)基因受NEAT1調(diào)節(jié),而TLR2信號的早期反應(yīng)基因TNF-α、IL-1β不受NEAT1調(diào)節(jié)。

此外，研究人員[16]提出AK139328可能抑制NF-κB活性以減少炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。Puthanveetil等[17]發(fā)現(xiàn)lncRNA MALAT1可能通過激活血清淀粉樣蛋白抗原 A3(SAA3) 調(diào)節(jié)葡萄糖誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)IL-6和TNF-α的表達(dá)，但其具體作用機(jī)制還有待證實(shí)。

2 增殖階段

局部組織受損后約2～24 d進(jìn)入增殖期。增殖期以血管增生、表皮細(xì)胞再生為特征性表現(xiàn)。血管增生以內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移和毛細(xì)血管形成為早期表現(xiàn)，表皮細(xì)胞再生以創(chuàng)面邊緣角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移和增殖為表現(xiàn)?，F(xiàn)有研究表明，lncRNAs通過tie、低氧誘導(dǎo)因子(HIF)、VEGF等參與調(diào)控血管新生，其中， lncRNAs反義轉(zhuǎn)錄本、MALAT1、MEG-3、lncRNA punisher、LncRNA TUG1、lncRNA ENST00000447336、lncRNA ANRIL與內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)系尤為密切。

2.1Tie1ASlncRNA參與細(xì)胞增殖

lncRNAs產(chǎn)生于酪氨酸激酶受體1(tyrosine kinase tyrosine kinasereceptor1，Tie1)位點(diǎn)的酪氨酸激酶天然反義轉(zhuǎn)錄本Tie1AS lncRNA，其較早發(fā)現(xiàn)于內(nèi)皮細(xì)胞中，廣泛存在于人體內(nèi)。Tie(Tie1、Tie2)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞表面表達(dá),在胚胎發(fā)育、傷口愈合和腫瘤生長遷移中呈現(xiàn)高表達(dá)。Tie1參與血管生成、微血管穩(wěn)定、血管重塑和衰退調(diào)控過程[18]。在血管發(fā)育過程中，Tie1AS lncRNA在體內(nèi)與Tie mRNA綁定結(jié)合，調(diào)節(jié)Tie1的轉(zhuǎn)錄本水平[19]。

2.2HIF-1參與細(xì)胞增殖

低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是缺氧的主要調(diào)節(jié)因子，能上調(diào)關(guān)鍵促血管新生因子基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和出芽，與血管的完整性和形態(tài)密切相關(guān)[20]。生物信息功能預(yù)測結(jié)果表明，lncRNAs的另一反義轉(zhuǎn)錄本HIF-1 AS能與HIF-1mRNA綁定，誘導(dǎo)特異性降解蛋白的結(jié)合，轉(zhuǎn)錄后水平對HIF-1 mRNA的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[21]。

2.3MALAT1參與細(xì)胞增殖

肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript,MALAT1)又名核富集常染色體轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物2(nuclera-enriched autosomal transcript2，NEAT2),是lncRNA家族中的一員，最先在非小細(xì)胞肺癌中被發(fā)現(xiàn)，其與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)其亦參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成。Michalik等[22]發(fā)現(xiàn)在體外，通過siRNA干擾MALAT1表達(dá)，可加速內(nèi)皮細(xì)胞出芽、促進(jìn)細(xì)胞遷移。在此基礎(chǔ)上，用VEGF刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)不連續(xù)的出芽生長、細(xì)胞分裂期S期減少現(xiàn)象。當(dāng)利用GapmeR抑制劑抑制MALAT1表達(dá)時(shí)，亦出現(xiàn)上述現(xiàn)象，表明在體外，MALAT1對內(nèi)皮細(xì)胞出芽、遷移和增殖均有調(diào)控作用。在體內(nèi)，敲除MALAT1小鼠的視網(wǎng)膜切片中視網(wǎng)膜的血管叢密度出現(xiàn)降低、視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖受到抑制。在小鼠的單側(cè)下肢缺血模型中，利用 GapmeRs 抑制MALAT1后血流恢復(fù)減少、后肢局部缺血后毛細(xì)血管的密度降低。由此表明在體內(nèi)，抑制MALAT1的表達(dá)可減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抑制新生血管化、減少后肢局部缺血后的血流恢復(fù)和毛細(xì)血管密度。利用qRT-PCR檢測干擾MALAT1后的細(xì)胞周期相關(guān)基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)分裂期S期的調(diào)控蛋白CCNA2、CCNB1、CCNB2 等呈低表達(dá)，細(xì)胞周期抑制劑因子p21、p27Kip1等高表達(dá)，表明MALAT1對內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用。朱棟良等[23]通過轉(zhuǎn)染質(zhì)粒過表達(dá)MALAT1常規(guī)及厭氧培養(yǎng)后檢測血管中VEGF含量發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)MALAT1的細(xì)胞培養(yǎng)液上清中VEGF含量明顯增加，提示MALAT1可能通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)影響VEGF的分泌及內(nèi)皮細(xì)胞形成血管。

2.4MEG-3參與細(xì)胞增殖

人母系表達(dá)基因( maternally expressed gene 3，MEG-3) 是一種母系印記基因編碼的lncRNA。Su等[24]利用qRT-PCR檢測骨關(guān)節(jié)炎患者與正常人MEG-3、VEGF的表達(dá)水平，ELISA檢測軟骨中VEGF蛋白含量。結(jié)果顯示,骨關(guān)節(jié)炎組MEG-3水平明顯下調(diào)，VEGF及蛋白含量呈高表達(dá)，表明VEGF表達(dá)水平與MEG-3呈負(fù)相關(guān)，推測MEG3可能通過上調(diào)p53間接抑制VEGF的表達(dá)，尤其是分泌型VEGF。

2.5lncRNApunisher參與細(xì)胞增殖

通過熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)測定小鼠主動(dòng)脈弓的lncRNA punisher表達(dá)發(fā)現(xiàn)，沉默lncRNA punisher不僅可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管的生成，還可抑制平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC) 的增殖，增強(qiáng)凋亡。研究[25]中進(jìn)一步采用蛋白印跡法檢測B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell leukemia-lymphoma-2,Bcl-2)、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cysteinyl aspartate specific pro-teinase3,caspase3)、caspase8、p-p38、p53凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Si-punisher組Bcl-2、p53、caspase3-30×103的蛋白表達(dá)水平下降明顯,caspase3-17×103表達(dá)上調(diào)，caspase、p-p38的表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此推測punisher并不是直接作用于Bcl-2或p53，可能有更復(fù)雜的機(jī)制尚待研究。

在研究lncRNA TUG1對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂調(diào)節(jié)作用中發(fā)現(xiàn)，敲低lncRNA TUG1能抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)能降低IL-8的表達(dá)水平[26]。檢測氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,OX-LDL)誘導(dǎo)的損傷人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的lncRNA ENST00000447336表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平增高，推測其與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程有關(guān)[27]。糖尿病合并腦梗的小鼠體內(nèi)的VEGF、NF-κB、ANRIL含量均提高，推測過表達(dá)的lncRNA ANRIL可以上調(diào)VEGF，激活NF-κB通路促進(jìn)血管生成[28]，但這幾種lncRNA具體作用機(jī)制尚待證實(shí)。

3 重塑階段

重塑階段主要表現(xiàn)為膠原纖維交聯(lián)度增加，毛細(xì)血管退化，肉芽組織進(jìn)一步成熟，轉(zhuǎn)變?yōu)檎＝Y(jié)締組織。在此階段若膠原、外基質(zhì)局部沉積不足，則停留于增殖期，若過量沉積易形成增生性瘢痕組織，局部瘙癢易形成水泡或破潰，導(dǎo)致創(chuàng)面愈合延遲。該階段中生長因子刺激成纖維細(xì)胞有絲分裂而增殖參與組織的修復(fù)過程。成纖維細(xì)胞的主要功能是合成膠原纖維，研究表明,轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β、IL-4對膠原合成有明顯的促進(jìn)作用。目前研究表明，已有多種lncRNA被證實(shí)參與調(diào)控膠原合成、降解及瘢痕形成等過程，但作用機(jī)制尚未明確。

3.1lncRNAH19參與組織重塑

目前，關(guān)于lncRNA在重塑期調(diào)控作用的研究較少，研究[29]通過試驗(yàn)證實(shí)增生性瘢痕與其鄰近正常皮膚組織中的lncRNA表達(dá)有顯著差異，增生性瘢痕皮膚組織中l(wèi)ncRNA H19、AC093850.2的表達(dá)高于正常皮膚組織，而N-乙酰胞壁酸(NAMA)、XIST(與X染色體失活相關(guān))表達(dá)顯著低于正常皮膚，由此推測lncRNA H19、AC093850.2、NAMA、XIST與瘢痕形成有密切聯(lián)系，但具體作用機(jī)制尚未明確。僅有研究[30]指出，H19可能通過與P53結(jié)合從而抑制P53的活性，降低p53下游靶基因Bax水平，促進(jìn)細(xì)胞增殖，或通過微小RNA-675基因促進(jìn)膠原蛋白形成。研究[31]報(bào)道，mTOR抑制劑誘導(dǎo)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞自噬相關(guān)的ncRNA中發(fā)現(xiàn)，疤痕疙瘩成纖維細(xì)胞中的lncRNA FLJI1812、lncRNA HULC的表達(dá)有改變，推測mTOR抑制劑有可能通過調(diào)控自噬相關(guān)的lncRNA而誘發(fā)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞自噬的發(fā)生，但作用機(jī)制尚未報(bào)道。另外一項(xiàng)研究[32]發(fā)現(xiàn)，H19、lncRNA HULC在氧化應(yīng)激作用下下調(diào)，分別通過吸附let-7a或let-7b、miR-372或miR-373激活炎癥細(xì)胞IL-6、趨化因子受體CXCR4，對膽管上皮細(xì)胞的遷移、入侵進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此推測在H19、lncRNAHULC可通過該途徑對成纖維細(xì)胞有所調(diào)控。

3.2CAS1參與組織重塑

T型鈣通道是低電壓激活通道，包括3個(gè)亞型，分別由CACNA1G、CACNA1H、CACNA1I編碼，對細(xì)胞周期、增殖、轉(zhuǎn)錄均有調(diào)節(jié)作用。LncRNA CACNA1G-AS1(CAS1)是T型鈣通道蛋白亞型CACNAIG基因的反義RNA,利用siRNA技術(shù)干擾CASI的表達(dá)，隨著CAS1表達(dá)下調(diào)，CACNA1G也下降。劃痕實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，siRNA干擾組劃痕愈合速度減慢，表明下調(diào)CAS1會(huì)阻礙細(xì)胞遷移，進(jìn)一步推測CAS1對細(xì)胞遷移具有促進(jìn)作用；另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TGF-β呈高表達(dá)，但并未發(fā)現(xiàn)CAS1對其有調(diào)控作用；CAS1對Ⅰ型膠原蛋白的合成有一定影響，但對Ⅲ型膠原蛋白的合成無作用。因此，推測CAS1可能促進(jìn)鈣通道蛋白CACNA1G、I型膠原蛋白的表達(dá)，對膠原蛋白原的產(chǎn)生有積極的影響[33]。

3.3lncRNA8975-1、AC097662.2參與組織重塑

探索lncRNA在成熟期疤痕和消退期疤痕中的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，有1 871種lncRNA異常表達(dá)，其中I型膠原mRNA(COL1A2)自然反義鏈型的lncRNA8975-1、III型膠原mRNA(COL4A3)自然反義鏈型的AC097662.2下調(diào)尤為明顯，反義鏈型lncRNA在特定位點(diǎn)綁定調(diào)節(jié)因子或復(fù)合物調(diào)控相應(yīng)的mRNA，參與膠原沉積、瘢痕生長的調(diào)控。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP16)的內(nèi)含子RP11-586K2.1通過表觀遺傳對MMP16進(jìn)行調(diào)控，減少膠原蛋白合成、促進(jìn)膠原降解，防止瘢痕過度生長[34]。另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究[35]發(fā)現(xiàn)，在增生瘢痕中l(wèi)ncRNA8975-1高表達(dá)時(shí)可抑制細(xì)胞增殖及COL1A2,COL1A1,COL3A1和α-SMA蛋白表達(dá)。

4 展望

相比腫瘤、心血管疾病、免疫系統(tǒng)等疾病,lncRNA在創(chuàng)面愈合方面的研究還處于起步階段，隨著縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間、實(shí)現(xiàn)一期愈合的渴望越來越強(qiáng)烈，lncRNA的機(jī)制已成為表觀遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。就目前研究進(jìn)展來看,ncRNA作為功能性RNA分子，在整個(gè)創(chuàng)面愈合過程均有一定的調(diào)控作用，但對于lncRNA調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚處于初級階段，lncRNA調(diào)控的炎性因子、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)僅小部分被探索出，更深層次及更多的聯(lián)系尚待探索，為創(chuàng)面愈合探尋更合適的作用基因?qū)⒊蔀槲覀兘窈笈Φ姆较颉?/p>

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上海市科研計(jì)劃項(xiàng)目(No：13401902503)；上海市衛(wèi)計(jì)委中醫(yī)藥三年行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(No：ZY3-JSFC-2-1037)；上海市第五批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承項(xiàng)目(No：201240)；上海市衛(wèi)計(jì)委中醫(yī)藥科研基金項(xiàng)目(No：2014LP099A)

：鄭 德， E-mail: zd1232@sina.com

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