醫(yī)藥生物技術(shù)在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

金家貴，王建東，張 紅，楊 林

1.成都醫(yī)學(xué)院 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院(成都 610500)；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(成都 610500)；3. 成都醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)系(成都 610500)

醫(yī)藥生物技術(shù)在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

金家貴1，王建東3，張 紅1，楊 林2△

1.成都醫(yī)學(xué)院 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院(成都 610500)；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(成都 610500)；3. 成都醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)系(成都 610500)

醫(yī)藥生物技術(shù)；心血管疾??；應(yīng)用

生物技術(shù)是21世紀(jì)最具發(fā)展活力和潛力的科技領(lǐng)域之一。近年來(lái)，人們?cè)谝曰蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因工程、細(xì)胞工程、基因芯片技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物技術(shù)等為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)領(lǐng)域取得的重大進(jìn)展，直接推動(dòng)了以醫(yī)藥生物技術(shù)為核心的現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)的迅猛發(fā)展，也為現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)開(kāi)辟了更為廣闊的新領(lǐng)域[1]。目前，許多國(guó)家都把生物技術(shù)作為推動(dòng)醫(yī)藥工業(yè)現(xiàn)代化的發(fā)展戰(zhàn)略目標(biāo)。早在2006年，我國(guó)《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要(2006-2020年)》就明確把生物技術(shù)列為我國(guó)重點(diǎn)發(fā)展的前沿技術(shù)[2]。2015 年，我國(guó)制定的“第十三個(gè)五年規(guī)劃”和《中國(guó)制造2025》，進(jìn)一步提出支持生物技術(shù)新興產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，把醫(yī)藥生物技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用作為未來(lái)醫(yī)藥技術(shù)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域[3]。醫(yī)藥生物技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用主要有兩方面，一是利用生物體或其組成成分作為生物反應(yīng)器生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品；二是利用生物技術(shù)改進(jìn)或創(chuàng)新疾病的預(yù)防、診斷和治療的技術(shù)方法。本文對(duì)醫(yī)藥生物技術(shù)在心血管疾病診斷、治療以及發(fā)病機(jī)制研究等方面的應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)作一闡述。

1 醫(yī)藥生物技術(shù)在心血管疾病治療中的應(yīng)用

1.1 生物技術(shù)藥物

生物技術(shù)藥物通常指通過(guò)DNA 重組技術(shù)，利用生物體生產(chǎn)出的生物制品，用于預(yù)防和治療疾病。生物技術(shù)藥物主要包括重組激素類(lèi)藥物、重組細(xì)胞因子藥物、重組溶血栓藥物、治療性抗體、重組可溶性受體和黏附分子藥物、反義寡核苷酸藥物和基因工程疫苗等[4-5]。生物技術(shù)藥物的發(fā)展極大提高了心血管疾病的臨床治療效果，目前，國(guó)內(nèi)外許多制藥企業(yè)均把生物技術(shù)藥物作為心血管疾病新藥研制的重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域。

1.1.1 基因工程藥物 隨著基因工程技術(shù)的日臻完善，基因工程藥物已成為心血管疾病藥物的主流和重點(diǎn)發(fā)展方向，比如溶血栓藥物重組纖溶酶原、重組凝血因子和重組胰島素等。國(guó)際制藥公司也利用基因工程技術(shù)研究開(kāi)發(fā)新的心血管疾病治療藥物。例如，美國(guó)醫(yī)藥制藥公司開(kāi)發(fā)的重組蛋白制劑比伐盧定，安進(jìn)制藥公司開(kāi)發(fā)的新型重組促紅細(xì)胞生成素Aranesp，Cardium治療制劑公司開(kāi)發(fā)的用于治療心肌缺血的基因治療制劑GenerxTM，Genzyme制藥公司與Isis制藥公司合作開(kāi)發(fā)的新型反義降膽固醇制劑mipomersensodium等[6]。

1.1.2 單克隆抗體藥物 隨著人們對(duì)心血管疾病致病機(jī)制的深入了解，以及現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，眾多研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)正在探索能夠從根本上治療心血管疾病的新藥物，由于單克隆抗體藥物具有良好的靶向性和明確的臨床療效，因此成為我國(guó)新藥研發(fā)的戰(zhàn)略重點(diǎn)之一。事實(shí)上，國(guó)內(nèi)外新藥的研究重點(diǎn)已經(jīng)呈現(xiàn)從細(xì)胞因子和激素類(lèi)向單克隆抗體類(lèi)藥物轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，尤其是以抗體藥物偶聯(lián)、雙特異性抗體等為代表的新型單克隆抗體類(lèi)藥物的出現(xiàn)，進(jìn)一步推動(dòng)了單克隆抗體類(lèi)藥物的應(yīng)用和發(fā)展[7]。目前已用于臨床治療的單克隆抗體藥物主要為人源化單克隆抗體藥物，如美國(guó)制藥公司已經(jīng)研制出用于治療心瓣手術(shù)后血管再狹窄疾病的單克隆抗體藥物，安進(jìn)制藥公司開(kāi)發(fā)的新型單克隆抗體藥物PCSK9抑制劑Repatha等[8]。其中，Repatha能夠有效降低患者體內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇含量，被視為人類(lèi)繼他汀類(lèi)藥物之后在降脂領(lǐng)域取得的又一重大進(jìn)步。

1.2 再生醫(yī)學(xué)技術(shù)

干細(xì)胞具有高度自我更新能力和多向分化潛能，能夠定向誘導(dǎo)分化為各種組織細(xì)胞以供臨床治療所需，也可用于人體某些器官組織的再生。以干細(xì)胞技術(shù)為主的現(xiàn)代生物學(xué)與工程學(xué)交叉產(chǎn)生的組織工程學(xué)是再生醫(yī)學(xué)的核心，也是目前醫(yī)藥生物技術(shù)一個(gè)快速發(fā)展的新領(lǐng)域。目前，美國(guó)用于心肌替代治療的組織工程產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

1.2.1 干細(xì)胞和藥物聯(lián)合再生治療策略 冠狀動(dòng)脈疾病，如急性心肌梗死和充血性心力衰竭，是目前死亡率較高的一類(lèi)心血管疾病。傳統(tǒng)的治療方法包括藥物治療、外科手術(shù)等雖然一定程度上有助于恢復(fù)病人的心臟功能或限制病情的發(fā)展，但心肌梗死后誘發(fā)的進(jìn)展性心臟衰竭，嚴(yán)重影響治療的有效性和有效期[9]。隨著干細(xì)胞技術(shù)和組織工程技術(shù)的發(fā)展，新型的多模式聯(lián)合治療策略被用于缺血性心臟病的再生治療[10]。這種治療策略通過(guò)微創(chuàng)經(jīng)皮導(dǎo)管輸送系統(tǒng)，向心臟輸入心肌干細(xì)胞或祖細(xì)胞，以及納米生物材料包裹的藥物，以達(dá)到定時(shí)定量和持續(xù)的治療效果，最大限度地提高心肌中藥物蓄積，可以有效保護(hù)心肌并促進(jìn)心臟細(xì)胞再生[11-12]。這種新的干細(xì)胞和藥物聯(lián)合治療策略，在促進(jìn)心肌再生，限制心肌梗死面積、減少或防止梗死擴(kuò)展和降低心室壁應(yīng)力方面已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)治療模式的效果，具有很好的臨床應(yīng)用潛力。

1.2.2 體外再生三維心臟技術(shù) 中晚期的心血管疾病往往伴隨嚴(yán)重的心臟衰竭，人工裝置介入治療耐久性有限并且無(wú)法完全恢復(fù)自然功能，最終治療方法只能進(jìn)行心臟移植，但受供體短缺和器官排斥反應(yīng)等諸多因素影響，病人術(shù)后生存期和生活質(zhì)量均不高[13]。在體外建立三維再生心臟是現(xiàn)代組織工程學(xué)正在努力探索的一個(gè)方向。這一策略包括三個(gè)方面，一是能夠完整分化為整個(gè)心臟組織的自體干細(xì)胞；二是需要支架為干細(xì)胞提供物理支持，新型的生物材料已經(jīng)能夠模擬體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)的表面基質(zhì)和生化信號(hào)，從而促進(jìn)細(xì)胞黏附、遷移、增殖和分化；三是在體外建立仿生培養(yǎng)條件，模擬復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境，誘導(dǎo)干細(xì)胞分化出所需的各種表型和功能的細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞外矩陣和組織的形成[14]。由于心臟組織的復(fù)雜性，這一工作目前仍停留在實(shí)驗(yàn)探索階段，然而，3D打印技術(shù)的出現(xiàn)卻給這一領(lǐng)域帶來(lái)一絲曙光，目前3D打印心臟組織的研究已經(jīng)開(kāi)展，在供體器官缺乏、異種器官移植還難以實(shí)現(xiàn)的情況下，體外再生心臟已經(jīng)成為未來(lái)解決終末期心臟衰竭治療難題的希望[15]。

2 醫(yī)藥生物技術(shù)在心血管疾病診斷及機(jī)制研究中的應(yīng)用

2.1 微小RNA(miRNAs)技術(shù)

以miRNAs為代表的RNA分析檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，是推動(dòng)臨床診療手段變革的又一強(qiáng)勁動(dòng)力。miRNAs是一類(lèi)廣泛存在于人體各種細(xì)胞，具有高度保守性的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA。miRNAs主要參與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)調(diào)控，其分布具有高度的組織或細(xì)胞特異性，因此可作為疾病診斷的生物標(biāo)記物[16-17]。由于miRNAs通常僅由18～25個(gè)堿基組成，能抵抗核糖核酸酶的降解，可穩(wěn)定地存在于人體細(xì)胞外液中，包括血漿、組織液等，因此也統(tǒng)稱(chēng)為循環(huán)miRNAs(circulating miRNAs)[18]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞內(nèi)的miRNAs可以同心肌酶類(lèi)一樣在心臟細(xì)胞受損后釋放入血，其在血液中的表達(dá)譜能夠反映出心肌的損傷類(lèi)型和水平。如人們對(duì)miRNAs在急性心肌梗死早期診斷中的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-1、miRNA-208、miRNA-208a和miRNA-499等均與急性心肌梗死存在較好的相關(guān)性，其統(tǒng)計(jì)結(jié)果優(yōu)于肌鈣蛋白等心肌壞死的經(jīng)典標(biāo)志物[19]。目前，人們已對(duì)miRNAs與急性心肌梗死、心力衰竭、心房顫動(dòng)、心肌病、高血壓和冠心病等疾病的相關(guān)性和表達(dá)譜進(jìn)行了深入研究，盡管這些工作還處于探索階段，但隨著人們對(duì)miRNAs研究的深入，其在心血管疾病的診斷、預(yù)后判斷乃至治療中將具有廣闊的應(yīng)用前景[20-21]。

2.2 生物芯片技術(shù)

生物芯片技術(shù)是近年發(fā)展起來(lái)的快速、高效、高通量檢測(cè)分析技術(shù)，包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片和組織芯片等。通過(guò)將大量的探針同時(shí)固定于支持物上，一次可以對(duì)大量的生物分子進(jìn)行檢測(cè)分析。生物芯片技術(shù)可以篩選與心血管疾病相關(guān)的新型生物標(biāo)記，對(duì)心血管疾病進(jìn)行及時(shí)高效的早期篩查，使治療模式向預(yù)測(cè)、預(yù)防及個(gè)體化模式轉(zhuǎn)變；針對(duì)不同類(lèi)型的疾病采用不同的診斷策略，系統(tǒng)全面地評(píng)估心血管疾病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，為臨床診斷治療提供依據(jù)；生物芯片技術(shù)還能夠揭示心血管疾病發(fā)生的分子機(jī)制，探索藥物作用的新靶點(diǎn)，從而為推動(dòng)相關(guān)新藥的研發(fā)，尋找更加合理有效的治療方案奠定基礎(chǔ)[22]。另外，在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究進(jìn)程中，由于中藥含有多種化學(xué)成分，可能對(duì)疾病產(chǎn)生多系統(tǒng)、多信號(hào)途徑和多靶點(diǎn)的聯(lián)合干預(yù)作用，常規(guī)的實(shí)驗(yàn)手段難以進(jìn)行全面的研究。而基因芯片技術(shù)具有的高通量檢測(cè)能力，能夠同時(shí)分析藥物對(duì)生物體整個(gè)基因組層面的作用。目前，人們廣泛利用基因芯片技術(shù)研究中藥干預(yù)心血管疾病后的基因表達(dá)變化，在闡明中藥的作用靶標(biāo)和分子機(jī)制方面已經(jīng)取得重要進(jìn)展[23]。

2.3 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物技術(shù)

隨著轉(zhuǎn)基因動(dòng)物技術(shù)的日益成熟，轉(zhuǎn)基因克隆動(dòng)物在心血管疾病領(lǐng)域內(nèi)已開(kāi)始廣泛應(yīng)用。首先，通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)，在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入或敲除某一基因，可以研究該基因表達(dá)蛋白在心血管疾病致病過(guò)程中的作用，為深入闡釋心血管疾病的致病機(jī)制和治療方法奠定基礎(chǔ)[24]。近年來(lái)，我國(guó)科研工作者在這一領(lǐng)域取得了眾多進(jìn)展，如武漢大學(xué)馮穎等[25]通過(guò)將攜帶人心肌特異性啟動(dòng)子的α-MHC-Kir6.2KK表達(dá)載體顯微注射大鼠，成功構(gòu)建Kir6.2E23K多態(tài)性的大鼠心肌擴(kuò)張動(dòng)物模型；西安交通大學(xué)高守翠等[26]成功制作了肝臟特異性高表達(dá)人膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的轉(zhuǎn)基因家兔，為研究CETP相關(guān)心血管疾病的分子機(jī)制提供了良好模型。其次，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)把動(dòng)物改造成為生物反應(yīng)器，進(jìn)而生產(chǎn)出預(yù)期的生物產(chǎn)品，是轉(zhuǎn)基因動(dòng)物技術(shù)的另一重要用途，近年來(lái)華大基因研究院、中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所、新疆石河子大學(xué)聯(lián)合克隆出的轉(zhuǎn)基因綿羊，能夠產(chǎn)生對(duì)人體有益的不飽和脂肪酸，從而有助于預(yù)防心血管疾病。最后，轉(zhuǎn)基因技術(shù)還可以定向改造動(dòng)物的組織器官，降低免疫排斥性，提高其生理生化指標(biāo)與人體組織的匹配性，進(jìn)而作為人體心血管疾病手術(shù)治療的材料來(lái)源，可以從根本上解決目前臨床治療供體材料和組織器官短缺的難題[27]。

2.4 組織工程技術(shù)

“經(jīng)典”的組織工程主要為心血管疾病的再生治療提供材料，而組織工程的反向利用則可以作為體外藥物臨床前試驗(yàn)的高通量篩選平臺(tái)。利用心肌組織工程，可以大量生產(chǎn)功能性心臟微組織，這種微組織具備部分體內(nèi)心臟的生物復(fù)雜性，如由多細(xì)胞組成、具備心臟組織的體系結(jié)構(gòu)和功能等，可以模擬心臟正常或疾病表型；同時(shí)兼具高通量篩選平臺(tái)體積小、操作方便、能夠在線(xiàn)檢測(cè)操作等優(yōu)點(diǎn)；與傳統(tǒng)藥物試驗(yàn)?zāi)Ｐ拖啾?，這種新的藥物篩選平臺(tái)無(wú)疑能夠極大的提高心血管疾病藥物的篩選效率[28]。最近，芯片上的心臟(heart-on-a-chip)這一概念的提出把這類(lèi)心臟微組織高通量篩選平臺(tái)的研究推向了極致，同時(shí)，結(jié)合干細(xì)胞技術(shù)，提取來(lái)自患者自身細(xì)胞從而構(gòu)建個(gè)性化的體外藥物評(píng)價(jià)模型，將為未來(lái)的個(gè)性化藥物試驗(yàn)和診療用藥奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[29]。事實(shí)上，隨著組織工程技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，人們已經(jīng)提出從organs-on-a-chip到human-on-a-chip的研究思路，human-on-a-chip即體外構(gòu)建多器官聯(lián)合模型，將能夠?qū)崿F(xiàn)在體外即可檢測(cè)藥物在人體主要器官內(nèi)的代謝變化以及對(duì)其生理生化指標(biāo)的影響，從而給人類(lèi)的臨床診治和藥物研究帶來(lái)革命性的變化[30]。

2.5 生物信息技術(shù)

近年來(lái)，隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和RNA組學(xué)等高信息高通量生物技術(shù)的快速發(fā)展，生物醫(yī)藥領(lǐng)域逐步邁入大數(shù)據(jù)時(shí)代。在這一背景下，生物信息技術(shù)在心血管疾病診斷和治療中的應(yīng)用也有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。生物信息學(xué)通過(guò)利用信息學(xué)的方法和技術(shù)對(duì)生物學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行獲取、處理、存儲(chǔ)、發(fā)布、分析與解釋等操作，是綜合了數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等相關(guān)學(xué)科內(nèi)容的新興交叉學(xué)科[31-32]。目前，各種生物信息學(xué)的方法和資源十分豐富，從基因水平(DNA、RNA)到蛋白質(zhì)水平的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)已經(jīng)構(gòu)建，其在揭示心血管疾病機(jī)制的研究中發(fā)揮了非常重要的作用。同時(shí)，以網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系為特點(diǎn)的系統(tǒng)生物信息學(xué)也得到了快速發(fā)展和應(yīng)用，基于不同層次的信息網(wǎng)絡(luò)，如蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)、基因-疾病網(wǎng)絡(luò)和藥物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)等，從網(wǎng)絡(luò)角度研究生命現(xiàn)象，不僅能夠更好地理解心血管疾病的分子機(jī)制，還有助于探索更多更新的生物標(biāo)記物和治療藥物[33-34]。

3 小結(jié)與展望

現(xiàn)代醫(yī)藥生物技術(shù)的飛速發(fā)展，使心血管疾病的預(yù)防、診斷和治療發(fā)生了革命性的變化。隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，以及miRNAs技術(shù)、生物芯片技術(shù)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物技術(shù)等先進(jìn)生物技術(shù)運(yùn)用的日臻完善，人們對(duì)各種復(fù)雜的心血管疾病的病理機(jī)制已有了更深入全面的認(rèn)識(shí)，促使診斷和治療模式向預(yù)測(cè)、預(yù)防及個(gè)體化模式轉(zhuǎn)變；現(xiàn)代生物技術(shù)藥物的迅猛發(fā)展，也推動(dòng)了心血管疾病新藥的研究和創(chuàng)制進(jìn)程，極大提高了心血管疾病的臨床治療效果；而以干細(xì)胞技術(shù)和新型生物材料為核心的組織工程學(xué)的進(jìn)步，則開(kāi)創(chuàng)了心血管疾病全新的治療模式和理念，并為人類(lèi)最終戰(zhàn)勝心血管疾病展現(xiàn)了一線(xiàn)曙光。

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http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170124.0000.006.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.01.028

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△通信作者：楊林，E-mail：279716279@qq.com