直腸用溫敏凝膠的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展*

謝興亮，薛棱芬，凌保東，殷雅卓，盛艷梅

成都醫(yī)學(xué)院·四川省高校結(jié)構(gòu)特異性小分子藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

·綜 述·

直腸用溫敏凝膠的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展*

謝興亮，薛棱芬，凌保東，殷雅卓，盛艷梅△

成都醫(yī)學(xué)院·四川省高校結(jié)構(gòu)特異性小分子藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

直腸溫敏凝膠；處方組成；制法；質(zhì)量評(píng)價(jià)

近年來(lái)，臨床結(jié)直腸段疾病的檢出率持續(xù)上升，已成為臨床研究關(guān)注的重點(diǎn)和難點(diǎn)[1]。直腸給藥是一種治療結(jié)直腸疾病的常用手段，可直接作用于局部病灶部位，其特色明顯、優(yōu)勢(shì)突出，在臨床得到了廣泛應(yīng)用[2]。目前，直腸給藥的劑型主要為灌腸劑、栓劑以及凝膠劑。灌腸劑需要醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行操作，給藥時(shí)間長(zhǎng)、藥物易泄露、順應(yīng)性差；栓劑熔融后，擴(kuò)散分布范圍有限，導(dǎo)致藥物作用不足[3]；凝膠劑由于黏度較大，導(dǎo)致給藥困難。原位溫敏凝膠是一種具有溶液-凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)的新劑型，其特點(diǎn)是室溫下為液態(tài)，降低了給藥難度，可廣泛分布于結(jié)直腸段黏膜表面，在體溫作用下，可實(shí)現(xiàn)快速凝膠化而緊密黏附于用藥部位，滯留時(shí)間長(zhǎng)，可實(shí)現(xiàn)定位靶向、連續(xù)給藥，已成為直腸給藥新劑型研究的熱點(diǎn)方向。本研究通過(guò)查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)直腸溫敏凝膠的處方設(shè)計(jì)、制備方法及質(zhì)量評(píng)價(jià)等研究工作進(jìn)行了梳理，并結(jié)合實(shí)踐進(jìn)行了分析和評(píng)述。

1 直腸溫敏凝膠的處方組成

1.1 藥物類別

目前，已有多種藥物制成直腸原位溫敏凝膠的報(bào)道，其中，化學(xué)藥物研究文獻(xiàn)較多，也有少量中藥的實(shí)驗(yàn)研究。中藥有效單體的研究，如朱鐵梁等[4]對(duì)黃芩苷溫敏凝膠的處方篩選及體外釋放度進(jìn)行了研究，也有以中藥復(fù)方粗提取物為原料的報(bào)道，如王晶超等[5]進(jìn)行了盆炎消復(fù)方溫敏凝膠劑的制備研究，潘雪等[6]研究了仙元復(fù)方溫敏凝膠劑?；瘜W(xué)藥物直腸溫敏凝膠主要用于治療全身疾病和結(jié)直腸局部疾病兩類，如用于治療兒童瘧疾的奎寧[7]溫敏凝膠，能增加兒童的順應(yīng)性；將表柔比星[8]、奧沙利鉑[9]等溫敏凝膠用于治療結(jié)腸癌，能明顯提高結(jié)腸局部藥物濃度，從而提高藥物治療效果。

1.2 溫敏材料

泊洛沙姆407(P407)是目前研究較為深入的溫敏高分子材料[10]，它是由70%的聚氧乙烯(PEO)和30%的聚氧丙烯(PPO)組成的嵌段共聚物，具有毒性低、刺激性小、生物相容性好和可逆的反向膠凝性質(zhì)等特點(diǎn)。文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道，P407的臨界膠凝濃度為18%，此時(shí)膠凝溫度為24.8 ℃，且隨著P407濃度升高，膠凝溫度呈下降趨勢(shì)。P407的凝膠機(jī)制[13]是當(dāng)達(dá)到臨界膠束溫度(CMT)時(shí)，PPO鏈開(kāi)始脫水，形成以脫水的PPO鏈為核心，以水化膨脹的親水性PEO鏈為外殼的球狀、棒狀或者層狀膠束，隨著溫度升高，由于膠束間的纏結(jié)和堆砌作用加劇而發(fā)生膠凝。除此之外，聚N-異丙基丙稀酰胺共聚物及其衍生物[14]也可以作為溫敏材料，但由于具有致癌和致畸毒性，限制了其臨床應(yīng)用；纖維素類材料如甲基纖維素(MC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)也具有溫敏性，但其膠凝溫度遠(yuǎn)高于人體溫度，在給藥系統(tǒng)中沒(méi)有實(shí)用價(jià)值；殼聚糖是一種具有良好的組織相容性、生物可降解性和黏附性的溫敏材料，但形成凝膠后不具有可逆性[15]，室溫下不能再恢復(fù)至液體狀態(tài)，影響其實(shí)際應(yīng)用。

1.3 膠凝溫度調(diào)節(jié)劑

溫敏凝膠必須具備適宜的膠凝溫度，以確保其在室溫下為液態(tài)，給藥后在體溫下可實(shí)現(xiàn)快速凝膠化，而單用熱敏材料難以滿足上述條件，常常需要在處方中加入膠凝溫度調(diào)節(jié)劑。常用的有泊洛沙姆188(P188)和聚乙二醇。P188作為P407的同系物，通過(guò)改變體系中PEO/PPO的比例而調(diào)節(jié)膠凝溫度，當(dāng)P407濃度恒定時(shí)，加入 P188，膠凝溫度呈拋物線變化，最初膠凝溫度隨 P188濃度增大而升高，在濃度約為10%處達(dá)最大值，然后逐漸降低；聚乙二醇作為膠凝溫度調(diào)節(jié)劑時(shí)，由于溶液中引入了新的PEO分子，而PPO嵌段的濃度保持不變，膠凝溫度隨PEO濃度增大而升高，最終導(dǎo)致其失去膠凝能力，其調(diào)節(jié)膠凝溫度的能力明顯優(yōu)于P188。

1.4 生物黏附劑

由于單用 P407 存在生物黏附性較差的缺點(diǎn)，在處方中一般需加入生物黏附性材料以增強(qiáng) P407類溫敏凝膠的生物黏附力。常用的生物黏附劑有羥丙甲纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、聚卡波菲、卡波姆、羧甲基纖維素鈉等，在進(jìn)行處方優(yōu)化時(shí)，需根據(jù)藥物性質(zhì)和具體處方組成，篩選出符合要求的生物黏附劑。

1.5 其他輔料

根據(jù)藥物性質(zhì)和直腸給藥要求，溫敏凝膠中還需加入增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑等。常用的增溶劑有PVP、吐溫-80[16]等，泊洛沙姆自身也有一定增溶能力。pH值可通過(guò)加入緩沖鹽控制[8]，也可根據(jù)情況加酸堿調(diào)節(jié)，如袁園[12]制備尼美舒利直腸原位溫敏凝膠時(shí)，加入適量氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至堿性，以增大溶解度。防腐劑常用尼泊金類[17]和苯扎溴銨[16]，但需注意前者與非離子表面活性劑存在配伍禁忌。

2 制備方法

目前原位溫敏凝膠常用的配制方法為冷法，根據(jù)輔料和藥物的加入順序不同，可分為兩種：1)稀配法。首先將主藥和除P407外的其他輔料溶解于一定量水中，攪拌至完全溶解后，加入P407，置于4 ℃條件下，保存至澄清即得[18]，該方法操作簡(jiǎn)單，但耗時(shí)較長(zhǎng)。2)濃配法。先將P407溶解分散于少量水中，4 ℃保存至澄清，得濃度較高的P407儲(chǔ)備液備用。配制時(shí)，先將主藥和其他輔料溶解于水中，再向其中加入一定量的P407儲(chǔ)備液，最后加水補(bǔ)足至全量即得溫敏凝膠[9]，使用此方法配制溫敏凝膠可節(jié)約時(shí)間，提高效率。有文獻(xiàn)[19]報(bào)道，配制順序?qū)δz凝有明顯影響，發(fā)現(xiàn)苦參堿必須在P407之前溶解加入，否則會(huì)失去膠凝特性，筆者進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象。

此外，根據(jù)藥物性質(zhì)，也有學(xué)者將其經(jīng)適當(dāng)處理后再制成溫敏凝膠，如宋興龍等[20]為提高美沙拉嗪的溶解度，先將其制成了羥丙基β-環(huán)糊精包合物；林如文[21]將苦參堿制成醇脂體，以提高其透皮吸收性能；Din 等[22]將氟比洛芬制成固體脂質(zhì)納米粒后，提高了生物利用度，同時(shí)也能降低初始突釋效應(yīng)。

3 體外質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.1 膠凝溫度

膠凝溫度是指溫敏凝膠從溶液轉(zhuǎn)變成凝膠時(shí)的溫度。膠凝溫度應(yīng)稍低于正常體溫，如果高于37 ℃，將無(wú)法在體內(nèi)形成凝膠，而如果低于室溫，將會(huì)導(dǎo)致制備和給藥困難，因此，溫敏凝膠的膠凝溫度應(yīng)為30～36 ℃。目前，膠凝溫度的測(cè)定方法有攪拌子測(cè)定法、試管反轉(zhuǎn)法及流變學(xué)法。攪拌子測(cè)定法是將含有攪拌子和溫度計(jì)的溫敏凝膠放入水浴中并持續(xù)加熱，并以一定轉(zhuǎn)速攪拌，攪拌子停止轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)的溫度即為膠凝溫度，申去非[11]采用該方法測(cè)定了黃芩苷直腸原位溫敏凝膠的膠凝溫度。試管反轉(zhuǎn)法測(cè)定時(shí)不加攪拌子，直接將裝有凝膠溶液的試管或燒杯傾斜，觀察凝膠溶液不流動(dòng)時(shí)的臨界溫度即為膠凝溫度，熊琳等[23]采用該方法測(cè)定了賴氨酸布洛芬直腸溫敏凝膠的膠凝溫度。前述兩種方法操作簡(jiǎn)單，但會(huì)產(chǎn)生一定人為誤差。流變學(xué)法是采用黏度或流變儀，測(cè)定在溫度升高過(guò)程中，凝膠黏度值的變化，當(dāng)黏度值產(chǎn)生突變時(shí)的溫度即為膠凝溫度，該方法準(zhǔn)確度較高。

3.2 膠凝時(shí)間

直腸溫敏凝膠需要較短的膠凝時(shí)間，以使其直腸內(nèi)給藥后，能快速形成凝膠而黏附于結(jié)直腸表面，防止藥物泄露。膠凝時(shí)間測(cè)定與膠凝溫度測(cè)定同時(shí)進(jìn)行，采用攪拌子法或流變學(xué)法測(cè)定，測(cè)定時(shí)保持恒定溫度(37 ℃)，攪拌子停止轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)或者黏度值突變時(shí)所需時(shí)間即為膠凝時(shí)間，處方中泊洛沙姆含量越高，其膠凝時(shí)間越短[9,24]。

3.3 凝膠強(qiáng)度

凝膠強(qiáng)度是溫敏凝膠在生理溫度下，凝膠化后的重要性能指標(biāo)。據(jù)文獻(xiàn)[18]報(bào)道，凝膠強(qiáng)度越大，在給藥部位的滯留時(shí)間越長(zhǎng)；凝膠強(qiáng)度越小，藥物釋放速率會(huì)加快。凝膠強(qiáng)度一般采用自制裝置測(cè)定，將一定量的凝膠溶液放入量筒中，在(36.5±0.5)℃的恒溫器中使其凝膠化，再將砝碼放置到凝膠上，凝膠強(qiáng)度由砝碼在量筒中通過(guò)凝膠下沉一定距離所需時(shí)間來(lái)確定。或者用質(zhì)構(gòu)儀[1]測(cè)定，原理與上述方法相同，在凝膠強(qiáng)度專用容器中將溶液凝膠化，由專用測(cè)定探頭在凝膠中向下移動(dòng)一定距離所需要的力來(lái)評(píng)價(jià)其凝膠強(qiáng)度。為了確定合適的凝膠強(qiáng)度，Wang 等[25]采用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)定直腸溫敏凝膠的凝膠強(qiáng)度，>20 g時(shí)，凝膠在動(dòng)物體內(nèi)即不會(huì)泄露。

3.4 黏度

直腸溫敏凝膠在室溫下應(yīng)具有合適黏度，以保證制備及給藥時(shí)的可行性。黏度都采用黏度計(jì)測(cè)定，主要用旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)和圓錐平板黏度計(jì)。Yeo等[26]測(cè)定了直腸溫敏凝膠的黏度，結(jié)果表明，在25 ℃時(shí)，溫敏凝膠的黏度隨P407濃度的增加而增加，且溫敏凝膠的最大黏度為4 000 mp·s，以保證凝膠溶液可容易地注入兔的肛門(mén)。

3.5 生物黏附力

生物黏附力越強(qiáng)，凝膠在直腸內(nèi)滯留時(shí)間越長(zhǎng)，但黏附力太大，會(huì)對(duì)直腸黏膜造成損傷[2]，因此，直腸原位溫敏凝膠應(yīng)具有適宜的黏附力。生物黏附力大多采用體外剝離力實(shí)驗(yàn)測(cè)定，一般為自制裝置[22,27]。將動(dòng)物直腸黏膜分別固定黏貼于上下兩個(gè)平板上，少量凝膠溶液鋪于兩個(gè)平板之間，固定其中1個(gè)平板，拉另1個(gè)平板，實(shí)驗(yàn)前在(36.5±0.5)℃條件下，放置10 min，以使其凝膠化，生物黏附力以能夠使兩個(gè)平板分離的最小重量計(jì)算。另有Lo等[8]采用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)定生物黏附力，其測(cè)定方法為將直腸黏膜固定在兩個(gè)金屬板上，再將該直腸黏膜金屬板固定到質(zhì)構(gòu)儀的探頭上，直腸溫敏凝膠置于直腸黏膜之間，37 ℃恒溫10 min，使其凝膠化，給予一定力使黏膜壓緊，再以一定速率使黏膜分離，生物黏附力以能使直腸黏膜分離的最小力及分離過(guò)程所作功計(jì)算。單位面積的生物黏附力F (dyne/cm2)的計(jì)算公式為：F=0.98 m/πr2,其中，m、r分別表示分離所需重量和直腸黏膜半徑，其期望值為(88.4±9.4×102)(dyne/cm2)[18]。

3.6 體外釋放研究

直腸溫敏凝膠的體外釋放研究分無(wú)膜溶出和有膜溶出兩種方法。前者如袁園[28]采用無(wú)膜釋放模型，以槳法和水浴振蕩法分別考察了對(duì)乙酰氨基酚直腸溫敏凝膠的體外釋放情況。有膜溶出所用膜為人工半透膜或動(dòng)物直腸，測(cè)定方法有槳法和Franz擴(kuò)散池法兩種。?zgüney 等[29]測(cè)定酮洛芬直腸溫敏凝膠的體外釋放度，將溫敏凝膠裝進(jìn)透析袋中，透析袋兩端用夾子夾住防止泄露，放入緩沖液中測(cè)定；潘雪等[6]采用Franz擴(kuò)散池考察了中藥復(fù)方仙元方凝膠直腸給藥的體外釋藥規(guī)律，該方法中溫敏凝膠與釋放介質(zhì)的接觸面積會(huì)明顯影響藥物的釋放速率，但透析袋的面積不容易控制，F(xiàn)ranz擴(kuò)散池雖能控制釋藥面積，但溶出介質(zhì)體積較小，實(shí)驗(yàn)誤差較大。因此，有文獻(xiàn)[17]采用特定樣品池(圖1)容納受試樣品，利用已有的槳法溶出度測(cè)定裝置，該樣品池能控制釋放面積，且溶出介質(zhì)體積較大，易滿足漏槽條件。

圖1 體外釋放樣品池簡(jiǎn)圖

4 體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)

4.1 體內(nèi)滯留實(shí)驗(yàn)

該實(shí)驗(yàn)是為了明確溫敏凝膠在體內(nèi)的凝膠狀態(tài)、位置及滯留時(shí)間，用灌胃針將含有藍(lán)色染料的直腸溫敏凝膠給藥至動(dòng)物直腸，在給藥一定時(shí)間后，觀察肛門(mén)處有無(wú)藥物泄漏，處死動(dòng)物并解剖分離直腸，考察直腸中凝膠的分布范圍和凝膠狀態(tài)。Wang等[25]比較了5-氟尿嘧啶溫敏凝膠與5-氟尿嘧啶水溶液的直腸內(nèi)滯留情況，發(fā)現(xiàn)與水溶液相比，溫敏凝膠在直腸內(nèi)滯留時(shí)間更長(zhǎng)，表明溫敏凝膠具有足夠的生物黏附力黏附于直腸，且能在直腸內(nèi)保留6 h以上。

4.2 藥動(dòng)學(xué)研究

常選用SD大鼠或新西蘭白兔，具體方案需根據(jù)其用藥目的進(jìn)行針對(duì)性設(shè)計(jì)。當(dāng)其用于直腸局部疾病時(shí)，應(yīng)測(cè)定藥物在結(jié)直腸局部組織的藥物分布情況，而如果用于全身疾病治療，則應(yīng)測(cè)定血藥濃度，評(píng)價(jià)其吸收情況。Wang 等[25]將5-氟尿嘧啶直腸溫敏凝膠用于直腸癌的治療，既對(duì)血藥濃度進(jìn)行了測(cè)定，也測(cè)定了直腸組織的藥物含量，同時(shí)比較了不同劑型在直腸組織的藥物濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溫敏凝膠在直腸組織的藥物濃度明顯高于固體栓劑和注射劑；Koffi等[7]將奎寧直腸溫敏凝膠用于治療小兒瘧疾，給藥一定時(shí)間后，從兔子耳緣靜脈取血并測(cè)定血藥濃度，發(fā)現(xiàn)直腸溫敏凝膠的生物利用度明顯高于溶液灌腸給藥，避免了奎寧的肝臟首過(guò)效應(yīng)。

4.3 直腸黏膜刺激性

溫敏凝膠對(duì)直腸黏膜的刺激性，是直腸溫敏凝膠安全性評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)[3,30]。常以高劑量的溫敏凝膠給予至大鼠或兔子直腸，8 h后處死動(dòng)物，并解剖取出直腸，制成切片，在顯微鏡下觀察直腸黏膜有無(wú)充血、紅腫等情況。Seo 等[24]對(duì)以P188和P407為基質(zhì)的多西紫杉醇直腸溫敏凝膠進(jìn)行刺激性評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，凝膠基質(zhì)與載藥凝膠對(duì)大鼠直腸均無(wú)明顯刺激性。

5 小結(jié)

目前，關(guān)于直腸給藥治療各類疾病的臨床研究報(bào)道很多，尤以中藥的臨床報(bào)道最多，主要體現(xiàn)為3個(gè)方面的優(yōu)勢(shì)：1)療效肯定。相較于化藥，中藥對(duì)于病因病機(jī)復(fù)雜的潰瘍性結(jié)腸炎、慢性盆腔炎等疾病，整體療效更具優(yōu)勢(shì)。2)安全優(yōu)勢(shì)。中藥直腸局部使用的刺激性小，較為安全。3)適應(yīng)范圍廣。中藥直腸給藥既可用于潰瘍性結(jié)直腸炎、放射性直腸炎、腸梗阻等局部疾病，也可用于慢性盆腔炎、慢性腎衰、急性胰腺炎等其他部位疾病，已成為中醫(yī)臨床的特色治療手段[31]。然而，基本都以灌腸劑為主，劑型使用不便限制了中藥臨床價(jià)值的充分發(fā)揮。直腸溫敏凝膠融合了溶液劑與凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)在直腸部位的準(zhǔn)確給藥，利用其快速凝膠化特性，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間黏附于直腸黏膜，有利于提高其吸收和局部組織的藥物濃度，明顯提高用藥順應(yīng)性和臨床療效，具有良好的應(yīng)用前景。然而，目前尚未見(jiàn)直腸用溫敏凝膠的上市品種，僅有在美國(guó)上市用于治療牙周炎的利多卡因/丙胺卡因凝膠，以及在澳大利亞、日本上市的兩種人工淚液。因此，針對(duì)直腸給藥的特殊要求，圍繞直腸用溫敏凝膠產(chǎn)品研發(fā)中處方設(shè)計(jì)、工藝轉(zhuǎn)化、體內(nèi)外質(zhì)量評(píng)價(jià)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，展開(kāi)深入研究，推動(dòng)其產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，將是藥劑科研工作者后續(xù)值得繼續(xù)努力的方向。

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四川省科技創(chuàng)新苗子工程資助項(xiàng)目(No：2016072)；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(No：201513705035)

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