ING4基因在腫瘤細(xì)胞凋亡過(guò)程中的研究進(jìn)展

張萌，伍季

(1.川北醫(yī)學(xué)院；2.南充市中心醫(yī)院泌尿外科，四川 南充 637000)

ING4基因在腫瘤細(xì)胞凋亡過(guò)程中的研究進(jìn)展

張萌1，伍季2

(1.川北醫(yī)學(xué)院；2.南充市中心醫(yī)院泌尿外科，四川 南充 637000)

ING4(inhibitor of growth family member4)基因是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤抑制基因。作為抑癌基因家族的重要成員，其廣泛參與基因調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期、凋亡、細(xì)胞衰老、接觸抑制、DNA修復(fù)、抑制血管生成、促進(jìn)細(xì)胞自噬等多個(gè)過(guò)程，對(duì)腫瘤的進(jìn)程和預(yù)后產(chǎn)生重要影響。腫瘤細(xì)胞的凋亡在腫瘤研究中處于熱點(diǎn)話題。ING4基因在腫瘤細(xì)胞凋亡過(guò)程中具有重要作用，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體依賴性途徑和死亡受體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡基因參與腫瘤細(xì)胞的凋亡。

ING4基因；腫瘤細(xì)胞；凋亡

生長(zhǎng)抑制因子蛋白家族(inhibitor of growth family，ING)被確定為腫瘤抑制因子已有10多年，其共有5個(gè)家族成員，分別為INGl ～ ING5[1-3]。這5個(gè)家族成員廣泛參與基因調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期、凋亡、細(xì)胞衰老、接觸抑制、DNA修復(fù)、抑制血管生成、細(xì)胞轉(zhuǎn)移、低氧等過(guò)程[4-5]。ING4 基因作為ING4家族中的重要組成成員，因其通過(guò)多種調(diào)節(jié)途徑在抑制腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，從發(fā)現(xiàn)至今，一直處于熱點(diǎn)研究方向。眾多實(shí)驗(yàn)表明ING4基因在許多腫瘤中如膠質(zhì)瘤、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、頭頸部的鱗狀上皮細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、肝細(xì)胞癌等中起抑制作用[6]。本文就ING4 基因與腫瘤細(xì)胞凋亡過(guò)程中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ING4基因

ING4基因?yàn)榈诙?lèi)腫瘤生長(zhǎng)抑制因子家族的一員，是Shiseki[1]等在2003年發(fā)現(xiàn)并從人腦垂體中被分離出來(lái)。該基因定位于染色體12p13-31區(qū)域內(nèi)，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，基因跨距13 kb，Genebank中有一個(gè)編碼248個(gè)氨基酸的mRNA轉(zhuǎn)錄本和一個(gè)編碼249個(gè)氨基酸的mRNA轉(zhuǎn)錄本，造成兩個(gè)轉(zhuǎn)錄本的不同的原因可能是由于ING4的不同剪切方式而形成。ING4基因編碼的蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)，在人類(lèi)所有被檢測(cè)到的組織中均有表達(dá)。

ING4基因編碼蛋白的N端和C端與ING家族其他蛋白具有高度同源性，其C端是具有高度保守的植物同源結(jié)構(gòu)域(plant homeodomain，PHD)和核定位信號(hào)(nuclear localization signal，NIS)區(qū)[7]。PHD是廣泛存在于植物或動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白中的磷脂酰肌醇磷酸的核受體，通過(guò)與磷脂酰肌醇磷酸信號(hào)分子相結(jié)合能夠發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、細(xì)胞成熟、DNA修復(fù)、生長(zhǎng)與增殖的作用。ING4蛋白通過(guò)PHD促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是：一方面是乙酰化組蛋白H4的多個(gè)賴氨酸殘基，從而改變?nèi)旧w的空間結(jié)構(gòu)；另一方面是PHD區(qū)與DNA或RNA結(jié)合則能起著調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的作用。ING4蛋白的NLS位于編碼氨基酸序列中段，含有127～167位氨基酸，具有多個(gè)含正電荷的賴氨酸，對(duì)ING4蛋白與p53在細(xì)胞核的復(fù)合定位中起著重要的作用。NLS不僅介導(dǎo)ING4的核定位以及IN4與p53在細(xì)胞核內(nèi)的復(fù)合定位外[8]，而且在ING4與p53相互作用所誘導(dǎo)的p21表達(dá)上調(diào)中也扮演關(guān)鍵的角色。

隨著對(duì)ING4的研究進(jìn)一步深入，越來(lái)越多的研究表明，ING4具有的功能包括增強(qiáng)p53的活性、維持細(xì)胞間的接觸性抑制、抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、抑制低氧誘導(dǎo)因子的活性、參與組蛋白乙酰化作用、抑制腫瘤生長(zhǎng)、抑制腫瘤新生血管的形成、影響細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞自噬及增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性。

2 ING4與細(xì)胞凋亡的凋亡途徑

2.1 ING4與細(xì)胞凋亡的線粒體依賴性途徑

線粒體作為細(xì)胞器在細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，線粒體內(nèi)外膜之間的通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(PT孔)的開(kāi)啟，使其膜的通透性增加及跨膜電位降低，從而釋放細(xì)胞色素C、AIF、Smac和促凋亡因子等,并且細(xì)胞色素C能與Apaf-1及caspase-9形成復(fù)合體(凋亡小體)，在dATP、ATP存在下激活caspase-3，啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。研究表明，Bcl-2家族蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)線粒體釋放的cyct及其它程序化死亡蛋白[10]，而B(niǎo)cl-2家族又受ING4調(diào)節(jié)。

Li等[11]通過(guò)運(yùn)用FCM和TUNEL凋亡技術(shù)分析U87MG細(xì)胞中ING4基因的凋亡機(jī)制，他們認(rèn)為ING4首先上調(diào)Bax的表達(dá)，降低Bcl-2的表達(dá)，然后促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體的釋放，從而使caspase-3產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose)polymerase，PRAP]作為caspase-3主要的剪切對(duì)象，可以被其剪切成2個(gè)片段：a85-和a31-kDa剪切產(chǎn)物。被剪切的PRAP失去了DNA修復(fù)的功能和保持基因完整性的作用，細(xì)胞走向凋亡。Li等[6]認(rèn)為Bax打開(kāi)了線粒體電壓依賴型陰離子通道，促凋亡基因Bcl-2可能參與了細(xì)胞色素C的釋放和caspase-3的激活，誘導(dǎo)了線粒體凋亡途徑。研究發(fā)現(xiàn)ING4基因在U-2OS細(xì)胞的過(guò)表達(dá)可以明顯提高mRNA的表達(dá)和Bax的蛋白水平，從而使caspase-3被激活以此促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.2 ING4與細(xì)胞凋亡的死亡受體途徑

死亡受體途徑是由于Fas配體(FasL)、腫瘤壞死因子TNF-ɑ、TNF相關(guān)誘導(dǎo)凋亡的配體(TRAIL)與其位于細(xì)胞離子膜上的同源死亡受體相結(jié)合，受體被激活并觸發(fā)引起凋亡蛋白的聚集，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，比如Fas相關(guān)死亡區(qū)域(Fas-associcted death domain protein，F(xiàn)ADD)[12]。Fas屬于腫瘤壞死因子受體和神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體超家族成員，它在分子結(jié)構(gòu)上可以分為胞質(zhì)區(qū)、跨膜區(qū)和膜外區(qū)。與之特異性相結(jié)合的天然配體(FasL)是屬腫瘤壞死因子配體超家族成員[13]。FasL通過(guò)與Fas的結(jié)合使Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白聚集到Fas胞質(zhì)區(qū)中的死亡結(jié)構(gòu)區(qū)域(death domain DD)。憑借胱氨酸蛋白酶原(Prcaspase)-8轉(zhuǎn)變成活性caspase-8，使Prcaspase-8與FADD相結(jié)合從而形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體(the death-inducing signaling complex，DISC)，然后依次激活其他酶原如Prcaspase-3,6和7，最后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。另一方面，腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊的重要機(jī)制之一就是通過(guò)Fas系統(tǒng)攻擊自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞性毒性T淋巴細(xì)胞從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，最后抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。

Li等[15]通過(guò)構(gòu)建慢病毒載體把ING4轉(zhuǎn)染至人類(lèi)黑色素瘤A375細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ING4能夠上調(diào)Fas、caspase-8、caspase-3的表達(dá)，下調(diào)FasL的表達(dá)，其結(jié)果表明ING4可能增強(qiáng)以依賴caspase-8途徑的Fas系統(tǒng)誘導(dǎo)凋亡途徑從而導(dǎo)致惡性黑素瘤細(xì)胞凋亡，并且ING4在黑色素瘤細(xì)胞的低表達(dá)及其功能的丟失使FasL在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，從而幫助黑色素瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視，進(jìn)而誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡以及導(dǎo)致Fas表達(dá)的下降使黑色素瘤避免T淋巴細(xì)胞的攻擊。Ling等[16]發(fā)現(xiàn)通過(guò)腺病毒把ING4轉(zhuǎn)染至SPCA-1人類(lèi)非小細(xì)胞腺肺癌中，通過(guò)免疫組化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as/FasL的表達(dá)上升。實(shí)驗(yàn)者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ING4能夠增強(qiáng)Fas/FasL的表達(dá)，從而促進(jìn)其下游分子如Caspase-8和Bid促凋亡蛋白的表達(dá)，最終激活凋亡的外源路徑。

3 ING4與細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控

3.1 ING4與p53基因

p53蛋白質(zhì)是一種由p53基因編碼的與細(xì)胞分裂周期相關(guān)的核磷酸蛋白質(zhì)，分子量為53 ku。P53的重要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡。它通過(guò)停止細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮其腫瘤抑制的功能。ING4的羧基末端區(qū)域有能夠重構(gòu)核染色質(zhì)和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的PHD結(jié)構(gòu)，ING4蛋白的NLS轉(zhuǎn)錄的氨基酸蛋白位于其中段，參與p53活化后的四聚化、細(xì)胞內(nèi)定位及對(duì)調(diào)節(jié)p53蛋白轉(zhuǎn)錄[17]。Guo等[18]通過(guò)HPV16 E6干擾ING4對(duì)p53的穩(wěn)定作用而抑制宮頸癌細(xì)胞凋亡發(fā)現(xiàn)ING4基因能通過(guò)其自身的NLS結(jié)構(gòu)域與p53結(jié)合，所以NLS區(qū)域不僅是ING4基因亞核定位區(qū)域，也是與p53相結(jié)合的必備條件。另外，ING4與p53能夠通過(guò)相互作用來(lái)增強(qiáng)p53蛋白活性和提高p53的甲基化[19]，如果改變ING4核定位或者NLS發(fā)生了突變，都會(huì)干擾ING4與p53的結(jié)合從而影響p53的功能[20]。ING4通過(guò)p53依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的的機(jī)制是：提高p53基因的甲基化抑制Mdm2介導(dǎo)的p53基因降解提高p53下游基因在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)。

3.2 ING4與Caspase家族

Caspase家族是屬于半胱氨酸天冬氨酰特異性蛋白酶[21]。Caspase的激活在細(xì)胞凋亡發(fā)揮著主要作用。Caspase通常是由procaspase和非活性酶原形式存在。為了使細(xì)胞發(fā)生凋亡，procaspase必須被剪切或成為二聚體方能被活化。與凋亡有關(guān)的Caspase有兩類(lèi)：起始者Caspases (initiator caspases)如Caspase2、8、9、10和執(zhí)行者Caspases( effector caspases)如Caspases3、6、7[22]。Caspase家族在凋亡中的細(xì)胞外(死亡受體)途徑和胞內(nèi)的線粒體途徑中扮演著重要的作用。在死亡受體途徑中，活化的受體經(jīng)歷空間結(jié)構(gòu)的改變和通過(guò)與procaspase-8的死亡效應(yīng)區(qū)域(death effect domain，DED)相結(jié)合來(lái)募集initiator procaspase-8到胞內(nèi)死亡區(qū)域。這個(gè)過(guò)程就形成了一個(gè)被稱(chēng)為死亡誘導(dǎo)信號(hào)(DISC)的復(fù)合體。在DISC內(nèi)，Caspase-8被剪切體所活化，然后觸發(fā)effector procaspase-3，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在線粒體途徑中，凋亡體的形成可以募集和活化initiator procaspase-9，由它剪切和活化effector procaspase-3，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。所以在caspase家族中，caspase-3在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中扮演者關(guān)鍵作用[23]。

Wu等[24]通過(guò)腺病毒把ING4轉(zhuǎn)染至人類(lèi)MDA-MB-231 乳腺癌細(xì)胞中，他們發(fā)現(xiàn)ING4會(huì)使剪切的caspase-9和剪切的caspase-3的表達(dá)上調(diào)，從而證明ING4引起凋亡與caspases家族是有關(guān)聯(lián)的，并且他們認(rèn)為活化的caspase-3引起細(xì)胞凋亡就可能表明ING4通過(guò)線粒體途徑腫瘤細(xì)胞的凋亡。同時(shí)ING4引起caspase-3的高表達(dá)可以使活化的caspase-3剪切apolymerase-1蛋白(PARP)2個(gè)片段：a 85-和a 31-KD剪切產(chǎn)物。然后被剪切的PARP就失去了DNA修復(fù)和保持基因完整性的能力，最終就不可避免地導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

3.3 ING4與Bcl-2家族

Bcl-2家族在抗細(xì)胞凋亡和促細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用。促進(jìn)細(xì)胞存活的亞科包括Bcl-2,Bcl-XL,Bcl-w,Mcl-1,和A1，而促進(jìn)細(xì)胞凋亡的亞科根據(jù)BH結(jié)構(gòu)域所擁有的數(shù)量則被分為多結(jié)構(gòu)域組(Bax、Bak和Bok)和BH-3單獨(dú)結(jié)構(gòu)域組(Bid,Bim,Bad以及其它)。促進(jìn)細(xì)胞存活的Bcl-2家族通過(guò)與多結(jié)構(gòu)域的促細(xì)胞凋亡的Bcl-2家族成員相結(jié)合和抑制他們的凋亡活動(dòng)，從而維持細(xì)胞的生存能力。這種相互的抑制作用是能夠被BH-3單獨(dú)結(jié)構(gòu)域的成員所破解，BH-3單獨(dú)結(jié)構(gòu)域的成員被細(xì)胞凋亡的信號(hào)所激活，然后多結(jié)構(gòu)域促進(jìn)凋亡的成員就攻擊線粒體，引起線粒體外膜的滲透性增加和凋亡。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，促細(xì)胞凋亡的多結(jié)構(gòu)成員扮演促凋亡的“劊子手”，而促凋亡的成員和BH-3單獨(dú)結(jié)構(gòu)域的成員分別扮演著凋亡的抑制作用和凋亡的啟動(dòng)/效應(yīng)作用[25]。

Wei等[26]通過(guò)把ING4轉(zhuǎn)染至MCF-7人類(lèi)乳腺細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)ING4基因的過(guò)表達(dá)可以使Bax的mRNA及蛋白水平相對(duì)上調(diào)。并且他們推測(cè)ING4與p53的結(jié)合不僅能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活動(dòng)而且可以調(diào)節(jié)p21和Bax的表達(dá)，同時(shí)認(rèn)為Bax能夠誘導(dǎo)凋亡的原因是打開(kāi)了線粒體電壓依賴型陰離子通道，從而導(dǎo)致細(xì)胞色素C的釋放以及其它來(lái)自線粒體的促凋亡因子，然后使caspase激活，最后產(chǎn)生內(nèi)在性凋亡路徑。Cox-2作為前列腺素生物合成中的中心酶，對(duì)腫瘤的早期促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抗凋亡，血管增生，腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，對(duì)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散做準(zhǔn)備都起了關(guān)鍵性作用[26]，并且Cox-2可以通過(guò)上調(diào)Bcl-2的表達(dá)而抑制凋亡。M?bius等[27]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ING4轉(zhuǎn)染至U87膠質(zhì)瘤中可以顯著降低Cox-2的表達(dá)，這就表明ING4促進(jìn)凋亡可能下調(diào)Cox-2的合成，隨后下調(diào)Bcl-2的合成。

3.4 ING4與Survivin家族

Survivin是一種細(xì)胞凋亡抑制基因，其主要作用包括調(diào)節(jié)有絲分裂、維持細(xì)胞存活，并可在轉(zhuǎn)錄水平抑制p53依賴性凋亡。細(xì)胞質(zhì)Survivin 高表達(dá)可使線粒體釋放的凋亡抑制蛋白抑制物失活，從而使放療誘發(fā)釋放的凋亡抑制蛋白抑制物不能發(fā)揮其有效作用，造成腫瘤細(xì)胞對(duì)放療等產(chǎn)生耐受。Survivin基因抑制細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中的不同caspases的活性或與外源性和內(nèi)源性的凋亡途徑的調(diào)節(jié)者相互作用以及或與細(xì)胞周期蛋白激活酶cdk34、p34和cdc2相互作用并敲除凋亡傳導(dǎo)信號(hào)從而發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用[28-29]。

Mao等[30]同樣通過(guò)腺病毒把ING4轉(zhuǎn)染至多耐藥性SGC7901/CDDP胃癌細(xì)胞中，他們發(fā)現(xiàn)ING4可以下調(diào)Survivin的表達(dá)，從而引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，并且在其缺少I(mǎi)NG4的對(duì)照組中，Survivin mRNA的表達(dá)是上升的，所以在分子層面上，ING4是抑制Survivin的表達(dá)，從而促進(jìn)凋亡的發(fā)生。同時(shí)這個(gè)研究結(jié)果，也在Wang等[31]把ING4通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)染至人類(lèi)CNE鼻咽癌中也得到了相應(yīng)的證明。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著飲食、環(huán)境等的改變，腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而現(xiàn)有的治療方式對(duì)患者的生存率、治愈率的提高只在少數(shù)腫瘤中較為理想，如何尋找新的治療方法以及如何提高腫瘤的早期診斷是目前大多數(shù)學(xué)者的關(guān)注熱點(diǎn)。ING4 基因作為抑癌基因的重要成員，與腫瘤的關(guān)系十分密切，并且其在抑制凋亡過(guò)程的功能使其在惡性腫瘤的診斷及治療中得到重視。但就目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，ING4雖參與細(xì)胞凋亡途徑的過(guò)程，具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的生物功能，但是其具體機(jī)制仍不清楚。我們相信隨著對(duì)該基因研究的不斷深入，可以預(yù)見(jiàn)，ING4基因?qū)閻盒阅[瘤的診斷及治療帶來(lái)新的希望與機(jī)遇。

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(學(xué)術(shù)編輯：何朗)

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The research of ING4 gene in the progress of tumor cell apoptosis

ZHANG Meng1,WU Ji2

(1.NorthSichuanMedicalCollege;2.DepartmentofUrologicSurgery,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

Inhbitor of growth family 4(ING4) is a novel tumor suppressor reported recently.As an important member of anti-oncogene family,it was involved in regulation of gene transcription,cell growth regulation, cell apoptosis,suppression of loss of contact inhibition,DNA repair,angiogenesis, promoting cell autophagy,which have a significant impact on the progression and prognosis of tumor.The tumor cell apoptosis is a hot topic in the tumor research.ING4 plays a critical role in the process of tumor cell apoptosis,which can induce apoptosis by mitochondria independent way and death receptor way,and can participate in tumor celll apoptosis through regulating apoptotic gene.

Inhbitor of growth factor 4;Tumor cell;Apoptosis

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.041

四川省教育廳(13EA0226)

2016-05-1907

張萌(1989-)，男，碩士研究生。E-mail：1129057161@qq.com

伍季，E-mail：wuji2168@qq.com

時(shí)間：2017-3-6 21∶09

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2109.082.html

1005-3697(2017)01-0143-04

R730.5

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