肺癌終末期患者的臨床治療與關(guān)懷

韓麗娜　武晉　鄭建中

【摘要】 對(duì)于終末期肺癌患者的治療態(tài)度一直是業(yè)界的討論焦點(diǎn)， 究竟以抗癌治療為主還是以處理癥狀為主， 究竟是強(qiáng)調(diào)生的價(jià)值還是維護(hù)死的尊嚴(yán)。作者從治療策略的角度來(lái)論述終末期肺癌患者的治療意義， 認(rèn)為終末期肺癌患者的治療并非沒(méi)有價(jià)值， 應(yīng)該在控制疾病發(fā)展的基礎(chǔ)上， 以提高生存質(zhì)量為目的， 以減輕疼痛和加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持為重點(diǎn)， 同時(shí)兼顧人文心理關(guān)懷。

【關(guān)鍵詞】 癌癥；治療態(tài)度；生存質(zhì)量；姑息治療；倫理思考；人文關(guān)懷

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.03.100

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表了《全球癌癥報(bào)告2014》， 該研究稱全球癌癥患者及死亡病例都在急劇地增加[1]， 其中肺癌是最普遍和最致命的癌癥：2012年約新增180萬(wàn)患者并導(dǎo)致159萬(wàn)人死亡， 其中中國(guó)約占此類病例的1/3以上。雖然近年來(lái)我國(guó)在肺癌的臨床治療方面有較大進(jìn)展， 但由于大多數(shù)患者出現(xiàn)典型癥狀一段時(shí)間后才來(lái)醫(yī)院就診， 所以80%的肺癌患者在確診時(shí)已屬終末期， 遺憾的錯(cuò)失了早診早治的機(jī)會(huì)。另外， 因?yàn)榉伟┥飳W(xué)特性十分復(fù)雜， 惡性程度較高， 預(yù)后較差， 對(duì)于中晚期且不適應(yīng)手術(shù)切除者， 采用化療或放射治療， 其療效差于手術(shù)切除， 5年生存率不足15%。所以有些患者或家屬則更傾向于使終末期癌癥患者過(guò)早的進(jìn)入臨終關(guān)懷或撤出生命支持， 而沒(méi)有意識(shí)到這些患者仍然還有選擇積極治療的權(quán)利和意義。

1 終末期肺癌概述

終末期肺癌患者指預(yù)計(jì)生存期不超過(guò)6個(gè)月的患者。對(duì)于錯(cuò)失最佳手術(shù)治療手段的患者， 是應(yīng)該繼續(xù)抗癌治療還是僅僅對(duì)癥處理臨床癥狀， WHO專家委員會(huì)認(rèn)為， 當(dāng)延長(zhǎng)生命不能改變病情， 也不符合患者愿望時(shí)， 停止推遲死亡的一些治療措施在倫理上是可接受的。但是， 中國(guó)傳統(tǒng)習(xí)俗及情感需求， 使很多患者家屬要求醫(yī)生給這類患者繼續(xù)治療以延長(zhǎng)其生命[2]。那些有一定經(jīng)濟(jì)實(shí)力的家庭會(huì)選擇繼續(xù)治療使腫瘤縮小， 而另外一些家庭則會(huì)選擇處理癥狀或者直接將患者拉回家想吃吃， 想喝喝， 想玩玩。但事實(shí)上， 這類終末期階段的患者往往是“在家等死”。

2 終末期肺癌的治療

2. 1 確定治療目的 有研究表明， 分期影響肺癌患者的生活質(zhì)量。分期越晚， 患者生活質(zhì)量越差[3]。對(duì)于不可治愈的腫瘤患者， 可以給予姑息治療， 在不增加患者痛苦和生命危險(xiǎn)的前提下， 減少瘤負(fù)荷， 增進(jìn)機(jī)體功能， 進(jìn)一步提高終末期生活質(zhì)量， 延長(zhǎng)生存時(shí)間。即使是不能根治也無(wú)法延長(zhǎng)生存的患者， 也應(yīng)積極控制癌痛等嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的相關(guān)癥狀。

2. 2 可選擇的治療策略

2. 2. 1 姑息性放療 終末期肺癌患者常由于腫瘤侵襲、壓迫、壞死等導(dǎo)致局部癥狀嚴(yán)重， 采用低劑量、大分割放療模式， 可有效控制癥狀， 且副反應(yīng)小、患者耐受良好。如放療可減輕骨轉(zhuǎn)移疼痛， 也可有效地減輕上腔靜脈梗阻綜合征、腦轉(zhuǎn)移等引起的各種癥狀。適度的姑息性放射治療在Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌治療中不僅能有效地控制病情， 緩解癥狀， 減輕患者痛苦， 還能提高生存質(zhì)量， 延長(zhǎng)患者生命[4]。

立體定向放療（SBRT）是對(duì)晚期肺癌傳統(tǒng)姑息治療模式的一次突破。它是一種有效的低分割非侵入性消融治療， 通常治療1～5次， 每日1次或隔日1次。對(duì)不能手術(shù)切除的部分終末期肺癌患者的腫瘤控制率高、正常組織耐受性好， 有相當(dāng)不錯(cuò)的臨床效果。應(yīng)用SBRT治療技術(shù)的速鋒刀（EDGE）腫瘤無(wú)創(chuàng)放射手術(shù)治療系統(tǒng)， 它具有常規(guī)手術(shù)和放療設(shè)備都難以實(shí)現(xiàn)的治療效果。自2014年4月全球第一套EDGE腫瘤無(wú)創(chuàng)放射治療系統(tǒng)在美國(guó)亨利福特醫(yī)院全系統(tǒng)運(yùn)行以來(lái)， 已經(jīng)治療400多例腫瘤患者， 腫瘤控制率>95%， 且均沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)。而在這些腫瘤患者當(dāng)中， 肺癌患者就占29%。

2. 2. 2 姑息性化療 化療是晚期肺癌患者的主要治療手段， 但終末期肺癌患者通常難以耐受標(biāo)準(zhǔn)的含鉑雙藥聯(lián)合方案， 培美曲塞或多西他賽等單藥化療?？蛇_(dá)到有效控制率。

姑息化療或挽救性化療是終末期肺癌患者的一種治療手段， 在評(píng)估患者一般情況、各臟器功能、既往用藥情況、化療藥物毒副反應(yīng)、患者受益分析等做出全面評(píng)估后， 在治療前充分尊重患者的選擇權(quán)和知情權(quán)， 特別強(qiáng)調(diào)醫(yī)患溝通與規(guī)避損傷， 如利大于弊， 可選擇化療。而對(duì)病情危重、一般情況極差或惡液質(zhì)患者， 一般不冒然給予化療。

研究顯示[5]， 姑息化療對(duì)終末期肺癌患者生活質(zhì)量的影響， 非化療組1年生存率41.8%， 化療組患者1年生存率76.6% （P<0.05）， 兩組患者生存質(zhì)量相比， 姑息化療組患者生存質(zhì)量比非化療組高；生存時(shí)間超過(guò)1年組患者的整體生活質(zhì)量量表（GOL）評(píng)分、KPS評(píng)分、血清白蛋白含量均高于1年內(nèi)的患者（P<0.05）。

2. 2. 3 營(yíng)養(yǎng)支持治療 腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療是計(jì)劃、實(shí)施并評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)， 以治療腫瘤及其并發(fā)癥或身體狀況， 從而改善腫瘤患者預(yù)后的過(guò)程， 包括營(yíng)養(yǎng)篩查或評(píng)估、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、療效評(píng)價(jià)三個(gè)階段。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)支持不僅僅是補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素， 而是被賦予調(diào)節(jié)代謝、調(diào)理免疫、治療營(yíng)養(yǎng)不良等使命時(shí)， 營(yíng)養(yǎng)支持則升華為營(yíng)養(yǎng)治療以降低腫瘤發(fā)病率、延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量[6]。

但在實(shí)際生活中， 人們對(duì)營(yíng)養(yǎng)和代謝不良對(duì)腫瘤患者帶來(lái)的負(fù)面效應(yīng)認(rèn)識(shí)有限， 大部分腫瘤患者確診即為晚期， 營(yíng)養(yǎng)和代謝不良同時(shí)存在。“腫瘤開(kāi)始發(fā)生時(shí)即應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況做相應(yīng)干預(yù)”這是Prof. Maurizio Muscaritoli在“平行通路”概念中所提到的。

事實(shí)上， 絕大多數(shù)住院患者在終末期均接受了靜脈補(bǔ)液等營(yíng)養(yǎng)支持治療。有研究證明， 實(shí)施營(yíng)養(yǎng)支持療法后， 肺癌患者的軀體功能提高， 疲乏和惡心嘔吐有所緩解；對(duì)化療期間情緒、失眠癥狀、呼吸困難、口腔疼痛、脫發(fā)、胸痛等癥狀均有所改善[7]。

2. 2. 4 疼痛治療 軀體疼痛是終末期肺癌患者的主要癥狀之一， 表現(xiàn)為由癌癥直接引起的癌痛或因治療癌癥引起的疼痛或其他疾病引起的疼痛。越來(lái)越多的循證證據(jù)證實(shí)：癌癥患者生存期與癥狀控制相關(guān)， 并且疼痛管理有助于提高生活質(zhì)量， 因此疼痛治療是腫瘤治療中的重要環(huán)節(jié)。1995年美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)主席James Gampbell提出將疼痛列為第五生命體征， 亦有學(xué)者提出疼痛是一種疾病。評(píng)估疼痛癥狀和生活質(zhì)量， 根據(jù)NCCN成人癌痛指南給予恰當(dāng)?shù)闹委煟?提高舒適度和功能， 同時(shí)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)并給與相應(yīng)對(duì)癥措施。

藥物治療癌痛， 通常使用WHO倡導(dǎo)的三階梯療法， 可使85%～90%的癌痛獲得滿意緩解[8]。研究顯示[9]， 使用藥物治療癌痛后， 患者中度疼痛緩解92.9%， 重度疼痛緩解85.7%， 總緩解率為88.6%；患者社會(huì)功能、情緒功能、軀體功能、失眠、整體質(zhì)量均明顯改善， 整體健康狀況提高， 并有效減少了阿片類止痛藥的使用劑量（P<0.05）。

終末期肺癌患者置入自控性止痛泵， 是目前療效確切的治療方法， 達(dá)到相同止痛效果的同時(shí)， 攜帶使用方便， 相較皮下或靜脈用嗎啡或芬太尼， 泵入的劑量極低， 成癮性低、副反應(yīng)小。

2. 2. 5 分子靶向治療 分子靶向治療是21世紀(jì)肺癌治療的重大突破， 針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)， 從分子水平遏制惡性生物學(xué)行為， 從而抑制腫瘤生長(zhǎng)， 甚至使其完全消退， 達(dá)到與癌共存， 延長(zhǎng)生存期。

晚期非小細(xì)胞肺癌的治療， 分子靶向治療已逐步取代化療的一線地位， 顯示出依從性好、副反應(yīng)小、生存期更長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)。如生長(zhǎng)表皮因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼、厄洛替尼對(duì)EGFR突變的肺腺癌有非常好的療效；而克唑替尼對(duì)EML4-ALK 基因重排或ROS-1融合基因型的肺腺癌有良好效果。2017年非小細(xì)胞肺癌NCCN指南將EGFR、EML4-ALK、ROS-1、c-MET、RET、Herb-2等基因列為肺腺癌患者推薦檢測(cè)指標(biāo)， 根據(jù)基因檢測(cè)指標(biāo)選擇不同靶向藥物治療， 是晚期肺癌患者首選治療方案。而確定分子亞型、篩選靶向治療人群也是非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療的關(guān)鍵[10， 11]。

2. 2. 6 介入治療 研究顯示[12]， 將106例肺癌患者分為介入治療組， 與同期90例行吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案進(jìn)行全身化療的患者（GP組）進(jìn)行比較、評(píng)價(jià)治療后效果時(shí)發(fā)現(xiàn)， 介入組患者和完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）均明顯優(yōu)于GP組， 介入組和GP組的總有效率分別為80.2%和48.9%， 介入組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于GP組。由此證明血管介入在治療肺癌中的應(yīng)用具有很好的前景， 可作為臨床治療肺癌的有效手段之一。

2. 2. 7 人文關(guān)懷 與其他癌癥的患者相比較， 肺癌患者有軀體癥狀的沉重負(fù)擔(dān)， 而且心理易激惹比例高。其臨床顯著激惹在40%的人群中已經(jīng)被檢查到。由于肺癌患者的易激惹性， 其在軀體癥狀、死亡和生存擔(dān)憂、呼吸困難和焦慮、衰弱和抑郁癥、失眠和疲勞、戒煙以及藥物治療的選擇等方面均應(yīng)給予適當(dāng)?shù)娜宋年P(guān)懷[13]。可應(yīng)用傾聽(tīng)、鼓勵(lì)、暗示等心理干預(yù)手段提高患者心理健康水平；也可讓取得改善結(jié)果的患者傳授抗癌經(jīng)驗(yàn)， 消除其他患者顧慮， 增加信心；同時(shí)通過(guò)對(duì)患者的同情、關(guān)心、安慰等人文關(guān)懷完善患者心智， 提升患者的自我認(rèn)知和尊嚴(yán)[8]。

2. 2. 8 其他 射頻消融：2000年， Dupuy首次報(bào)告了射頻消融在肺惡性腫瘤中的應(yīng)用。因其微創(chuàng)、有效、可重復(fù)性， 現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床無(wú)手術(shù)指征的肺惡性腫瘤的治療[14]。

熱消融術(shù)：有研究在對(duì)56例患者進(jìn)行腫瘤熱消融術(shù)治療后， 臨床評(píng)價(jià)完全有效8例（14.3%）， 部分有效27例（48.2%）， 輕度有效21例（37.5%）， 即時(shí)有效率為100.0%。術(shù)中、術(shù)后患者未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。此結(jié)論證明熱消融術(shù)治療中央型晚期肺癌療效佳， 并發(fā)癥少， 麻醉風(fēng)險(xiǎn)低， 患者耐受好， 值得借鑒和臨床推廣[15]。

生物治療：以非特異性免疫刺激為主要手段的生物治療在腫瘤綜合治療中的作用也越來(lái)越突出， 比如抗新生血管生成治療、溶瘤病毒治療、干細(xì)胞治療、誘導(dǎo)分化及凋亡、內(nèi)分泌治療等。

免疫治療：腫瘤免疫治療主要包括特異性主動(dòng)免疫治療、被動(dòng)免疫治療及過(guò)繼免疫療法。在對(duì)腫瘤微環(huán)境的深入認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上， 腫瘤免疫治療是一個(gè)進(jìn)展迅速的研究領(lǐng)域， 是腫瘤治療的重要方法[16]。近三年ASCO會(huì)議最熱門的討論話題、最新的研究進(jìn)展正是免疫治療， PD-1 （細(xì)胞程序性死亡-1） 和PD-L1 （程序性死亡配體1）抑制劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用， 對(duì)多種腫瘤顯示了良好療效。其中對(duì)肺癌患者的高敏感性、有效性、高控制率、低毒性， 更是曙光初現(xiàn)， 給肺癌治療領(lǐng)域開(kāi)辟了一個(gè)新天地。未來(lái)研究方向如靶向聯(lián)合免疫治療、化療聯(lián)合免疫治療、新輔助或輔助免疫治療均是研究的契合點(diǎn)。

基因治療：以基因沉默治療、抑癌基因治療、免疫基因治療、自殺基因療法、抑制腫瘤血管生成基因治療、腫瘤多藥耐藥基因治療、抗端粒酶療法和多基因聯(lián)合療法等方面的腫瘤基因治療也已經(jīng)成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一。

中醫(yī)輔助治療：中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合療法治療非小細(xì)胞肺癌在減輕化療毒副作用， 提高生活質(zhì)量， 提高近期療效及無(wú)進(jìn)展生存期， 總生存期， 預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)[17]。

3 家屬的治療態(tài)度

痛苦地活著， 還是有尊嚴(yán)地死去， 這是個(gè)問(wèn)題。醫(yī)院的患者離開(kāi)這個(gè)世界時(shí)， 通常是兩種情況， 一種周身插滿管道， 一種身上沒(méi)有任何管道。當(dāng)生命依賴無(wú)數(shù)管道來(lái)支撐時(shí)， 生命的意義是什么， 從容走向死亡似乎是更為解脫的抉擇。醫(yī)生是決策者和執(zhí)行者， 但醫(yī)療決策不該只是醫(yī)生。拋開(kāi)復(fù)雜的文化、宗教、社會(huì)資源等因素， 醫(yī)患雙方應(yīng)達(dá)成共識(shí)：注重生命質(zhì)量。維系沒(méi)有質(zhì)量的生命是種無(wú)謂的治療， 不僅增加了患者的痛苦、親人的痛苦， 加重家庭負(fù)擔(dān)， 更是對(duì)人道主義精神的違背， 對(duì)社會(huì)醫(yī)療衛(wèi)生資源的浪費(fèi)。

醫(yī)生不僅僅需要用自己的專業(yè)知識(shí)、精湛技術(shù)來(lái)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間， 更需要用自己的哲學(xué)學(xué)識(shí)、人文關(guān)懷讓患者從容面對(duì)死亡?；颊呒覍賾?yīng)當(dāng)配合醫(yī)護(hù)人員制定合理的治療方案， 有效延長(zhǎng)親人生命， 使親人無(wú)痛苦、舒適、有質(zhì)量地生活， 最終達(dá)到讓親人與癌共存甚至消滅癌癥， 或者平靜、安詳?shù)亟邮馨┌Y或是死亡。從而使癌癥患者得到真正有意義、有質(zhì)量的生命。

4 討論

終末期肺癌患者的積極治療是有一定價(jià)值的。針對(duì)這樣一個(gè)有高流失率和高癥狀負(fù)荷的惡性腫瘤患者群體來(lái)說(shuō)， 其最佳治療不僅是疾病本身的治療， 還要對(duì)癥處理， 給予以緩解癥狀、改善生活質(zhì)量為目標(biāo)的 “個(gè)體化治療”， 為患者“量體裁衣”。這樣不僅能緩解患者的痛苦， 也避免了因過(guò)度治療所致的痛苦， 能合理利用有限的醫(yī)療資源的同時(shí)也符合現(xiàn)在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求。

在對(duì)肺癌治療的研究進(jìn)展中發(fā)現(xiàn)， 不斷有新的突破， 針對(duì)肺癌的基因突變或重排、分子受體、代謝調(diào)控、分子通路阻斷、免疫抑制點(diǎn)的抑制治療， 從基因、分子、受體、信號(hào)傳導(dǎo)等方面的基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用， 把病因、預(yù)防和治療很好地連貫了起來(lái)。同時(shí)應(yīng)早期引入姑息治療， 提高生活質(zhì)量， 緩解侵略性臨終治療， 合理促進(jìn)生存期的延長(zhǎng)[18]。

隨著國(guó)內(nèi)首家“肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中心”項(xiàng)目在全國(guó)多家醫(yī)院的啟動(dòng)， “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”理念在終末期肺癌領(lǐng)域的實(shí)踐應(yīng)用將成為人們討論與研究的焦點(diǎn)。而上述這些都將是醫(yī)務(wù)人員面對(duì)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

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[收稿日期：2016-12-07]