一個(gè)普通糖尿病藥的“封神”之路

孫愛(ài)民++王小

諸多的證據(jù)要求、實(shí)驗(yàn)步驟、數(shù)據(jù)積累等貌似繁復(fù)，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正是通過(guò)這些嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟襟E，使人類的壽命逐漸延長(zhǎng)。如急切地想一步跨越，也許會(huì)帶來(lái)難以預(yù)料的致命風(fēng)險(xiǎn)

“健康活到110歲，甚至120歲”，對(duì)人類壽命做出這樣大膽的預(yù)測(cè)，有賴于醫(yī)學(xué)進(jìn)步。最近，一些媒體和社交網(wǎng)絡(luò)報(bào)道，一款叫做二甲雙胍的常見(jiàn)藥物，讓人類有望實(shí)現(xiàn)這一古老愿望。

二甲雙胍在臨床使用了近60年，是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。作為“降血糖神藥”，二甲雙胍實(shí)至名歸。國(guó)內(nèi)外主要糖尿病治療指南均建議，除非存在禁忌癥或無(wú)法耐受，所有的2型糖尿病患者一開(kāi)始就應(yīng)使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都包括二甲雙胍。2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上。

二甲雙胍只是一盒售價(jià)一二十元的處方用藥。然而，在一些報(bào)道中，二甲雙胍逐漸升格為“神藥”：減肥、抗腫瘤、心血管保護(hù)、調(diào)節(jié)血脂、降低血壓、抗氧化等，甚至向二甲雙胍奉上“長(zhǎng)壽藥”“逆天”“返老還童”等溢美之詞。

近十年釋放的科學(xué)研究，使人們信心百倍地認(rèn)為，這種一片僅幾角錢的基礎(chǔ)藥或能承擔(dān)更宏遠(yuǎn)的使命。盡管事實(shí)上，將二甲雙胍視為減肥藥、抗腫瘤藥物乃至“長(zhǎng)壽藥”，還沒(méi)有經(jīng)臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

即便二甲雙胍果真能像阿司匹林、西地那非（“偉哥”主要成分）那樣，在起初的主治功能之外給人以驚喜，需要至少十年以上的時(shí)間來(lái)研究、證實(shí)。

人類延壽尚未證實(shí)

幾乎每一個(gè)有關(guān)二甲雙胍與延長(zhǎng)壽命的研究，都能引發(fā)媒體與輿論的狂歡。

最新的一輪討論，源自2015年底，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一項(xiàng)被稱為“二甲雙胍治療人體老化”（TAME）的研究項(xiàng)目，這表明二甲雙胍延緩衰老的臨床試驗(yàn)獲批。這是FDA首次批準(zhǔn)抗衰老藥物的臨床研究。英國(guó)《每日電訊報(bào)》網(wǎng)站在當(dāng)年12月1日?qǐng)?bào)道這一消息時(shí)稱，“科學(xué)家現(xiàn)在相信，延緩人的衰老速度并讓他們健康活到110多歲、甚至120多歲是有可能的?！?/p>

FDA的這次行動(dòng)，是因?yàn)閲?guó)際上不同的相關(guān)性研究，均展現(xiàn)了二甲雙胍在多種動(dòng)物身上的延壽功效。

早在1980年，就有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，使用雙胍類藥物的小鼠平均壽命延長(zhǎng)、腫瘤發(fā)生率明顯降低;2013年，核心學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上的一篇論文提出，二甲雙胍延緩了線蟲的衰老;同年，網(wǎng)絡(luò)期刊《自然傳播》的一篇論文提出，小鼠口服小劑量二甲雙胍后，達(dá)到了延年益壽的效果。

有科學(xué)家發(fā)表回顧性研究指出：對(duì)比口服黃脲類降糖藥物的糖尿病患者，口服二甲雙胍的糖尿病患者中位生存時(shí)間延長(zhǎng)38%，對(duì)比正常人群，口服二甲雙胍的糖尿病患者中位生存時(shí)間延長(zhǎng)15%。

2016年底TAME項(xiàng)目啟動(dòng)，進(jìn)一步放大了人們借助二甲雙胍來(lái)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)壽的渴望。其實(shí)，這僅僅是臨床研究獲批，表明開(kāi)啟一個(gè)新的研發(fā)階段。按常規(guī)流程，臨床試驗(yàn)通常要做三期，這個(gè)階段主要關(guān)注的是藥物的療效和病患的反應(yīng)。需要有足夠規(guī)模的試驗(yàn)對(duì)象才能夠獲取可靠的數(shù)據(jù)。TAME項(xiàng)目現(xiàn)在處于患者招募的階段，計(jì)劃招募3000名70歲-80歲罹患癌癥、心臟病以及失智癥的患者參與這次臨床試驗(yàn)。

經(jīng)過(guò)輿論與媒體的多輪傳播后，TAME項(xiàng)目獲批的消息，在轉(zhuǎn)載與評(píng)論中逐漸走樣，使公眾相信二甲雙胍延壽已確鑿。

個(gè)別研究者的言論也成為助燃劑，美國(guó)加州巴克衰老研究所教授Gordon Lithgow稱，“如果你針對(duì)你的衰老過(guò)程進(jìn)行二甲雙胍藥物干預(yù)，你或許就能夠延緩衰老，那么你可以讓所有的疾病和衰老過(guò)程慢下來(lái)?！?/p>

“好消息”忽略了一個(gè)事實(shí)：目前研究呈現(xiàn)的延長(zhǎng)壽命功效，僅僅是在長(zhǎng)線蟲、轉(zhuǎn)基因小鼠、大鼠、蜘蛛、狗等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)，具體的機(jī)制并不明朗;其在人體上的延壽功效尚未坐實(shí)。

即便TAME項(xiàng)目是以人類為試驗(yàn)對(duì)象，但通常臨床試驗(yàn)不是一次單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)，很可能包含了多個(gè)實(shí)驗(yàn)周期、不同的參照對(duì)比組?？梢哉f(shuō)，任何情況都有可能發(fā)生。

幸運(yùn)的話，揭曉二甲雙胍到底能否起到延緩人類衰老的作用機(jī)制，五年、十年后有可能見(jiàn)分曉，也可能會(huì)失敗。實(shí)際上，死于臨床試驗(yàn)的藥物不勝枚舉。

2016年版《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》編著者之一、北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，在不同的研究成果發(fā)布后，大眾媒體有時(shí)難以識(shí)別研究證據(jù)的級(jí)別，往往看到帶有“有效”字眼的消息便加大宣傳效果。他認(rèn)為，僅憑已有的研究，很難判斷二甲雙胍是否真就有延年益壽的功效，“即使一個(gè)人吃了二甲雙胍之后活到90多歲，也很難直接就歸功于藥物本身”。

可以明確的是，醫(yī)學(xué)界對(duì)二甲雙胍延長(zhǎng)壽命的機(jī)制、能否作用于人體還不清楚，TAME項(xiàng)目是希望有進(jìn)一步的臨床研究。美國(guó)老年研究聯(lián)盟執(zhí)行主任Stephanie Lederman在評(píng)價(jià)TAME項(xiàng)目時(shí)表示，許多人可能誤認(rèn)為他們?cè)趯ふ一卮褐?，長(zhǎng)生不死的愿望是非常無(wú)聊和不負(fù)責(zé)任的。

哪些說(shuō)法靠譜

“幾乎每天都有患者希望讓我們開(kāi)些二甲雙胍來(lái)減肥?！北本┠橙揍t(yī)院內(nèi)分泌科的醫(yī)生說(shuō)，“但這是處方藥，有嚴(yán)格的適應(yīng)癥，我們一般不會(huì)開(kāi)?！?/p>

這位醫(yī)生對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者透露，不少內(nèi)分泌科的醫(yī)生用二甲雙胍來(lái)減輕體重，“這在業(yè)內(nèi)已經(jīng)不是什么秘密，這個(gè)藥很安全，不會(huì)刺激胰腺分泌，也就不會(huì)出現(xiàn)低血糖的癥狀”。

體重減輕，確實(shí)是很多服用二甲雙胍患者的意外之喜。美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）研究小組的一項(xiàng)研究顯示，在非盲研究7年-8年的時(shí)間里，接受二甲雙胍治療的患者，體重平均減輕3.1千克。

上述某三甲醫(yī)院醫(yī)生稱，雖然會(huì)有如腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力等常見(jiàn)不良反應(yīng)，二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性。2016年版《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》顯示：低血糖發(fā)生率低，其胃腸道反應(yīng)多為一過(guò)性，不導(dǎo)致腎臟損害，長(zhǎng)期使用不增加高乳酸血癥或乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。

減肥效果是在服用二甲雙胍的糖尿病患者群體中觀察到的，但要強(qiáng)調(diào)的是，迄今尚無(wú)充分證據(jù)表明二甲雙胍可以作為未患糖尿病的人的減肥用藥。

紀(jì)立農(nóng)在臨床上也發(fā)現(xiàn)，不少糖尿病患者在服用二甲雙胍后明顯減輕體重，“但整體來(lái)說(shuō)，減肥效果是輕度的。在沒(méi)有充分的科學(xué)研究與藥物審批之前，二甲雙胍不能作為減肥藥使用”。

除了減肥，國(guó)內(nèi)外對(duì)用二甲雙胍來(lái)抗癌也充滿期待，盡管已有的研究顯示，二甲雙胍治療與肺癌、前列腺癌、直腸癌等癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，卻還不能明確二甲雙胍100%擁有抗腫瘤功效。

紀(jì)立農(nóng)分析，此前有關(guān)二甲雙胍抗腫瘤的研究主要是在兩個(gè)方面：流行病學(xué)研究與基礎(chǔ)研究。前者著眼于在實(shí)際臨床上，做使用與不使用二甲雙胍的比較，這只是相關(guān)性研究，證據(jù)級(jí)別比較低;后者針對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制、代謝通路的研究，提示對(duì)腫瘤的發(fā)生有干擾作用。

現(xiàn)有的研究結(jié)果，多是基于小樣本或是非隨機(jī)分組的回顧性分析結(jié)果，要坐實(shí)二甲雙胍的抗腫瘤功能，僅靠這些研究是不夠的?！艾F(xiàn)在缺的是隨機(jī)分組對(duì)照試驗(yàn)，這是金標(biāo)準(zhǔn)?！奔o(jì)立農(nóng)表示。

為對(duì)藥物的有效性和安全性做出相對(duì)客觀的評(píng)價(jià)，隨機(jī)分組對(duì)照試驗(yàn)通常會(huì)將研究對(duì)象隨機(jī)分組，對(duì)不同組實(shí)施不同的干預(yù)，然后對(duì)照效果的異同。以往的二甲雙胍抗腫瘤研究，恰恰缺乏這個(gè)藥物研究的金標(biāo)準(zhǔn)。

二甲雙胍的減肥與抗腫瘤能力，由于還未有扎實(shí)的科學(xué)證據(jù)，顯得不太靠譜。但在降糖之外，二甲雙胍確有一項(xiàng)“意外之喜”得以坐實(shí)：保護(hù)心血管。既達(dá)到了金標(biāo)準(zhǔn)，還有流行病學(xué)研究，二甲雙胍對(duì)心血管保護(hù)的研究數(shù)據(jù)比較一致。

英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的結(jié)果顯示，使用二甲雙胍的肥胖（2型糖尿?。㏕2DM 患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降35%、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降39%;使用二甲雙胍治療帶來(lái)的大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益具有延續(xù)效應(yīng)，且其降低死亡和心肌梗死的作用優(yōu)于磺脲類和胰島素。

二甲雙胍保護(hù)心血管的作用被承認(rèn)，也在于其作用機(jī)制已漸漸明朗，二甲雙胍是通過(guò)減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素而達(dá)到心血管保護(hù)作用。如二甲雙胍的降低血糖、改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、減輕體重、改善血脂和抗凝，以及改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加血流量，這都起到了保護(hù)心血管的作用。

即便如此，二甲雙胍也不能直接用作治療心血管病的專用藥物，因?yàn)檫€需要實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明得了心血管疾病后，服用二甲雙胍有效。

國(guó)內(nèi)外，不少獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)，仍在對(duì)二甲雙胍降糖之外的功效，進(jìn)行不同層次的研究與驗(yàn)證。諸多的證據(jù)要求、實(shí)驗(yàn)步驟、數(shù)據(jù)積累等，貌似繁復(fù)，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正是通過(guò)這些嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟襟E，使人類的壽命逐漸在延長(zhǎng)，急切地想一步跨越，也許會(huì)帶來(lái)難以預(yù)料的致命風(fēng)險(xiǎn)。

跨越科學(xué)與臨床間的鴻溝

由于專利保護(hù)期早已過(guò)去，二甲雙胍成了便宜藥，以低廉的代價(jià)獲取極大的利益，這是人類的貪婪。即便是科學(xué)家們，也希望在二甲雙胍上看到奇跡，重現(xiàn)“西地那非式”的榮光。

主治性功能障礙（ED）的西地那非（“偉哥”的主要成分），曾作為治療心血管疾病的藥物進(jìn)入臨床研究，但這一研究宣告失敗。難以置信的是，研究者意外發(fā)現(xiàn)，志愿者在連續(xù)10天服用此藥后，比服藥前陰莖勃起頻率較多、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。這直接改變了西地那非臨床前和臨床研究的方向，最終成為治療ED的突破性藥物。

盡管西地那非的新作用是在人體使用后直接被發(fā)現(xiàn)，還是進(jìn)行了有超過(guò)20個(gè)獨(dú)立的、4500多名受試者參與的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，最終證明其在不同的患者人群中確有效果，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)西地那非用于性功能障礙治療。

與西地那非相比，二甲雙胍要想成為減肥、抗腫瘤、抗衰老等降糖之外的突破性藥物，一樣要經(jīng)過(guò)必要的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，任重而道遠(yuǎn)。

“針對(duì)性的臨床研究太少，嚴(yán)格的科學(xué)研究數(shù)據(jù)還不夠充分。”中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)孫新生接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)說(shuō)，“人們期待的功效，很多在細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)上的指標(biāo)并不明確，藥品本身也沒(méi)形成明確的新適應(yīng)癥?！?/p>

按照最新的《藥品注冊(cè)管理辦法》，如申報(bào)既有藥物新的適應(yīng)癥，需要按照一類新藥來(lái)申報(bào)。從臨床前的研究到最終藥品審批，要花費(fèi)約十年的時(shí)間，至少四五千萬(wàn)元經(jīng)費(fèi)。

如果藥企有動(dòng)力去做，在完成一年半到兩年的臨床試驗(yàn)前的研究后，申請(qǐng)者要向國(guó)家食藥監(jiān)總局（CFDA）提交藥效學(xué)研究資料、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料、藥理毒理研究資料、制劑處方及工藝研究資料等來(lái)申報(bào)臨床試驗(yàn);在拿到CFDA的臨床批件后，接下來(lái)的三期臨床試驗(yàn)要用4年-5年時(shí)間;最終要等一年左右，才能得到藥品審批的結(jié)果。

在如此漫長(zhǎng)的時(shí)間、巨額的經(jīng)費(fèi)面前，傳統(tǒng)的二甲雙胍生產(chǎn)廠商往往望而卻步。一片僅有幾毛錢的二甲雙胍利潤(rùn)不大，“二甲雙胍從新藥開(kāi)發(fā)上沒(méi)有什么價(jià)值”。一位制藥界人士判斷。

CFDA官網(wǎng)顯示，CFDA共批準(zhǔn)了近300個(gè)二甲雙胍的相關(guān)文號(hào)，存在上百家相關(guān)的制藥廠商。《財(cái)經(jīng)》記者隨機(jī)采訪了十幾家生產(chǎn)二甲雙胍相關(guān)藥品的制藥廠商，受訪廠商均未對(duì)該藥的新適應(yīng)癥進(jìn)行相關(guān)的研究。

“科學(xué)與臨床不是一回事，發(fā)現(xiàn)新功能并不意味著能用于新的適應(yīng)癥?！鄙鲜鲋扑幗缛耸拷邮堋敦?cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)舉例說(shuō)，早在2005年就有科學(xué)家在《自然醫(yī)學(xué)》上發(fā)表論文，揭示治療腹瀉的黃連素具有降血脂的功效，12年過(guò)去了，這一功效并未得到應(yīng)用，也未開(kāi)展相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

科學(xué)家有了新發(fā)現(xiàn)，但他們不會(huì)做藥;對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，沒(méi)有預(yù)期的利潤(rùn)是不會(huì)去做的，即便做成了新的適應(yīng)癥，專利保護(hù)也是擺在藥企面前的難題。

“對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，每個(gè)新藥、新適應(yīng)癥，跨過(guò)臨床試驗(yàn)、監(jiān)管，都是九死一生?！鄙鲜鲋扑幗缛耸空f(shuō)。