腦蛋白水解物劑型的質(zhì)量情況以及不良反應(yīng)分析

趙東明+孫冬雪

摘 要：目的：通過對已上市的蛋白水解物制劑的質(zhì)量標準進行分析，探討如何完善質(zhì)量標準以降低不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，指導臨床合理用藥。方法：從中國國家食品藥物監(jiān)督管理局網(wǎng)站檢索已上市藥品的基本信息，查閱文獻，對不同廠家生產(chǎn)的藥品的說明書進行詳細的對比分析。結(jié)果：已上市的腦蛋白水解物類藥品全部為國產(chǎn)藥品，以注射液、復方片劑為主，有一家生產(chǎn)的藥品為口服液。在其產(chǎn)品說明書中片劑類藥物中氨基氮、氨基酸和肽等成分含量都有明確的說明，而此類信息在注射液中標明的較少，常見的不良反應(yīng)為過敏。結(jié)論：各腦蛋白水解物生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)完善各自的藥品生產(chǎn)質(zhì)量標準和產(chǎn)品說明書，既有利于臨床用藥研究，也可在一定程度上減少因用量差異而引起的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：腦蛋白水解物；質(zhì)量標準；不良反應(yīng)

腦蛋白水解物是以健康豬腦為原材料，使用胰蛋白酶和胃蛋白酶水解后，經(jīng)過復雜的提取工藝制備的一類含有多種游離氨基酸和小肽的混合物。臨床上主要用于治療腦外傷、腦血管疾病引起的腦功能障礙（如帕金森綜合征），記憶力衰減以及嬰幼兒腦功能發(fā)育不全的輔助治療，也可用于治療神經(jīng)性頭痛、失眠以及蛋白質(zhì)缺乏或者蛋白質(zhì)吸收障礙等疾病[1-3]。經(jīng)中國國家食品與藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站查詢，目前市售的腦蛋白水解物類藥品的生產(chǎn)廠家有50家左右，近100個品種的藥品，主要為注射劑、復方片劑和口服液。但由于豬的品種不一，豬腦來源各不相同，以及生產(chǎn)工藝的差別，氨基酸的組成和含量都有較大差別。鑒于此，筆直以SFDA網(wǎng)站檢索到的腦蛋白水解物生產(chǎn)廠家為依據(jù)，對不同生產(chǎn)廠家的說明書和產(chǎn)品質(zhì)量標準進行詳細的分析和總結(jié)，以期達到為規(guī)范腦蛋白水解物生產(chǎn)標準和指導臨床用藥，減少或者降低不良反應(yīng)發(fā)生的目的。

1 腦蛋白水解物的劑型

經(jīng)檢索，腦蛋白水解物注射液有40家生產(chǎn)企業(yè)，共計86個品種；復方腦蛋白水解物片有11個生產(chǎn)廠家，共計11個規(guī)格的產(chǎn)品。復方吡拉西坦腦蛋白水解物片有6個生產(chǎn)廠家，共計有6個規(guī)格的產(chǎn)品；腦蛋白水解物片有3個生產(chǎn)廠家，共計4個規(guī)格的藥品；曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液有1個生產(chǎn)廠家，共計3個規(guī)格的藥品。腦蛋白水解物口服液有1個生產(chǎn)廠家，1個規(guī)格的藥品；腦蛋白水解物氯化鈉注射液有1個生產(chǎn)企業(yè)，1個規(guī)格的藥品。

經(jīng)過對不同藥品生產(chǎn)企業(yè)的說明書對比發(fā)現(xiàn)，一些劑型的藥物僅僅表明了含有多少氨基酸或者總氮多少，如哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的嘜吉瀝注射液僅僅標明總氮為180mg，上海實業(yè)聯(lián)合集團長城藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的腦蛋白水解物片，標注的為按照氨基氮計算為6.5mg，按照總氮計算為14.4mg。廣州市隆賦藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的舒瑞泰則表明含有游離氨基酸175.5mg，總含氮量30.5mg。吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的復方腦蛋白水解物片的產(chǎn)品說明書中僅僅標注：每片含有腦蛋白水解物180mg，谷氨酸20mg，硫酸軟骨素20mg，維生素B11mg，維生素B60.5mg。從中可以看出，不同廠家的說明書差別很大，而且其有效成分含量明顯不同，嚴重制約了藥品在臨床的應(yīng)用。

2 已上市藥品質(zhì)量標準

2.1 定性檢查

主要通過鑒別和檢查對腦蛋白水解物制劑進行定性檢查，各項檢查應(yīng)符合國家相關(guān)標準規(guī)定的要求。

2.2 含量測定方法

2.2.1 片劑的含量測定。測定參考 2010 年版《中國藥典》中附錄Ⅶ D規(guī)定的氮的測定方法[4]。

2.2.2 注射劑和口服劑氨基酸和小肽含量的測定。

對于腦蛋白水解物中的游離氨基酸和小肽含量的檢測，事關(guān)腦蛋白水解物藥物的質(zhì)量控制，因此，建立靈敏、重復性好的檢測方法有重要意義。廣東省藥品檢驗所的鄧峰和梁蔚陽[5]采用鹽酸水解多肽的方法，使用氨基酸柱前衍生技術(shù)，使用C18色譜柱進行氨基酸含量分析，來比較不同廠家產(chǎn)品的質(zhì)量差別。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，水解后的游離氨基酸總量減去水解前的氨基酸總量所得的結(jié)果就為腦蛋白水解物中小肽的含量，該方法具有良好的線性、樣品平均回收率達到101%，重復性較好，可以用于檢測腦蛋白水解物中的肽含量。上海長城藥業(yè)有限公司的湯曉樞、陸志英和樊琪俊[6]采用分子排阻法鑒定水解物中的肽類小分子，采用高效液相色譜法測定實驗樣品中的小分子多肽的含量。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該方法特異性強、具有快讀、簡潔、重復性良好和結(jié)果準確的優(yōu)點，可用于生產(chǎn)腦蛋白水解物的質(zhì)量控制方法。中國食品藥品檢定研究院的任麗萍、尼珍和范慧紅等人[7]采用安捷倫C18色譜柱，以0.1%三氟乙酸溶液和0.085%三氟乙酸乙腈為流動相，建立了高效液相指紋圖譜的檢測方法，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該方法能很好地對蛋白水解物的各個組分進行分離，具有較高的精密度、穩(wěn)定性和重復性，可以用于對腦蛋白水解物進行質(zhì)量控制[8-10]。為了更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量，各生產(chǎn)企業(yè)的藥品說明中必須明確氨基酸的組成、含氮量、總氮量和小分子多肽的含量水平，以方便臨床應(yīng)用。

3不良反應(yīng)

經(jīng)過多年的臨床研究發(fā)現(xiàn)：腦蛋白水解物制劑能刺激神經(jīng)元的能量代謝，改善大腦的血液供應(yīng)，促進有氧代謝，并使葡萄糖更容易通過血腦屏障，還能降低腦內(nèi)乳酸濃度，提高清醒程度、有恢復記憶力的功效。目前，臨床多用于癡呆癥、腦血管病的治療或者輔助治療。由于本品為豬腦經(jīng)酶水解后，經(jīng)過一定工藝提取精制而成[11-12]。原料的來源渠道、提取工藝的完善程度等都可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生很大影響，而且動物來源的生物制品都有潛在的感染病毒的風險，經(jīng)常會出現(xiàn)蛋白質(zhì)含量超標而影響產(chǎn)品質(zhì)量，給患者注射后，可引發(fā)過敏性休克、急性腎功能衰竭、高燒、痙攣、視覺或者胃腸道不適等現(xiàn)象。除了藥品本身的質(zhì)量問題以外，被應(yīng)用這也是一個不容忽視的因素，一些患者天生易過敏，因此在治療時，除了密切觀察患者的不良反應(yīng)外，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)異常，馬上停藥，及時處理，最大程度的保護患者的生命安全。

4 結(jié)語

綜上所述，腦蛋白水解物作為一個臨床應(yīng)用廣泛的藥物，除了從源頭上控制豬腦的質(zhì)量以外，還應(yīng)嚴格優(yōu)化和篩選提取工藝，強化質(zhì)量控制，嚴格存儲和運輸條件，盡量減少外界因素對藥品質(zhì)量的影響。為了使臨床上應(yīng)用有可比性和可參照性，建議腦蛋白水解物的生產(chǎn)廠家能完善說明書，采用檢測統(tǒng)一標準來確保藥品中的氨基酸、總氮和多肽小分子批次穩(wěn)定和批間均一，即可指導醫(yī)生臨床用藥，也能確?；颊哂盟幇踩?。

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作者簡介：趙東明，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，藥師，150025，大專，1986.10.16，研究方向：藥學相關(guān)。